難治性急性白血病中西醫診治個人工作學習簡歷

1981年9月入北京中醫藥大學中醫系中醫專業；1987年7月留校在東直門醫院血液內科工作至今；1994年9月～1997年7月，北京中醫藥大學中西醫結合臨床專業碩士1999年8月～2000年11月，協和醫院血液科進修2002年9月～2005年6月，北京中醫藥大學中西醫結合臨床專業博士2002年11月～2003年8月，日本國東京都醫療社團療心會中醫診療工作2難治性急性白血病中西醫診治重點內容白血病的定義及特征診斷難治性白血病的要點急性白血病治療的基本方法中西醫治療的新觀念3難治性急性白血病中西醫診治歷史的回顧1845年Bennete和Virchow報告白血病。1865年Lissaure用含砷劑的Fowler液治療CML1932年美國人Forker在北京協和醫院建立血液病實驗室。1948年Farber首次用MTX治療兒童ALL。1970年后逐步建立現代白血病學。4難治性急性白血病中西醫診治現代白血病學實驗白血病學及病毒病因學白血病細胞遺傳學白血病分子生物學（凋亡和多藥耐藥）白血病動物實驗學（動物模型和細胞系)白血病病理學微小殘留白血病細胞研究造血干細胞移植生物免疫治療5難治性急性白血病中西醫診治6難治性急性白血病中西醫診治細胞圖造血干細胞定向干細胞成熟細胞7難治性急性白血病中西醫診治8難治性急性白血病中西醫診治白血病的定義

白血病是一組造血系統的惡性腫瘤。造血干細胞及祖細胞的惡變，導致某一細胞系列失去進一步分化成熟的能力，惡性增殖。不能分化為成熟和具有正常功能的細胞。侵潤各種組織和器官，造成相應的損害。貧血，感染，出血，臟器功能損害。9難治性急性白血病中西醫診治病因及發病機理

化學因素：苯，橡膠，烷化劑等。放射因素：遺傳因素：家族易感，染色體異常，基因變異微生物因素：HTLV，EBV，HP10難治性急性白血病中西醫診治流行病學發病率：3～4/10萬人。占腫瘤的5%。小于10歲者，以ALL為主；20～40歲，以AML居多，ALL次之；大于40歲者，以AML和CML為主。我國以AL最多，AML多于ALL。11難治性急性白血病中西醫診治發病率及死亡率全世界白血病年發病例數40萬人左右，占各種惡性腫瘤發病率的第六位；中國年發病人數大約12萬人，居中國惡性腫瘤發病率的第八位。美國2004年發病1萬例，死亡7100例，死亡率70％。12難治性急性白血病中西醫診治如何診斷白血病？臨床表現一般癥狀：發熱和感染，出血，貧血特殊表現：白血病細胞侵潤體征實驗室檢查血象：WBC，Hb，PLT骨髓象：形態學和細胞化學免疫化學：細胞遺傳學：

13難治性急性白血病中西醫診治關鍵在骨髓！骨髓細胞形態學：增生程度；瑞氏染色細胞組織化學：POX；ALP；NSE免疫化學：抗原，受體，細胞因子，酶，基因片段等。突變的抗原：AML1-ETO,BCR-abl過度表達的抗原：PR3,WT1染色體電鏡14難治性急性白血病中西醫診治急性白血病（AL）起病急，自然病程少于6個月，骨髓中原始細胞在30％以上（FAB分型）。根據細胞形態學可分為急性淋巴細胞白血病（ALL）和急性髓細胞白血病AML）。15難治性急性白血病中西醫診治急性淋巴細胞白血病（ALL）根據細胞形態學和臨床預后的不同，將ALL分為L1，L2，L3三個亞型。

L1型：以小淋巴細胞為主。

L2型：細胞大小有明顯異質性。

L3型：大細胞。與臨床預后關系密切，L1型的預后較L2型好，L3型難獲緩解，預后差。

16難治性急性白血病中西醫診治急性髓性白血病（AML）

臨床將AML分為7個亞型。

M1：（急性未分化型原始粒細胞白血病）M2：（急性部分分化型原始粒細胞白血病）M3：（急性早幼粒細胞白血病）M4：（急性粒、單核細胞白血病）M5：（急性單核細胞白血病）

M6：（急性紅白血病）

M7：（急性巨核細胞白血病）17難治性急性白血病中西醫診治WHO分型(MICM分型)

細胞形態學(morphology)、免疫學(immunology)、細胞遺傳學(cytogenetics)、分子生物學(molecularbiology）18難治性急性白血病中西醫診治急性白血病分型WHO分型：BM原始細胞≥20％；FAB為≥30％3大類：1.急性髓細胞白血病（AML）2.急性淋巴細胞白血病（ALL）3.急性白血病系列不明19難治性急性白血病中西醫診治AML：4類19個亞型

