驗證驗證的分類2實施驗證的程序3驗證概述1第5章驗證驗證文件4清潔驗證專題5設備驗證專題65.1驗證概述12驗證的起源驗證的定義34驗證的意義驗證的原那么要求及范圍5.1.1質量管理開展的三個階段驗證的概念起源于美國，是美國FDA對觸目驚心的藥害事件調查后采取的重要舉措。美國FDA于1976年6月1日發布了“大容量注射劑GMP規程〞，首次提出驗證的要求。5.1.2驗證的定義一、驗證文件二、驗證對象三、驗證結果四、驗證活動驗證分為4大類：前驗證、同步驗證、回憶性驗證和再驗證。5.1.3驗證的意義①滿足GMP法規的要求，提供高度的質量保證；②及時糾正偏差，提高企業各方面人員理解設備、工藝過程或系統的程度；③減少對中間體和成品的全面深入檢驗的依賴性；④減少廢品、返工和投訴，提高生產效率，減少設施花費，防止投資風險，增加產量，降低生產本錢。5.1.4驗證的原那么要求及范圍5.1.4.1驗證的原那么要求5.1.4.2驗證的范圍①廠房、設施、設備或系統的驗證；②物料的驗證；③檢驗方法的驗證；④工藝的驗證；⑤產品的驗證；⑥影響產品質量的主要因素發生變更時的驗證。5.2驗證的分類12前驗證同步驗證34回憶性驗證再驗證5.2.1前驗證5.2.1前驗證接上圖5.2.1前驗證〔3〕安裝確認〔4〕運行確認〔5〕性能確認〔6〕產品驗證5.2.1.3實施前驗證的一般步驟5.2.1.4設計確認5.2.1前驗證5.2.1前驗證5.2.1前驗證5.2.1.7性能確認性能確認是為了證明設施、設備或系統是否到達設計標準和GMP有關要求而進行的系統性檢查和試驗。5.2.1.8工藝及產品驗證〔1〕工藝驗證〔2〕產品驗證5.2.2同步驗證同步驗證系指在工藝常規運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得數據來建立文件化證據，以證明工藝確實到達預計要求的驗證。①完善的取樣方案，即生產及工藝條件的監控比較充分；②有經過驗證的檢驗方法，檢驗方法的靈敏度及選擇性比較好；③對所驗證的產品或工藝過程已有相當的經驗及把握。5.2.3回憶性驗證5.2.3.1采用回憶性驗證應具備的必要條件①有足夠的連續批次的合格數據②檢驗方法經過驗證③有完整的批記錄④有關的工藝變量必須是標準化的5.2.3回憶性驗證5.2.3.2回憶性驗證的一般步驟及要點5.2.3回憶性驗證〔1〕收集充分的原始數據資料〔2〕制定具體的驗證方案〔3〕回憶性分析和總結〔4〕批準結論5.2.4再驗證5.2.4.1法規要求的強制性再驗證①無菌操作的培養基灌裝試驗；②計量器具的強制檢定。5.2.4.2發生變更時的改變性再驗證有些情況下，變更可能對產品質量造成重大的影響，因此，需要進行再驗證，這類驗證稱為改變性再驗證。5.2.4.3定期再驗證即使是在設備及規程沒有變更的情況下也應定期進行再驗證。5.3實施驗證的程序12建立驗證組織機構提出驗證工程34制定驗證方案及審批組織實施驗證56驗證合格標準確實定撰寫驗證報告及批準7驗證文件的管理5.3.1建立驗證組織機構5.3.2提出驗證工程①廠房、設施、設備；②檢驗及計量；③生產過程；④產品等。