銀杏內(nèi)酯霧化吸入治療支氣管哮喘的臨床研究

氣管哮喘是一種以呼吸道高反應(yīng)能力（bhr）為主要特征的慢性呼吸道退行性疾病，它與各種炎性細(xì)胞和炎癥介質(zhì)有關(guān)。血小板激活因子(plateletactivatingfactor,PAF)是參與哮喘發(fā)病的重要炎癥因子之一。在哮喘患者的血漿中,可見PAF水平增高,而其水解酶(PAFacetylhydrolase,PAFAH)活性降低。PAF可直接作用于氣道平滑肌引起氣道狹窄,并通過多種途徑誘發(fā)及加重氣道高反應(yīng)性的形成,參與遲發(fā)相哮喘反應(yīng)。從中藥銀杏提取的藥效成分銀杏內(nèi)酯已證實(shí)具有拮抗PAF受體的作用;我們的先期實(shí)驗(yàn)也證實(shí)銀杏內(nèi)酯霧化吸入可減少哮喘豚鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞總數(shù)。本研究中我們通過霧化吸入將其應(yīng)用于臨床對(duì)輕、中度支氣管哮喘的治療,現(xiàn)報(bào)告如下。數(shù)據(jù)和方法1患者性別、年齡、年齡、資料及基礎(chǔ)功能評(píng)分情況70例均為2001年1月—2002年4月上海華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合哮喘專科門診患者,符合全國(guó)哮喘會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),病情分級(jí)結(jié)合ChettaA等的方法分為輕、中度支氣管哮喘。隨機(jī)分為銀杏內(nèi)酯(Gin)組、色甘酸鈉(SCG)組、空白對(duì)照(NS)組3組,3組患者的性別、中位年齡(年齡范圍)、中位病程、基礎(chǔ)肺功能,包括1秒用力呼氣量(FEV1)及最大呼氣流量(peakexpiratoryflow,PEF)及基礎(chǔ)癥狀評(píng)分差異均無(wú)顯著性,見表1。患者在入組前4周內(nèi)均未曾用過激素、色甘酸鈉等抗AAI治療。對(duì)近期曾有危及生命的哮喘大發(fā)作和(或)長(zhǎng)期全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的重度哮喘患者及伴有明顯不可逆性肺氣腫、肺部感染,或心、肝、腎功能受損及糖尿病患者、妊娠、哺乳期婦女不列入觀察對(duì)象,此外,蒸餾水激發(fā)試驗(yàn)陰性者亦不參與研究。2次霧化獨(dú)立吸煙Gin組,采用銀杏內(nèi)酯吸入液(10mg/5ml,上海信誼藥業(yè)有限公司,批號(hào)001010),用生理鹽水稀釋至10ml,每天2次霧化吸入,共6周;SCG組,采用色甘酸鈉吸入液(20mg/2ml,上海信誼藥業(yè)有限公司,批號(hào)001202),用生理鹽水稀釋至10ml,每天2次霧化吸入,共6周;NS組,每天2次霧化吸入生理鹽水10ml,共4周。各組除上述用藥外,均常規(guī)使用抗過敏藥(酮替酚,1mg,睡前服用),支氣管擴(kuò)張劑(喘樂寧或愛喘樂氣霧劑,必要時(shí)每次2撳),并記錄使用次數(shù)。3觀察項(xiàng)目和測(cè)試方法3.1pef的測(cè)定每天早、晚2次或早、中、晚3次,在使用支氣管擴(kuò)張劑及其他治療藥物前,使用峰速儀測(cè)定PEF,計(jì)算PEFR,保證每位患者在每天的同一時(shí)刻測(cè)定。PEFR=2(最大PEF-最小PEF)/(最大PEF+最小PEF)×100%。3.2治療前后的基本癥狀值參照ChettaA等方法,根據(jù)哮喘癥狀出現(xiàn)的頻率、支氣管擴(kuò)張劑使用次數(shù)以及PEFR計(jì)算,總分為0～12分,見表2。3.3蛋白ecp測(cè)定常規(guī)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù);血嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)測(cè)定采用RIA法,測(cè)試盒為Pharmacia&UpjohnDiagnosticsAB,Uppsala,Sweden產(chǎn)品。