有特定細胞遺傳學易位的AML：①伴有t(8;21)；②伴有inv(16)；③急性早幼粒細胞白血病，伴有t(15;17)和變異型；④伴有11q23(MLL)異常。伴多系增生異常的AML：①既往有MDS；②既往無MDS。治療相關性AML和MDS：①烷化劑相關的；②拓撲異構酶Ⅱ抑制劑相關的。不能在其它方面分類的AML：①AML微分化型；②AML未成熟型；③AML成熟型；④急性粒單核細胞白血病；⑤急性單核細胞白血病；⑥急性紅細胞系白血病；⑦急性巨核細胞白血病；⑧急性嗜堿細胞白血病；⑨急性全髓系增生伴骨髓纖維化；⑩髓系肉瘤20難治性急性白血病中西醫診治ALL：3類

前體B細胞急性淋巴母細胞白血病/淋巴瘤前體T細胞急性淋巴母細胞白血病/淋巴瘤Burkitt淋巴瘤/白血病（累及PB和BM者為ALL；累及淋巴結和結外組織皮膚、軟組織、骨為淋巴瘤）

2-5歲兒童ALL預后好，＜1歲＞9歲預后差21難治性急性白血病中西醫診治急性白血病系列不明急性未分化白血病（AUL）急性雙系列白血病（兩群細胞分別表達）急性雙表型白血病（兩群細胞同時表達）

分化幼稚，預后差22難治性急性白血病中西醫診治免疫表型B細胞：CD19,CD20,CD22,CD79a；T細胞：CD1,CD2,CD3,CD4,CD5,CD7,CD8；淋巴細胞：TdT+粒細胞：CD13,CD33,CD11b,CD15,CD117；cMPO單核細胞：CD14,CD11b紅細胞：CD71巨核細胞：CD41,CD6123難治性急性白血病中西醫診治（一）發熱和感染約半數以上患者以發熱起病，當體溫＞38.5℃時常常是由感染引起。感染是AL最常見的死亡原因之一。在初診發熱的AML，感染占50%～70%。據國外494例AL1894次發熱分析，明確為感染者占64%，不明原因者35%，非感染性僅占1%。

24難治性急性白血病中西醫診治AL發生感染的機制中性粒細胞數量減少和功能缺陷免疫缺陷皮膚粘膜屏障的破壞更有利于病原體的入侵院內感染

感染以口腔、肺部、肛周常見。皮膚粘膜感染很少化膿，易形成蜂窩織炎。胃腸道感染常是膿毒血癥的主要來源。泌尿系感染時癥狀不明顯；25難治性急性白血病中西醫診治感染特點早期感染為G＋球菌如糞鏈球菌、金葡菌或表葡菌引起；中期G－桿菌感染多見。以硝酸鹽陰性、肺炎和綠膿桿菌為多，占感染死亡的75％，尤其是假單孢菌感染患者常出現典型的壞死性皮損，死亡率高。結核復發也有報道。真菌常為終末期感染，也有發生在早期，尸檢發生率占13％，以念珠菌及曲菌多見。AL發生病毒感染時，病情常較兇險。巨細胞病毒（CMV）常見于AL緩解期。26難治性急性白血病中西醫診治

（二）出血

約1/3以上患者起病時伴出血傾向在未并發DIC者，出血發生率約67%～75%，死于出血占38%～44%。并發DIC的患者，幾乎全部有出血，其中死于DIC者占20%～25%。

27難治性急性白血病中西醫診治出血的機理

血小板減少：占95%。皮膚瘀點、瘀斑和齒齦滲血最常見，可有鼻衄和月經過多。視網膜出血時可引起失明，蛛網膜下腔出血常引起突然死亡。血管壁損傷凝血障礙抗凝物質增多

28難治性急性白血病中西醫診治（三）貧血

約2/3AL患者在確診AL時有中度貧血，某些AL在發病前數月甚至數年可先出現難治性貧血。29難治性急性白血病中西醫診治貧血發生的機理AL的白血病克隆能抑制正常多能造血干細胞以及紅系祖細胞，并使紅系祖細胞對紅細胞生成素的反應性降低無效性紅細胞生成溶血其它30難治性急性白血病中西醫診治

（四）淋巴結和肝脾腫大

50％ALL診斷時有淋巴結腫大，常見為淺表淋巴結腫大。60%～80%T-ALL有縱隔淋巴結腫大，但較少引起氣管、頸靜脈壓迫等癥狀。在AML中以Ｍ4及Ｍ5發生淋巴結腫大多見。臨床上肝脾腫大以ALL最為顯著，少數AML也可有輕至中度肝脾腫大。巨脾主要見于慢粒急變、毛細胞白血病及幼淋巴細胞白血病等。31難治性急性白血病中西醫診治

（五）神經系統

中樞神經系統白血病CNL以蛛網膜及硬腦膜的浸潤最高，其次為腦實質、脈絡叢及顱神經，可發生在活動期或緩解期。約有2%AL初診時有腦膜白血病，如未進行CNL預防處理，則70%的ALL、20%～40%兒童及5%成人AML可發生腦膜白血病。腦脊液檢查可見壓力增高、細胞數增多，蛋白增多，糖降低。可檢出白血病細胞。白細胞瘀滯導致小血管阻塞以及出血性梗塞，類腦血管意外；患者有頭痛、輕癱，迅速進入昏迷，常致死亡。32難治性急性白血病中西醫診治

