第六章 細胞因子1主

要

內

容概述分類產生作用特點細胞因子受體生物學功能細胞因子與臨床（自學）2

1957年，發現干擾素（IFN）

1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念

1974年，定名細胞因子（cytokine）

近十余年，細胞因子發展迅猛，現已發現幾十種細胞因子

形成專門學說——細胞因子學（cytokinology）

成立專門學會，如國際細胞因子學會（international

cytokine

society）

創辦專門雜志，如《Cytokine》等

許多國家開辦了細胞因子的研制公司3概述由免疫細胞和某些非免疫細胞（如血管內皮細胞、表皮細胞和成纖維細胞等）經刺激而合成分泌的一類小分子量可溶性糖蛋白或蛋白多肽，它們能調節多種細胞生理功能。細胞因子(cytokine)4CytokinegeneInducing

stimulusCytokine-producing

cellCytokineReceptorsignalGeneactivationBiologicaleffectsOverview

oftheinduction

andfunction

of

Cytokine5絕大多數細胞因子為分子量小于25kDa的糖蛋白。多數細胞因子以單體形式存在，少數細胞因子如

IL-5、IL-12、M-CSF和TGF-β等以雙體形式發揮生物學作用。細胞因子并非預先合成、儲存于細胞內。刺激因子的存在激活細胞因子的產生，具有短暫性和自我調控的特點。6細胞因子的共同特征：大多數是細胞受抗原或絲裂原等刺激活化后產生，以自分泌或旁分泌的方式發揮作用。一種細胞因子可由多種細胞產生，同一種細胞也可產生多種細胞因子。通過與受體結合發揮作用具有高效性、多效性、網絡性主要參與免疫反應和炎癥反應7生物學效應：免疫細胞之間的信息交換及相互調節依賴于細胞因子。細胞因子除了介導、調節局部和全身免疫應答之外，還對傷口愈合、造血干細胞再生與分化密切相關。8抗感染和抗腫瘤作用免疫調節作用參與細胞凋亡刺激造血細胞增埴分化促進各種細胞的生長和分化細胞因子異?？蓪е录膊〉陌l生9分類10按其來源可分為：淋巴因子（lymphokine）和單核因子(monokine)按其主要生物學功能分類：1.

白細胞介素（interleukin,IL)2.

干擾素（interferon,

IFN）3.

腫瘤壞死因子（tumor

necrosis

factor,TNF）4.

集落刺激因子（colony

stimulating

factor,CSF）5.

生長因子（growth

factor,GF）6.

趨化性細胞因子（chemokine）白細胞介素(Interleukin,IL)國際統一命名的介導白細胞間相互作用的細胞因子，包括IL-1~IL-38干擾素(Interferon,IFN)抵抗病毒的感染，干擾病毒的復制的細胞因子，包括IFNα,IFNβ(I型);IFNγ(II型)它們分別由白細胞，纖維細胞和活化T細胞產生。11細胞因子的種類腫瘤壞死因子(Tumor

necrosis

factor,TNF)可直接誘導腫瘤細胞凋亡的細胞因子，包括TNFα,TNFβ

(淋巴毒素Lymphotoxin,

LT）。

集落刺激因子(Colony

stimulating

factor,CSF)一組在體內外均可選擇性刺激造血祖細胞增殖、分化并形成某一譜系細胞集落的細胞因子。粒細胞和巨噬細胞CSF（GM-CSF）粒細胞CSF（G-CSF）巨噬細胞CSF（M-CSF）紅細胞生成素EPO等12生長因子(Growth

factor，GF)對各種細胞具有促生長作用的細胞因子，如表皮生長因子（EGF），轉化生長因子β

（TGF-β

），血管內皮細胞生長因子（VEGF）等。趨化因子（Chemokine）具有趨化作用的細胞因子,能吸引免疫細胞到免疫應答局部,參與免疫調節和免疫病理反應。13具有趨化作用的細胞因子細胞因子（IL-8)C5a和細菌代謝產物14趨化因子引起細胞形態的改變15細胞因子的產生正常細胞如活化的淋巴細胞、活化的單核/巨噬細胞、NK細胞、成纖維細胞、上皮細胞、內皮細胞等。16腫瘤細胞如Jurkat細胞、WEHI-3、骨髓瘤細胞等?；蚬こ碳夹g從工程細胞如大腸桿菌、酵母菌等產生重組細胞因子。大腸桿菌細胞因子的基因大腸桿菌表達細胞因子的蛋白純化細胞因子（產品）17細胞因子作用的主要特點內分泌

endocrine遠距離作用1.細胞因子發揮作用的三種方式作用于分泌細胞自身自分泌

autocrine作用于比鄰細胞旁分泌

paracrine血液循環1819BIL-4活化、增殖、分化增殖胸腺細胞增殖肥大細胞2.多效性20IL-2、IL-4、IL-5IL-4

+

IL-5B細胞IL-421IFN-γ5.拮抗性3.重疊性4.協同性均有刺激B細胞增殖的功能更有效地誘導Ig類別轉換IL-4阻斷IFN-γ誘導類別轉化的作用BBB迅速性細胞因子的合成和分泌過程是一種自我調控的過程，正常條件下，細胞因子極少儲存，適當刺激后迅速合成、迅速釋放、迅速發揮作用、迅速降解。高效性極微量的細胞因子（pM,10-12M)就可發揮顯著的生物學效應。非特異性細胞因子以非特異性方式發揮作用，且不受MHC限制。239.通過與細胞因子受體結合而發揮效應CKR與CK高親和力結合→微量CK可產生顯效；某些CKR自膜脫落形成可溶性CKR