5.3.3制定驗證方案及審批驗證方案的主要內容包括驗證對象、驗證目標和范圍、驗證的要求與內容、所需的條件、質量標準和測試方法以及時間進度，并需附上原始記錄要求和表格，明確試驗的批次數。5.3.4組織實施驗證〔1〕驗證前培訓〔2〕做好驗證準備〔3〕按批準的驗證方案進行驗證〔4〕做好驗證記錄〔5〕注意偏差處理5.3.5驗證合格標準確實定5.3.6撰寫驗證報告及批準定驗證工作完成后，各相關部門應將結果整理匯總，撰寫驗證報告。驗證負責人收到全部驗證報告后，要與總負責人審查各份報告，分析驗證結果，根據驗證最終結果做出結論，并撰寫完整的驗證報告。5.3.7驗證文件的管理驗證資料是GMP認證的申報資料之一，驗證過程中的數據及分析內容等均應以驗證文件的形式保存。驗證結束后，有關資料由驗證常設機構或兼管機構歸檔。一個完整的驗證周期到此為止。5.4驗證文件12驗證文件的標識編碼驗證文件的形成程序3驗證文件的組成5.4.1驗證文件的組成制定驗證文件的標識是使驗證資料具備可追溯性的重要手段。同其他質量文件一樣，驗證的每一文件都須用專一性的編碼進行標識。標識的方法與SOP或批生產記錄相類似，由企業自定。根本原那么是專一性、可追溯性及方便使用。5.4.2驗證文件的形成程序〔1〕文件起草人〔2〕質量管理負責人〔3〕生產或工程負責人〔4〕驗證實施人員〔5〕審核人員〔6〕驗證組織負責人5.4.3驗證文件的組成5.4.3驗證文件的組成接上圖5.4.3驗證文件的組成5.4.3.1驗證總方案〔1〕工程概述〔2〕目標及合格標準〔3〕組織機構及其職責〔4〕原那么要求〔5〕范圍〔6〕相關文件〔7〕進度方案〔8〕附錄5.4.3驗證文件的組成5.4.3.2驗證方案〔1〕簡介〔2〕背景〔3〕目的〔4〕驗證的有關人員及其職責〔5〕驗證內容〔6〕驗證進度方案〔7〕附錄5.4.3驗證文件的組成5.4.3驗證文件的組成5.4.3.6驗證小結〔1〕簡介〔2〕系統描述〔3〕相關的驗證文件〔4〕人員及職責〔5〕驗證合格的標準〔6〕驗證的實施情況〔7〕驗證實施的結果〔8〕偏差及糾偏措施〔9〕驗證的結論5.4.3驗證文件的組成5.4.3.7驗證總結報告在整個工程驗證全部結束后，驗證組織負責人應對工程驗證進行總結，對各驗證小結做出評價，說明驗證完成的情況、主要偏差及措施、綜合評估意見。5.5清潔驗證專題12清潔驗證概述清潔方法的選定3清潔驗證的合格標準4取樣與檢驗方法學5.5清潔驗證專題56清潔方法的優化清潔驗證方案7清潔規程的再驗證8清潔驗證方案例如5.5.1清潔驗證概述〔1〕清洗的概念〔2〕清潔的概念〔3〕清潔規程的概念〔4〕清潔驗證的定義〔5〕清潔驗證的工作階段5.5.2清潔方法的選定5.5.2.1清潔方式

設備的清潔，可分為手工清潔和自動清潔或兩種方法的結合。清潔方式的選定必須全面考慮設備的結構與材質、產品的性質以及設備的用途。5.5.2清潔方法的選定5.5.2.2清潔規程內容