（六）口腔及皮膚

白血病細胞浸潤口腔粘膜可引起齒齦腫脹或巨舌白血病性齒齦炎常繼發感染、出血、口干燥癥。AL可首發于皮膚。表現有白血病疹（淡紫色小丘疹，常發癢）、結節、斑塊和潰瘍等。皮膚感染多表現為蜂窩織炎，常呈大片狀，迅速發展，最常見于面部，多由G+引起。病毒性皮炎常發生在化療中或后，以單純皰疹及帶狀皰疹為多見。綠色瘤和原粒細胞肉瘤可發生在皮膚和乳腺部位。33難治性急性白血病中西醫診治（七）心臟和呼吸系統

肺部表現可由感染、浸潤及白細胞郁滯等引起。初診時占5%，尸檢中發現占50%。浸潤多位于血管和小支氣管周圍，但肺梗塞者罕見。肺門和縱隔淋巴結腫大發生率分別為27%和36%。ALL可出現滲出性胸膜炎及血性胸水，并可與結核等并存。高白細胞AL可導致呼吸窘迫綜合征，病死率高。心肌及心包浸潤，尸檢報告可達35%，多見于ALL；有臨床癥狀者僅5%，可表現為心肌炎、心律紊亂、心衰，偶有心包炎表現。

34難治性急性白血病中西醫診治

（八）骨和關節

骨痛及胸骨下端壓痛常見，尤以ALL多見。初診時有骨、關節癥狀者ALL占11%，AML占2%。慢粒急變常有顯著骨痛。

骨痛可由于：①白血病細胞影響骨膜；②不明原因的骨梗塞；③高尿酸血癥致痛風發作；④溶骨性粒細胞肉瘤等造成。骨骼病變可通過Ｘ線攝片、骨掃描等檢查而診斷。

35難治性急性白血病中西醫診治（九）性腺

性腺浸潤占4％～27%，約25％ALL初診時即有睪丸白血病。由于對CNL的有效防治，使睪丸白血病成為第二個髓外復發的部位。尤以白細胞明顯增高病例以及ALL更易發生。病變睪丸可無癥狀，常呈雙側或單側彌漫性腫大，質硬，不透光，可經局部穿刺或活檢證實。卵巢白血病癥少見。陰莖異常勃起偶見于AL患者，可能和海綿體內白血病細胞栓塞有關。

36難治性急性白血病中西醫診治

（十）其它

25%患者在確診白血病時胃腸道已有白血病浸潤，但臨床表現少見；即使有癥狀，也與浸潤程度不相稱，表現為腹痛、腹瀉、胃腸道出血、盲腸炎癥、腸梗阻等。白血病腎臟浸潤率可達52%。白血病細胞可浸潤甲狀腺、胰腺、下丘腦和垂體后葉，且可并發糖尿、低血糖或尿崩癥等。低血糖系外周血大量白血病細胞"竊取"血糖所致。37難治性急性白血病中西醫診治

AL的生化代謝紊亂

高尿酸血癥是AL最常見的代謝紊亂。由于AL細胞的高代謝狀態，故尿酸可增高，尤其當誘導緩解化療后，白血病細胞大量崩解，使血漿尿酸濃度顯著增高。大量尿酸由尿中排泄，可導致嚴重腎病，甚至急性腎功能衰竭。電解質紊亂變化多端，無一定規律性。

38難治性急性白血病中西醫診治預后因素1.遺傳學因素：低危組：CR率80-90%；5-DFS50-70%中危組:70-80%；20-40%高危組：40-60%；5-20%2．年齡；（60歲）3．初診時白細胞數；（5萬）4．有無MDS/MPD前驅血液病史；5．是否與治療相關。39難治性急性白血病中西醫診治急性白血病的治療概況兒童優于成人。ALL優于AML。成人AMLCR:60％～80%。5年DFS:15%成人ALLCR:80％～85%。5年DFS:30％～40%Allo-SCT4年生存率60%Auto-SCT4年生存率50%40難治性急性白血病中西醫診治AL治療策略目的：緩解并治愈手段：化療及綜合治療原則：規范與個體化方法：41難治性急性白血病中西醫診治急性白血病治療

聯合化療

誘導分化治療

造血干細胞移植

免疫治療

基因治療

靶向治療42難治性急性白血病中西醫診治AL進展1.對初診患者進行危險度評估和預后分組，根據風險程度確立治療方針和策略；2.監測微小殘留病（MRD），根據監測結果調整治療方案；3.靶向治療；4.免疫治療；包括單抗、疫苗、免疫細胞治療等5.加強和改進支持治療；6.多藥耐藥（MDR）逆轉劑的研究和應用。43難治性急性白血病中西醫診治宿主疾病治療療效化療療效(個體化)的三大要素44難治性急性白血病中西醫診治治療效應三要素與藥物代謝的相關性WBC計數疾病宿主基因型MICM代謝酶表型治療種族年齡性別代謝酶表型基因型化療方案劑量/強度早期治療反應代謝酶變異MDRMRDCDA/DCKRFCDHFRASase45難治性急性白血病中西醫診治化療的實施46難治性急性白血病中西醫診治AML治療策略：NCCN