→競爭性拮抗CK作用；CKR分類:（略）

CKR公有亞基：信號轉導亞單位常為多種細胞的公有鏈，使細胞因子的效應具有重疊性。24細胞因子受體A

basic

modelforcytokineaction2526可溶性細胞因子受體27Structure

of

theIL-2

andIL-4receptors28Commen

and

private

chain細胞因子的生物學活性29巨噬細胞IL-1IL-6IL-12

和IL-18TNF白細胞介素-1（Interleukin-1,IL-1）根據IL-1的分子結構和等電點分為:IL-1αIL-1β（又稱淋巴細胞刺激因子）30刺激T細胞活化刺激B細胞增殖與抗體分泌誘導吞噬細胞活化刺激造血細胞再生內源性的致熱源IL-1主要功能：Mj巨噬細胞IL-131腫瘤壞死因子(tumor

necrosis

factor,TNF)32TNF-α：主要由單核巨噬細胞產生TNF-β：主要由淋巴細胞產生，又稱淋巴毒素IL-2IL-4

γ

-IFN上調細胞因子產生水平（IL-2，IL-4，γ

-IFN，CSF）上調IL-2

受體的表達TNF-α誘導分化上調抗體產生數量上調細胞因子產生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趨化并活化中性粒細胞骨髓體內刺激產生CSF上調造血功能TNF-α

的生物學活性B細胞中性粒細胞Mj巨噬細胞T細胞33IL-2IFN-γIL-4IL-5IL-10T細胞34Th1+IL-2+IL-4IL-2IFN-γ抑制IL-4IL-10細胞免疫體液免疫Th0Th235Th1和Th2

細胞的分化36白介素2(IL-2)活化Th1細胞α39AP56BC58B’CNH2COOHD105133個氨基酸，分子量15KDa（又稱T細胞生長因子，TCGF）活化

Th1細胞

NK

細胞IL-2促進細胞增殖，分化，與Ig合成促進增殖、

產生淋巴因子活化（LAK）活化T細胞B細胞巨噬細胞NK細胞抑制細胞毒性，促進IL-1的分泌40IL-2

的

免

疫

生

物

學

效

應I

型干擾素：IFN-α,IFN-β抗病毒作用II型干擾素:

IFN-γ，免疫調節作用干擾素

（interferon,

IFN）CD8+T細胞、CD4

+T細胞、NK細胞受病毒感染的細胞41I

型干擾素（Type

I

interferon）：IFN-α,IFN-β病毒感染細胞IFN-α,

IFN-β同源性30%共用一個受體抗病毒作用42IFN-

α

的

抗

病

毒

作

用病毒病毒復制抑制病毒復制信號轉導IFN-αIFN-誘導蛋白誘導刺激胞核胞核4344II型干擾素（Type

II

interferon）IFN-γ45CD8+T細胞、

CD4

+

T細胞、NK細胞產生

18KDaIFN-

免疫生物學效應活化

Th1細胞

NK

細胞巨噬細胞B細胞病毒感染細胞T細胞IFN-γ促進：IgG3和IgG2a的產生促進：

MHC促進：促進：IL-II表達，抗活化-2產生IL-微生物活性，殺傷2R表達抗腫瘤活性,增強TNF-α合成，Fcγ表達IV型超敏反應移植物排斥反應細胞毒性NK細胞抑制病毒復制、擴增46（1）免疫調節作用（主要）活化巨噬細胞；促進APC(s)表達MHC-Ⅱ類分子，提高抗原提呈能力；促進MHC-Ⅰ類分子表達，增強NK細胞和CTL細胞的殺傷活性；促進B細胞分化、增殖；抑制Th2細胞分化及細胞因子合成。（2）抗病毒和抗腫瘤作用（與Ⅰ型干擾素類似）。47摘自Microbiology

and

Immunology

on-line48名稱氨基酸數受體產生細胞功能IFN-γ143CD119T細胞、NK細胞激活巨噬細胞，促進MHC分子表達和抗原提呈，抑制

Th2細胞IFN-α166CD118白細胞抗病毒，促進MHC

I類分子的表達IFN-β166CD118成纖維細胞抗病毒，促進MHCI類分子的表達49干擾素病毒感染過程中主要抗病毒細胞與分子的變化50細胞因子與臨床53（一）細胞因子及其受體的缺陷包括先天性缺陷和繼發性缺陷兩種病理情況。例如先天性的性聯重癥聯合免疫缺陷病人（XSCID），表現為體液免疫和細胞免疫的雙重缺陷，出生后必須在無菌罩中生活，往往在幼兒期因感染而夭折?，F已發現這種患者的IL-2受體γ鏈缺陷，由此導致IL-2、IL-4和IL-7的功能障礙，使免疫功能嚴重受損。（二）細胞因子表達過高54例如類風濕關節炎的滑膜液中可發現IL-1、IL-6、IL-8水平明顯高于正常人，而這些細胞因子均可促進炎癥過程，使病情加重。應用細胞因子的抑制劑有可能治療這類炎癥性細胞因子水平升高的疾病。（三）可溶性細胞因子受體水平升高56細胞因子受體從細胞膜上脫落下來，存在于體

