新藥審批知識新藥審批

一新藥的定義和注冊分類（一）新藥的定義原有定義：1999年《新藥審批辦法》“我國未生產的藥品。已生產的藥品①改變劑型、②改變給藥途徑的，增加新的適應癥或制成新的復方制劑，亦按新藥管理現行定義：2002年《藥品管理法實施條例》“新藥系指未曾在中國境內上市銷售的藥品。已生產的藥品①改變劑型、②改變給藥途徑的，亦按新藥管理（二）藥品注冊分類（附件）1、中藥、天然藥物（1）未在國內上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑。（2）未在國內上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質制成的制劑。（3）中藥材的代用品。（4）未在國內上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。（5）未在國內上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。（6）未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑。（7）未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。（8）改變國內已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。（9）改變國內已上市銷售藥品劑型的制劑。（10）改變國內已上市銷售藥品工藝的制劑。2、化學藥品1）未在國內外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質中提取或者通過發酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑。2）改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。3）已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5）改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。3、生物制品（1）治療用生物制品（14類）（2）預防用生物制品（14類）有關術語定義1、藥品注冊：指依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行系統評價，并作出是否同意進行藥物臨床研究、生產藥品或者進口藥品決定的審批過程，包括對申請變更藥品批準證明文件及其附件中載明內容的審批2、藥品注冊申請人：指提出藥品注冊申請，承擔相應法律責任，并在該申請獲得批準后持有藥品批準證明文件的機構。3、新藥申請：未曾在中國境內上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理。4、藥品注冊申請：新藥申請、已有國家標準藥品申請、進口藥品申請、補充申請統稱藥品注冊申請（三）藥品注冊管理機構國家藥品監督管理局（SFDA）主管全國藥品注冊管理工作，負責對藥物臨床研究、藥品生產和進口的審批。省、自治區、直轄市藥品監督管理局受國家藥品監督管理局的委托，對藥品注冊申報資料的完整性、規范性和真實性進行審核。二、藥品注冊管理法制化的發展（一）20世紀上半葉，基本無藥品注冊管理制度

近六十年發生的藥物毒性的嚴重事件年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發白內障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產，女嬰600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有機錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)1959～1961反應停(Thalidomide)災難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）“反應停”災難（20世紀50年代和60年代）20世紀50年代，科學家推出一種新藥，據說它能在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。這藥名叫“反應停”（即酞胺哌啶酮——譯注）。它由美國開發，1957年首次被用處方，后來在歐洲也可以買到。反應停的兩種手性結構分子

被反應停奪去胳膊的孩子們

“反應停”災難到了1960年，醫生們對很多新生兒四肢縮短和其他畸形的善開始產生警覺。究其原因是孕婦服用了“反應停”。該藥在1961年被禁用，但當時全世界約有8000名嬰兒已經受害。經過很長一段時間法律的上的交鋒，開發“反應停”的醫藥公司同意賠償受害者的損失。“反應停”在出售之前，并未仔細檢驗其可能產生的副作用。“反應停兒童”的事件是一次慘痛的教訓。它提醒人們，任何新藥在用于臨床之前必須經過徹底檢驗，尤其是用于孕婦的藥物。并非每一位服用過“反應停”的母親生育的都是殘疾嬰兒。但由于出現的概率是如此之高，其后果如此之慘痛，以至這種危險一旦為人們所知，該藥便立即被停止出售。現在，醫藥公司對試驗新藥已倍加小心。（二）20世紀60年代開始將藥品注冊納入法制化管理1、定義新藥，明確藥品注冊范圍；2、明確新藥注冊集中于中央政府衛生行政部門（或有關部門）專門機構負責審批注冊；3、規定申請和審批程序；4、規定申請者必須提交的研究資料；5、制定各項試驗研究指南；6、實行GLP(藥物非臨床實驗質量管理規范)和GCP(藥物臨床實驗質量管理規范)7、規定已在國外上市而未曾在本國上市進口藥品，按新藥對待（三）20世紀90年代藥品注冊管理的進展新藥審評工作標準化、規范化發展建立了ICH（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）

將新藥的經濟學研究列入注冊規定范圍

《藥品注冊管理辦法》2002年10月我國藥品監督管理部門,國務院食品藥品監督管理部門（以下簡稱SFDA)發布《藥品注冊管理辦法》及其附件，于2002年12月1日實施。中國現行《藥品注冊管理》總則適應范圍：在中國境內從事藥物研究和臨床研究，申請藥物臨床研究，藥物生產或者進口，以及進行相關的藥品注冊檢驗監督管理。《藥品注冊管理辦法》共18章208條新藥注冊管理《藥品注冊管理辦法》中我們主要介紹藥物的臨床前研究，藥物的臨床研究，新藥的申報與審批，新藥的技術轉讓等。

藥物的臨床前研究

臨床前研究內容：包括藥物合成工藝，提取方法，理化性質及純度，劑型選擇，處方篩選，制備工藝，檢驗方法，質量指標，穩定性，藥理毒理，動物藥代動力學等。中藥制劑還包括原材料的來源，加工及炮制等。生物制品還包括菌毒種，細胞株，生物組織等起始材料的質量標準，保存條件，遺傳穩定性及免疫學的研究。臨床前研究可概括為三方面1、綜述研究2、藥學研究：1制備工藝（合成、提取）、2理化性質、3純度、4檢驗方法、5處方篩選、6劑型、7穩定性、8質量標準3、藥理毒理研究1）主要藥效學研究：2）一般藥理研究：觀察主要藥效以外的其它作用3）毒理學研究（1）全身性用藥的毒性試驗（急性、長期）（2）局部用藥的毒性試驗（3）特殊毒理研究（致突變、生殖毒性、致癌）（4）藥物依賴性試驗4）藥代動力學研究要求：安全性評價遵循《藥物非臨床研究質量管理規范》(GLP)新藥研究開發的競爭與風險高投入 一個有價值的新藥，往往需要花費10－12年的時間，平均耗資大約在3.5億美元左右高風險成功率低，即使已經進入臨床試驗階段的試驗性新藥（IND）也有1／3—1／2要被淘汰出局新藥（化合物）的開發過程產品監督臨床試驗（人體）臨床前試驗（動物）合成檢驗與篩選研究階段產品介紹注冊年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA

Ⅱ期

Ⅲ期

Ⅳ期

Ⅰ期藥物的臨床研究

藥物臨床研究必須經SFDA批準后實施。藥物臨床研究包括臨床試驗和生物等效性實驗。臨床研究必須執行《藥物臨床試驗質量管理規范》。臨床試驗分為Ⅰ.Ⅱ.Ⅲ.Ⅳ

期。Ⅰ期試驗組人數為20－30例，Ⅱ期病例數為100例，Ⅲ期病例數為300例，Ⅳ期病例數為2000例。我國的新藥臨床試驗分四期Ⅰ期臨床試驗是在人體進行新藥研究的起始期，主要目的是研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內的藥代動力學過程，提出新藥安全有效的給藥方案。

Ⅱ期臨床試驗為隨機盲法對照臨床試驗，由藥物臨床基地組織有條件的醫院進行臨床試驗。其目的是確定藥物的療效適應證，了解藥物的毒副反應，對該藥的有效性安全性作出初步評價。Ⅲ期臨床試驗是Ⅱ期臨床試驗的延續，目的是在較大范圍內進行新藥療效和安全性評價。要求在Ⅱ期臨床試驗的基礎上除增加臨床試驗的病例數之外，還應擴大臨床試驗單位。多中心臨床試驗單位應在臨床藥理基地中選擇，一般不少于3個。每個中心的病例數據不得少于20例。對此階段的各項要求與Ⅱ期基本相似，但一般不要求雙盲法。Ⅳ期臨床試驗也稱上市后監察(postmarketingsuneillance)其目的在于進一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對新藥的療效、適應證、不良反應、治療方案可進一步擴大臨床試驗，以期對新藥的臨床應用價值做出進一步評價，進一步了解的療效、適應證與不良反應情況，指導臨床合理用藥。Ⅳ期臨床試驗的內容應包括：①擴大臨床試驗②特殊對象臨床試驗：針對特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設計臨床試驗方案③補充臨床試驗：重點是適應證的有效性觀察或不良反應考察藥物臨床試驗場所申請人應從具有藥物臨床試驗資格的機構中選擇進行臨床試驗臨床研究用藥制備和使用管理臨床試驗藥物應當在符合GMP(藥品生產質量管理規范)條件的車間，嚴格按照GMP要求制備、提供。申請人對臨床研究用藥的質量負有全部責任。臨床研究藥物使用由臨床研究者負責，必須保證按研究方案使用于受試者；不得把藥物交給任何非臨床研究者。臨床研究用藥物不得銷售。按時向藥品監督管理部門報送資料臨床研究方案及相關資料，應按規定在臨床研究實施前報送SFDA和省級藥品監督管理局。申請人完成每期臨床試驗后，應提交臨床研究和統計分析報告。臨床研究時間超過1年的，申請人每年都應提交研究進展報告。

臨床研究批文的有效時限藥物臨床研究被批準后應當在2年內實施，逾期作廢，應當重新申請。保障受試者安全臨床研究機構和臨床研究者有義務采取必要措施，保障受試者安全。密切注意藥物不良反應，按照規定進行報告和處理。出現大范圍、非預期的藥物不良反應，或確證臨床試驗藥物有嚴重質量問題，SFDA或省級藥品監督管理部門，可以責令暫停或終止臨床研究。生物等效性試驗與已生產對照藥品的生物利用度比較試驗。要求：盲法或開放試驗；病例：18-24例新藥的申報與審批（一）新藥申報與審批程序

新藥注冊申報與審批，分為臨床研究申報審批和生產上市申報審批。省級藥品監督管理部門負責初審指定的藥檢所負責樣品檢驗和申報的藥品標準復核SFDA負責對新藥進行技術審批和所有資料的全面審評1、新藥臨床研究的審批程序2、新藥生產的審批程序（二）新藥審批有關規定1．對下列新藥申請可實行快速審批

（1）新的中藥材及其制劑，中藥或者天然藥物中提取的有效成分及其制劑

（2）未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品

（3）抗艾滋病病毒及用于診斷、預防艾滋病的新藥，治療惡性腫瘤、罕見病等的新藥。

（4）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。（5）突發事件應急所必需的藥品。

2．對報送材料的要求申請新藥注冊所報送的資料應當完整、規范、數據必須真實、可靠；引用文獻資料應當注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發表的文獻資料應當提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應當按照要求提供中文譯本。

3．聯合研制的新藥申報多個單位聯合研制的新藥，可以由其中的一個單位申請注冊，其他的單位不得重復申請。需要聯合申請注冊的，應當共同署名作為該新藥的申請人。除加快審批創新藥物外，新藥申請批準后每個品種只能由一個單位生產，同一品種的不同規格不得分由不同單位生產。新藥的技術轉讓新藥技術轉讓，是指新藥證書的持有者，將新藥生產技術轉讓給藥品生產企業，并由該藥品生產