1．誘導治療階段：標準7＋3，Ara-C100mg/m2＋蒽環類（IDA:8-10mg/m2；MTZ：8mg/m2；DNR:35-45mg/m2）2．緩解后治療階段：＜60歲：HDAra-C3g/m2,q12h,d1,3,5；4程停用（短而強）＞60歲：MDAra-C1-1.5g/m2/d,4-6次（t(8;21)和inv16是HDAC的最大受益者；APL：ATRA±蒽環類，CR后維持1年）47難治性急性白血病中西醫診治AML治療進展1.細胞毒藥物2.靶向治療：分基因靶向；分子靶向；發病機制靶向。抗CD33單抗Mylotarg（GO）：≥60歲，第一次復發，不適用標準細胞毒治療的AML。法尼酰基轉移酶抑制劑（FTI）：RAS基因突變；R115777FLT3抑制劑（酪氨酸激酶）：PKC412,SU541針對甲基化：AZA氮雜胞苷針對bcl-2：凋亡48難治性急性白血病中西醫診治難治性AL標準經常規化療2療程未達CR。獲CR后6個月內復發。持續CR6個月后復發，用一個標準化療再誘導無效（耐藥復發）。在維持治療中復發。2次以上復發。49難治性急性白血病中西醫診治符合AL診斷標準和如下6項中的任何1項①經標準化療2個療程未獲CR②臨床CR后正規強化、鞏固治療中復發③由慢粒急變或由MDS轉化的AL，經標準化療1個療程未CR④雜合(混合)AL或兼≥2個異常抗原表達，經標準化療1個療程未CR⑤初診時外周血WBC>100.0×109/L⑥多藥耐藥蛋白表達陽性（Pgp、MRP、LRP的3項指標中1項陽性率>5%）50難治性急性白血病中西醫診治難治性AL概述F難治性急性白血病是臨床治療中的難題F主要原因是白血病在接受化療過程中產生了多藥耐藥性（MDR）F針對耐藥白血病目前尚無理想治療藥物F現有的西藥逆轉劑或由于臟器毒性過大，或由于作用靶點單一等原因，使臨床應用受限51難治性急性白血病中西醫診治難治？敏感白血病細胞耐藥白血病細胞化療藥物原發耐藥繼發耐藥臨床療效降低耐藥白血病細胞對抗癌藥物敏感性降低52難治性急性白血病中西醫診治蛋白質異常導致MDR：P糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關蛋白(MRP)、肺耐藥相關蛋白（LRP）酶改變導致MDR—磷酸激酶C（PKC）、DNA拓撲異構酶Ⅱ（TopoⅡ）、谷胱甘肽（GSH)、谷胱甘肽S轉移酶（GST）、DNA聚合酶、過氧化物酶(MPO)等

激素受體量和親和力改變，甾體受體蛋白減少與細胞凋亡有關。NF-KB、bcl-2、p53、c-fos等基因耐藥白血病細胞53難治性急性白血病中西醫診治耐藥白血病細胞敏感白血病細胞化療藥物通過不同途徑作用于耐藥白血病細胞

鈣離子通道阻滯劑鈣調蛋白拮抗劑

免疫調節劑環孢Ａ特異性單克隆抗體抗瘧及心律失常藥類固醇類激素類藥抗雌激素類型藥物抗生素類如紅霉素提高臨床療效各種酶類抑制制劑蒽環類及長春新堿細胞誘導分化制劑促進細胞凋亡藥物表面活性制劑等等54難治性急性白血病中西醫診治難治性AL存在的問題？

難治主要原因多藥耐藥（MDR）提高療效關鍵克服AL細胞MDRAL耐藥逆轉劑臨床應用受到限制關鍵解決措施積極尋找有效藥物55難治性急性白血病中西醫診治延緩耐藥發生大劑量聯合化療短期集中化療逆轉耐藥：異搏定和環孢菌素A個體化給藥藥敏感試驗藥代動力學測定

56難治性急性白血病中西醫診治難治性AL治療展望化療SCT生物免疫治療中醫中藥57難治性急性白血病中西醫診治化療策略的轉變增加劑量強度NorCR,norcure更新方案組合聯合保護劑個體化給藥58難治性急性白血病中西醫診治化療保護劑G-CSF/GM-CSFEPO/IL-11/TPO美斯鈉5-HT3受體拮抗劑氨磷汀Amifostine雙磷酸鹽/伊班磷酸右丙亞胺甲酰四氫葉酸鈣59難治性急性白血病中西醫診治生物免疫治療細胞因子單克隆抗體:CD33Mab，CD20Mab同位素標記抗體疫苗過繼性細胞免疫治療：DC/CIK60難治性急性白血病中西醫診治造血干細胞移植(HSCT)

造血干細胞（HSC）：自我更新；多向分化潛能。HSCT即造血干細胞歸巢和動員。可移植的HSC由靜脈移植經外周循環進入受體后必須在骨髓內準確地識別和定位并與造血微環境相結合，進行增殖、分化，才能發揮重建宿主造血和免疫功能，這一過程稱為歸巢。61難治性急性白血病中西醫診治外周血干細胞移植(PBSCT)