不管采取何種清潔方式，都必須根據設備說明書的要求、所生產的品種及工藝條件制定一份詳細的書面清潔規程，規定每臺設備的清洗程序，從而保證每個操作人員都能以可重復的方式對其進行清洗，并獲得相同的清潔效果，這是進行驗證的前提。5.5.2清潔方法的選定5.5.2.3選用清潔劑的原那么①根據將要去除的殘留物選擇清洗劑；②不腐蝕設備；③平安、無毒、無害；④環境友好；⑤組成簡單、成分確切；⑥價廉、易得；⑦對去除微生物有效；⑧本身非常容易去除；⑨低發泡性。5.5.3清潔驗證的合格標準5.5.3.1最難清潔物質①由于相對于輔料而言，活性成分的殘留物對下批產品的質量、療效和平安性有更大的威脅，通常的做法是將殘留物中的活性成分確定為最難清潔物質。②如果輔料的溶解度非常小，那么應根據具體情況決定是否也應將該輔料列為最難清潔物質進行考察。③如果存在兩個以上的活性成分，其中最難溶解的成分即可作為最難清潔物質論處。5.5.3清潔驗證的合格標準5.5.3.2最難清潔部位和取樣點①流動為層流的部位。②一些設備的死角。③清潔劑不易接觸的部位，如帶密封墊圈的管道連接處。④容易吸附殘留物的部位，如內外表不光滑處。⑤壓力和流速迅速變化的部位等。5.5.3清潔驗證的合格標準5.5.3.3殘留量限度確實定〔1〕殘留物濃度限度10mg/kg〔2〕生物學活性的限度——最低日治療劑量的1/1000〔3〕肉眼觀察限度：不得有可見的殘留物〔4〕特殊情況下限度的制定5.5.3清潔驗證的合格標準5.5.3.4微生物含量限度微生物污染水平的制定應滿足生產和質量控制的要求。興旺國家的GMP一般明確要求控制生產各步的微生物污染水平，尤其對無菌制劑、產品最終滅菌或除菌過濾前的微生物污染水平必須嚴格控制。5.5.4取樣與檢驗方法學5.5.4.1最終淋洗水取樣最終淋洗水取樣為大面積取樣方法，其優點是取樣面大，對不便拆卸或不宜經常拆卸的設備也能取樣。對淋洗水樣一般檢查殘留物濃度和微生物污染水平，如生產有澄明度要求或不溶性微粒要求的制劑，通常還要求淋洗水符合相關劑型不溶性微粒和澄明度的標準。5.5.4取樣與檢驗方法學5.5.4.2擦拭取樣〔1〕擦拭工具和溶劑〔2〕擦拭取樣操作規程〔3〕檢驗方法〔4〕取樣驗證5.5.5清潔方法的優化5.5.5.1選擇最難清潔的產品為參照產品實踐經驗說明，為一臺設備制定多個清潔規程并不可取，比較可行的方法是在所有涉及的產品中，選擇最難清潔的產品作為參照產品，以所有產品或原料中允許殘留量最低的限度為標準，優化設計足以去除該產品或原料以到達殘留量限度的清潔程序。5.5.5清潔方法的優化5.5.5.2將多個產品分組①類似的毒性；②類似的處方；③在清洗溶劑中有類似的溶解特性；④類似的管理方法和危險水平；⑤在相同的設備上進行生產。5.5.5清潔方法的優化5.5.5.3將多種設備分組①相同的幾何形狀；②相同的構造；③設備材料的構成相同；④不同的尺寸。5.5.6清潔驗證方案①驗證目的②清潔規程③驗證人員④產品及規格⑤參照產品及合格標準⑥取樣⑦檢驗⑧漏項及偏差處理方法⑨驗證試驗次數附件5.5.7清潔規程的再驗證①清潔劑改變或清潔程序做重要修改；②增加生產相對更難清潔的產品；③設備有重大變更；④清潔規程有定期再驗證的要求。5.5.8清潔驗證方案例如〔1〕驗證目的〔2〕清潔規程〔3〕驗證人員〔4〕產品與規格〔5〕參照產品〔6〕取樣工具、溶劑、位置、方案〔7〕檢驗儀器5.5.8清潔驗證方案例如〔8〕取樣方法和檢驗方法〔9〕合格標準①最終淋洗水取樣②外表擦拭取樣〔10〕漏項及偏差處理方法〔11〕驗證試驗次數〔2〕附件5.6設備驗證專題12壓片機設備驗證例如隧道式干熱滅菌器驗證例如5.6.1