液和血清中，使可溶性細胞因子受體水平升高。這類分子可能結合細胞因子，使其不再與膜表

面受體結合，因而封閉了細胞因子的功能。診斷 指標57T細胞活化及功能缺陷IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等類風濕關節炎、感染性休克TNF-α（血清）↑類風濕關節炎IL-1、IL-6及TNF-α（關節囊滑液）移植排斥反應等↑白血病、多發性硬化、AIDS、sIL-2R（血清）↑慢性血清病、免疫復合物腎病IL-1（血清）↑細胞因子與疾病的診斷細胞因子與治療58（一）細胞因子補充和添加療法IFN：IFN-α主要用于治療病毒性感染和腫瘤。對病毒性肝炎、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎等有較好療效。IL-2：目前多將IL-2與LAK/TIL合用治療實體腫瘤，對腎細胞瘤、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、結腸直腸癌有較顯著的療效。TNF：局部應用，全身應用副作用嚴重。CSF：用于各種粒細胞低下患者，如化療后的輔助治療。大劑量TNFα注射造成惡液質的小鼠模型59（二）細胞因子阻斷和拮抗療法60其基本原理是抑制細胞因子的產生和阻斷細胞因子與其相應受體的結合及受體的信號傳導過程，使細胞因子的病理性作用難以發揮，該療法適用于自身免疫疾病、移植排斥反應、感染性休克等的治療。例如抗TNF單克隆抗體可以減輕甚至阻斷感染性休克的發生，IL-1受體拮抗劑對于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療效果。分類疾病細胞因子治療手段

補充療法 阻斷療法炎癥反應皰疹性角膜炎乙型肝炎等IFN-α類風濕性關節炎IL-10惡性腫瘤腎細胞癌黑色素瘤IL-2多種腫瘤IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、TNF-α等(轉基因)自身免疫性疾病多發性硬化癥IFN-βSLE抗IL-6

McAb類風濕性關節炎IFN-γ、IL-1抑制劑和抗TNF-αMcAb

61分類疾病細胞因子治療手段補充療法 阻斷療法移植排斥骨髓移植IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等移植排斥IL-10抗IL-2受體γ鏈McAb造血系統疾病造血功能異常CSFs腎性貧血EPO白細胞減少M-CSF62小結概述分類受體生物學活性命名作用方式自分泌、旁分泌、內分泌作用特點多效、重疊、拮抗、協同白細胞介素干擾素腫瘤壞死因子

集落刺激因子

趨化性細胞因子生長因子抗細菌作用抗病毒作用調節特異性的免疫反應刺激造血促進血管的生成63ExerciseMaster

the

concept

of

thecytokines;Master

the

common

properties

and

theaction

characteristics;Know

the

mainproperties and

functionof

IFN、TNF、IL(IL-1,2)and

CSF;Understand

the

cytokine

receptor64細胞因子復習題—、選擇題IL-3是哪

CSF?A.G-CSF

B.M-CSF

C.GM-CSF

D.multi-CSF

E.以上全不是下列哪種作用特點是細胞因子所不具備的?A.高效性B.特異性C.多效性D.重疊性E.拮抗性下面關于細胞因子的敘述哪項是錯誤的? A.細胞因子是由細胞產生的B.一種細胞只能產生一種細胞因子C.單一細胞因子可具有多種生物學活性D.細胞因子可以自分泌和旁分泌兩種方式發揮作用

E.細胞因子的作用不是孤立存在的65具有細胞毒作用的細胞因子是A.IL-2

B.TNFC.IL-3

D.IL-5

E.CSF與發熱和惡液質形成有關的細胞因子是

A.TGF

B.IL-2

C.IL-4

D.IFN

E.TNF-α下列哪種細胞因子不是由淋巴細胞產生的？

A.IL-2

B.IFN-γ

C.IL-4

D.EPO

E.IL-10在抗體類別轉換中,誘導IgE產生的細胞因子是

A.IL-1

B.IL-2

C.IL-3

D.IL-4

E.IL-5Thl細胞通過產生何種細胞因子抑制Th2細胞的活性? A.CSF

B.IL-1

C.IL-4

D.IFN-γ

E.TNF關于細胞因子的敘述，下列哪項是錯誤的?A.一般是小分子量蛋白質

B.與CKR結合后才能發揮作用

C.主要以內分泌方式發揮作用