由于干細胞采集方便，移植后造血重建快等優點得到廣泛應用并大有取代骨髓移植的趨勢。在PBSCT中將HSC從骨髓中動員至外周血是PBSCT的第一步。因此HSC歸巢和動員特性是影響HSCT效果的重要因素。62難治性急性白血病中西醫診治

HSCT進展1.干細胞來源多元化：已告別供者來源困難的時代。2.預處理技術的個性化：特異性免疫耐受形成；非清髓（細胞毒↓免疫抑制劑↑）3.并發癥處理技術的提高：感染和GVHD：藥物；去T給患者建議一個最適的治療方案，使之不至于失去移植機會。≤65～70歲63難治性急性白血病中西醫診治HSCT分類根據來源不同分：1.骨髓移植（BMT）、2.外周血干細胞移植（PBSCT）、3.臍血干細胞移植（CBT）。根據供者不同分：1.異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）、2.自體造血干細胞移植（auto-HSCT）64難治性急性白血病中西醫診治異基因造血干細胞移植有血緣：HLA相合同胞HLA不合親屬非血緣：HLA相合HLA不合受者選擇：適應癥；移植時機；年齡供者選擇：HLA相合同胞；非血緣URD；半相合非血緣臍帶血

是否可行；是否及時；是否易得；結合患者病情移植方式選擇：BMT；PBSCT；CBT65難治性急性白血病中西醫診治一些看法非血緣供者資料庫：美國（NMDP）；臺灣慈濟；中國HSC資料庫（30萬份）。患者年輕；疾病在非進展期；HLA配型相合效好；應該在診斷1年內完成。CML：CP期＜1年好；AP、BP首選HSCTMDS：中高危年輕患者盡早行HLA相合同胞供髓的HSCTPh+ALL：緩解期短，復發率高，CR后盡快移植66難治性急性白血病中西醫診治GVHD

移植物抗宿主病aGVHD：100天內；皮膚、胃腸道、肝臟cGVHD：累及更為廣泛自身免疫疾病67難治性急性白血病中西醫診治供者選擇的順序：1.HLA完全相合的同胞供者，男性患者盡量不選擇女性供者；2.5/6位點相合有血緣關系供者；3.HLA完全相合無血緣關系供者；4.4/6位點相合有血緣關系供者；5.4/6位點相合無關臍血（細胞數＞3×107/kg）；6.3/6位點相合有血緣關系供者。68難治性急性白血病中西醫診治自體造血干細胞移植

（auto-HSCT）

將預先凍存的自體造血干細胞移植至經大劑量化療和或放療后的受者，從而使其重建造血和免疫系統的過程。超常劑量；最大限度地殺滅體內腫瘤細胞和異常細胞。69難治性急性白血病中西醫診治特點：1.不受供者干細胞來源的限制；2.患者年齡放寬至65歲；3.移植過程中并發癥和移植相關死亡率低；4.移植后生活質量影響小。缺點：1.缺乏移植物抗腫瘤（GVT）作用，原發病的復發率高；2.造血干細胞需冷凍保存，需相應的保存條件。70難治性急性白血病中西醫診治分自體外周血造血干細胞移植及自體骨髓移植PBSCT優點：1.造血重建快，中性粒細胞和血小板減少的時間短，從而減少住院時間；2.采集方便，病人易于接受；3.對于既往接受局部放療或骨質破壞、浸潤等，不能采集骨髓者可采外周血；4.可能會減少腫瘤細胞的污染。71難治性急性白血病中西醫診治首選自體移植1.NHL；HD；MM2.首選異基因，缺少HLA配型供者；年齡高危等。AML、ALL、CML、MDS3.自身免疫病；部分實體瘤。72難治性急性白血病中西醫診治基本步驟：1.病例選擇；2.干細胞動員、采集和凍存；（－80℃冰箱或液氮保存）3.預處理；4.造血干細胞回輸；(中心靜脈，快速復蘇、回輸）5.并發癥的預防和處理；6.移植后治療。（生物治療IL-2；IFN）73難治性急性白血病中西醫診治動員：使干細胞暫時從骨髓向循環池漂移，以利于采集。（化療和細胞因子）正常CD34+細胞只占外周血有核細胞的0.06%，采集足夠量需循環40～150L，持續9小時；動員后，采集1-2次，每次10～12L，3-4小時即可，CD34+細胞數量為2×106/kg。影響動員因素：1.既往接受過對干細胞損害的藥物：如馬法蘭，氮芥，鉑制劑和福達拉賓；2.疾病狀態；3.年齡；4．既往放療史；5．動員方案不適宜或細胞因子劑量低。74難治性急性白血病中西醫診治移植時機：最主要的是獲得最小瘤負荷和機體各重要臟器包括造血系統功能完整性之間的平衡。

預處理目的：清除體內的腫瘤細胞或異常細胞；清空骨髓腔，為造血干細胞歸巢提供空間。75難治性急性白血病中西醫診治CML：4個1第一個被認識的白血病：1845年描述特異的細胞遺傳學標志：Ph染色體（60年代）t(9;22)(q23;q11)分子發病基礎：BCR/ABL（90年代）P210bcr-abl基因產物靶向治療：信號傳導阻滯劑（90年代）76難治性急性白血病中西醫診治CML診斷：

骨髓Ph染色體或BCR/ABL＋

是診斷必要條件中位存活：CP:3-4年AP:1年±BP:＜6月77難治性急性白血病中西醫診治CML分期CP：AP：1.原始細胞在外周血或BM10%～19%；2.外周血中嗜堿細胞≥20%；3.與治療無關的持續性PLT減少或增高；4.與治療無關的脾增大；5.遺傳學示克隆演變。BP：1.外周血或BM中原始細胞≥20%；2.髓外浸潤；3.骨髓活檢示原始細胞聚集或成簇。78難治性急性白血病中西醫診治療效標準：完全血液學緩解：CHR完全遺傳學緩解：CCyR：Ph+為0主要遺傳學緩解：MCyR：Ph+≤35%主要分子緩解：巢式PCR轉-；實時定量PCR下降3-4個對數級或0。79難治性急性白血病中西醫診治CML治療甲磺酸伊馬替尼：2003CML治療指南為CP首選藥物。持續應用，持續受益，延長療程，分子學反應持續增加，有治愈CML的潛在可能。各期有效；起效快；口服方便，安全，副作用小，生活質量高；并不能逆轉基因。干擾素：CP期用；白細胞過高時暫時不用，降至2萬以下時再用，皮下注射好，6月未達CHR，＋12月未達CCY則停藥。＋Ara-C25mg/d,iH,15d/月×3月。異基因骨髓移植是當今唯一能治愈CML的方法。＜30歲AP/BP一旦CR即行。80難治性急性白血病中西醫診治骨髓增生異常綜合征MDSMDS是一種起源于惡性造血干/祖細胞異質性明顯的克隆性疾病，臨床上以單系或多系血細胞減少為表現，晚期多進展為造血功能衰竭或轉為白血病。發病機制：造血細胞異常；基因異常；免疫異常50%有染色體異常（數目異常；易位）：-5，-7，-17，-Y,+8,+21有血小板增多的MDS（異常3q26）81難治性急性白血病中西醫診治MDS治療進展免疫抑制治療：①ATG/ALG②CsA:3－5mg/kg/d，分二次口服。一般200mg/d開始×1月，加至300mg/d，至少用3個月判效。用藥2W后測濃度。腎毒，齒齦增生；毛發增多；③強的松1mg/kg/d×1－2月，漸減量。（免疫相關MDS）細胞因子：反應低下，EPO：小劑量無效，1萬～2萬/d，iH。82難治性急性白血病中西醫診治MDS靶向治療：針對MDS發病中原癌基因激活，抑癌基因失活，DNA修復轉錄異常，增殖分化信號傳導異常，骨髓微環境改變，異常凋亡增加等，在分子水平干預。①抗血管生成：反應停：100－400mg/d，3月以上，1/3有效。②單抗83難治性急性白血病中西醫診治低危MDS階梯治療一線：1.雄激素＋小劑量ATRA（10mg/d）×3月2.pred：1mg/kg/d二線：1.CsA2.EPO3.反應停三線：1.CsA＋EPO2.CsA＋pred3.單抗84難治性急性白血病中西醫診治中高危MDS治療單藥物化療－細胞毒1．5－氮雜胞嘧啶:75mg/m2/d×7d/28d一療程,iH；2．5－氮雜脫氧嘧啶:45mg/m2/d×3d/6W一療程,iH；3．馬法蘭:2mg/d×3-4W,休1-2W；羥基脲:0.5-1g/d；4．小劑量Ara-C:10-15mg/d×10-14d,休1-2W；HHr:0.5-1mg/d,連用1-2W；Acla；VP165．拓撲替康:1.25-2.5mg/m26．氟達拉賓:25mg/m2/d,3-5天聯合化療：AL用量1/3或1/4。骨髓移植：理論上是治愈MDS的唯一辦法。≤30歲，異基因，3年DFS40%,復發18%；＜65歲，自體，CR1后做，2年DFS39%，復發64%。85難治性急性白血病中西醫診治治療相關性白血病TRL

與化放療有關，如烷化劑，VP16等。拓撲異構酶II抑制劑相關白血病的特點為染色體平衡易位和較短潛伏期（2-4年）烷化劑相關白血病常見5或7號染色體及其抑癌基因的缺失，潛伏期較長（4-6年）多發生在治療后4～7年。約25%的患者表現為MDS。TRL多為AML。86難治性急性白血病中西醫診治我國對化療的貢獻三尖杉酯堿及高三尖杉酯堿全反式維甲酸ATRT三氧化二砷As2O3羥基喜樹堿靛玉紅及異靛甲87難治性急性白血病中西醫診治急性早幼粒細胞白血病（APL）的靶向治療是我國上海及哈爾濱對人類的重要貢獻。瑞金醫院王振義在第45屆（ASH）上作了題為“急性白血病誘導分化與凋亡的治療”報告全世界以ATRA和ATO治療APL獲得了驚人的療效，全世界已應用ATRA治療APL超過1萬例，CR率高達92%，綜合全世界報道5年存活率已達84%。APL已成為惟一可用化療治愈的白血病。88難治性急性白血病中西醫診治中醫辨證施治

根據急性白血病發生、發展以及在實施常規化療過程中的不同臨床表現，可分三期、八癥、二十證候進行辨證施治。三期：化療前期：4癥化療期：2癥化療后期：2癥89難治性急性白血病中西醫診治三期之化療前期化療前期貧血發熱出血骨髓浸潤90難治性急性白血病中西醫診治化療前期－貧血癥：貧血是急性白血病臨床主要表現，依據急性白血病類型及其病程主要有以下三種證候：氣血兩虛；氣陰兩虛；陰陽兩虛。91難治性急性白血病中西醫診治化療前期－貧血－氣血兩虛證候

[證候]氣短懶言，語言低微、倦怠自汗、面色萎黃、舌體胖大，舌質淡、脈虛弱。[方藥]八珍湯加減炙黃芪30g，黨參15g，茯苓30g，白術10g炙甘草6g，當歸10g，熟地10g，丹參10g赤白芍各10g，川芎10g。92難治性急性白血病中西醫診治化療前期－貧血－氣陰兩虛證候

[證候]氣短懶言，倦怠自汗，五心煩熱，口干咽燥、舌淡紅少苔，脈細數。[方藥]四君子湯合六味地黃湯加減。黨參30g，白術10g，茯苓30g，山萸肉10g，熟地10g，澤瀉10g，丹皮6g，炙甘草6g車前子6g(包煎)。93難治性急性白血病中西醫診治化療前期－貧血－陰陽兩虛證候

[證候]五心煩熱，口干舌燥，潮熱盜汗，或同時見有畏寒膠冷，面色無華，舌淡舌體胖大，脈細數或細弱。[方藥]左歸丸或右歸丸加減。熟地20g，山藥1Og，山萸肉10g，枸杞子10g，仙茅10g，仙靈脾10g，菟絲子20g，龜版膠(烊化)10g，鹿角膠(烊化)10g。94難治性急性白血病中西醫診治化療前期－發熱癥：臨床常見以下三證：陰虛內熱；外感風熱；邪毒外發。

95難治性急性白血病中西醫診治化療前期－發熱－陰虛內熱證候

[證候]五心煩熱，咽干舌燥，潮熱盜汗，午后顴紅，舌淡紅少苔，脈象細數。[方藥]青蒿鱉甲湯加味。青蒿30g，鱉甲15g，知母10g，細生地10g丹皮10g，地骨皮10g，生甘草6g。96難治性急性白血病中西醫診治化療前期－發熱－外感風熱證候

[證候]發熱，微惡風寒或惡熱，口干欲飲，汗出，小便黃，舌淡紅苔黃，脈數或細數。[方藥]銀翹散加減。銀花10g，連翹20g，荊芥穗6g，淡豆豉6g，桔梗6g，竹葉6g，牛蒡子10g，蘆根20g，生甘草6g，薄荷6g〔后下〕。97難治性急性白血病中西醫診治化療前期－發熱－邪毒外發證候

[證候]發熱，口干欲飲，并見癤腫，瘡瘍，大便干燥，小便黃赤。舌淡紅，苔薄黃，脈數。[方藥]黃連解毒湯加減。銀花10g，連翹10g，黃芩10g，黃連6g，公英30g，地丁20g，生地榆30g，生甘草6g。98難治性急性白血病中西醫診治化療前期－出血：出血屬急性白血病常見癥狀，且往往又是導致死亡的因素之一，出血常由血小板減少，凝血功能異常所致。出血可分為下述三型治療：氣不攝血；血熱妄行；瘀血出血。

99難治性急性白血病中西醫診治化療前期－出血－氣不攝血證候

[證候]神疲懶言，倦怠乏力，自汗，舌體胖大，脈虛無力。出血常反復發作，時輕時重，多見機體下半部，以便血、尿血、下肢紫癜、月經過多為主，血色淡暗或淡稀。[方藥]歸脾湯加減。黃芪10g，黨參20g，茯苓3Og，白術10g，龍眼肉10g，當歸10g，柴胡3g，升麻3g，仙鶴草10g，側柏葉10g，血余炭6g，炙甘草6g。100難治性急性白血病中西醫診治化療前期－出血－血熱妄行證候

[證候]身熱或五心煩熱，口干欲飲或不欲飲，舌紅少苔或苔黃，脈數或細數。以機體上半部出血為主，常見鼻衄、齒衄、咳血、吐血及上肢出血等。血色鮮紅，血量氣多且不易止。[方藥]犀角地黃湯加味。犀角(水牛角代)30g，鮮生地2Og，赤芍10g，丹皮10g，靈磁石20g〔先煎〕，白茅根30g，大小薊各10g，旱蓮草10g，黃芩炭6g。101難治性急性白血病中西醫診治化療前期－出血－瘀血出血證候

[證候]身有瘀斑、瘀點、身痛或關節腫脹或徵積、舌暗有瘀斑、瘀點，脈澀或細弱。全身各部位均可見出血，嚴重者出血驟起，出血量大，極易引起死亡。血色暗紫，挾有血塊。[方藥]桃紅四物湯加味。桃仁10g，紅花10g，當歸10g，生地10g，川芎10g，赤芍10g，雞血藤30g，藕節10g，三七粉3g(沖)。102難治性急性白血病中西醫診治化療前期－髓外浸潤：由于白血病細胞惡性增生，而表現髓外浸潤癥狀，常有肝、脾、淋巴結腫大及骨痛，臨床根據其浸潤部位及表現不同進行辨證施治。

血瘀內阻；痰瘀互阻。103難治性急性白血病中西醫診治化療前期－髓外浸潤

－血瘀內阻證候

[證候]瘀斑瘀點，脅下徵塊，捫之堅硬或見骨痛等，舌暗苔薄，脈細或澀。[方藥]血府逐瘀湯。當歸10g，生地10g，桃仁10g，紅花6g，枳殼10g，赤芍10g，柴胡10g，川芎10g，牛膝10g，三棱10g，地鱉蟲6g，甘草6g。104難治性急性白血病中西醫診治化療前期－髓外浸潤

－痰瘀互阻證候

[證候]臨床除有血瘀癥狀外，還有痰核或關節腫痛等。舌暗苔薄，脈弦滑。[方藥]桃紅四物湯合滌痰湯加減。桃仁10g，紅花6g，當歸10g，川芎10g，生地10g，赤芍10g，菖蒲10g，半夏10g，枳實10g，膽星10g，陳皮10g，天竺黃10g甘草6g。105難治性急性白血病中西醫診治三期之化療期化療期胃腸道不良反應肝功能損害106難治性急性白血病中西醫診治化療期－胃腸道不良反應

根據臨床不同證候表現，可按下述辨證施治。

脾胃虛弱；胃氣不降；肝郁脾虛。107難治性急性白血病中西醫診治化療期－胃腸道不適

－脾胃虛弱證候

[證候]面色萎黃，四肢無力，納差，食后或午后腹脹，大便溏稀，舌淡紅苔薄，脈細弱。[方藥]香砂六君子湯加味。黨參10g，白術10g，茯苓20g，生姜3片，大棗4枚，木香3g，陳皮10g，半夏10g，砂仁3g〔后下〕，炙甘草6g。108難治性急性白血病中西醫診治化療期－胃腸道不適

－胃氣不降證候

[證候]為素有胃疾，化療時誘發，見有噯氣噎嗝，納少，嚴重者食入即吐，舌淡紅苔薄，脈細弱。[方藥]旋復代赭湯加減黨參10g，旋復花10g(包)，代赭石10g，生姜6g，半夏10g，大棗10枚，竹茹6g，甘草6g。109難治性急性白血病中西醫診治化療期－胃腸道不適

－肝郁脾虛證候

[證候]胸脅痞滿，少腹脹痛，便溏或泄瀉，舌淡薄，脈細弦。[方藥]加味逍遙散化裁醋柴胡10g，香附10g，郁金10g，當歸10g，白術10g，白芍10g，茯苓20g，薄荷3g，生姜6g，甘草6g。110難治性急性白血病中西醫診治化療期－肝功能損害

由于某些化療藥物長期大劑量應用，會造成肝細胞破壞出現肝功能異常，輕者僅見脅痛、納差、腹脹；重者則出現黃疽，辨證論治如下：

濕熱內蘊；寒濕內停。111難治性急性白血病中西醫診治化療期－肝功能損害

－濕熱內蘊證候(陽黃)

[證候]面色黃如橘色，納差，惡心，嘔吐，脅脹痛，大便溏稀，小便黃，舌淡紅苔黃膩，脈細數。[方藥]茵陳蒿湯合小柴胡湯加減。茵陳30g，梔子1Og，大黃6g，柴胡10g，黃芩1Og，黨參10g，半夏10g，生姜6g，生甘草6g。112難治性急性白血病中西醫診治化療期－肝功能損害

－寒濕內停證候(陰黃)

[證候]面色為土色，納差腹脹，胃脘痞悶，大便不調，舌淡苔水滑，脈弦滑。[方藥]茵陳五苓散加味茵陳30g，桂枝10g，白術10g，豬茯苓各15g，澤瀉10g，車前子(包)10g。

113難治性急性白血病中西醫診治三期之化療后期化療后期骨髓抑制腎功能損害114難治性急性白血病中西醫診治化療后期－骨髓抑制肝腎陰虛；脾腎陽虛。115難治性急性白血病中西醫診治化療后期－骨髓抑制

－肝腎陰虛證候

[證候]五心煩熱，潮熱盜汗，口干舌燥，兩目干澀，腰酸腿軟，或見遺精，舌淡紅少苔，脈細弱。[方藥]左歸丸加減熟地10g，山藥10g，山萸肉10g，菟絲子3Og牛膝10g，丹參10g，枸杞子10g，女貞子10g旱蓮草10g，鹿角膠10g(烊化)，阿膠10g(烊化)。116難治性急性白血病中西醫診治化療后期－腎功能損害腎陽不足；脾腎陽衰。118難治性急性白血病中西醫診治化療后期－腎功能損害

－腎陽不足證候

[證候]面色無華，畏寒肢冷，倦怠乏力，周身浮腫，腰以下為甚，腹脹、腰酸腿軟，尿少便溏或多尿，舌淡，苔水滑，脈細弱。[方藥]濟生腎氣丸加減熟地黃10g，山藥10g，山萸肉10g，丹皮1