3.4肺功能及呼吸道反應(yīng)性測(cè)定--中藥劑量法使用日本福田ST-95Spiroanalyzer檢測(cè)患者治療前后肺活量(VC)、FEV1、最大呼氣中期流量(PEF25-75)及使用峰速儀測(cè)定PEF的變化,并進(jìn)行氣道反應(yīng)性的測(cè)定(即蒸餾水激發(fā)試驗(yàn))。在得到患者的基礎(chǔ)FEV1后,夾鼻經(jīng)口含管吸入霧化蒸餾水(霧化量1.3ml/min),吸入30s后測(cè)FEV1,隔2min后吸入第2個(gè)劑量(時(shí)間倍增),直至FEV1下降值≥20%或吸入最高水量達(dá)到30ml,作劑量-反應(yīng)曲線,求引起患者FEV1下降20%所需水量(PD20FEV1,ml)。為避免藥物影響,每位患者在進(jìn)行肺功能和氣道反應(yīng)性測(cè)定前12h停用包括β2-腎上腺受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、茶堿類等支氣管擴(kuò)張氣霧劑;測(cè)定前24h停用上述口服制劑;測(cè)定前48h停用抗組胺藥及銀杏內(nèi)酯、色甘酸鈉氣霧劑。3.5副作用觀察治療過程中各組用藥不良反應(yīng)。4統(tǒng)計(jì)方法結(jié)果數(shù)據(jù)以xˉ±sxˉ±s表示,采用t檢驗(yàn)。安全性評(píng)價(jià)及退出試驗(yàn)情況70例患者,其中4例患者于治療后的第2周(3例)和第5周后(1例)失訪;5例在治療過程中因病情加重或不能耐受副反應(yīng)而退出試驗(yàn),包括1例SCG組和2例Gin組患者需使用口服激素治療,2例Gin組患者霧化吸入時(shí)出現(xiàn)胸悶不能耐受,上述患者均在治療開始后2周內(nèi)退出。1各組用藥結(jié)果見表3。治療后各組癥狀評(píng)分均較用藥前降低,其中SCG組用藥1周后即有癥狀減輕,Gin組從第2周起起效;NS組在2周后癥狀評(píng)分也有降低,但降低程度低于SCG或Gin組(P<0.05)。2嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)及ecp見表4。Log轉(zhuǎn)換t檢驗(yàn)分析顯示,治療前各組嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)及ECP差異無(wú)顯著性。治療后,各組患者嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)改變不明顯(數(shù)據(jù)略),但Gin組的ECP較治療前明顯降低(P<0.05)。3pef及fev1的改變及scg組模型見表5。各組VC和反映小氣道功能狀態(tài)的PEF25-75在治療前后無(wú)明顯改變。在Gin組中,用藥6周后,PEF和FEV1都有明顯改善(P<0.05,P<0.01),SCG組僅表現(xiàn)為FEV1的增加(P<0.05)。NS組在觀察的4周內(nèi),上述指標(biāo)無(wú)明顯改變。4兩組不同給藥時(shí)間對(duì)呼吸道反應(yīng)性的影響見圖1。以PD20FEV1為指標(biāo),經(jīng)Log轉(zhuǎn)換t檢驗(yàn),可以發(fā)現(xiàn)兩治療組在用藥前后氣道反應(yīng)性均顯著下降(P<0.01),NS組改變不明顯。各組在治療前對(duì)蒸餾水的氣道反應(yīng)性無(wú)明顯差異。上述指標(biāo)變化與癥狀評(píng)分無(wú)相關(guān)性。5年生時(shí)治療沒有2例治療過程中最常見的不良反應(yīng)為霧化吸入引起的胸悶,Gin組中有2例因此在治療開始后第2天及第4天退出試驗(yàn),此外尚有4例訴胸悶可以耐受;SCG組1例晚上使用后興奮而影響睡眠,Gin組3例、SCG組2例患者出現(xiàn)可耐受的刺激性咳嗽。銀杏酯的應(yīng)用自20世紀(jì)80年代提出了變應(yīng)性氣道炎癥的新概念后,產(chǎn)生了哮喘治療學(xué)的新概念,即早期、主動(dòng)和長(zhǎng)期使用抗炎藥物,特別是緩解期用藥;同時(shí)強(qiáng)調(diào)吸入療法是哮喘治療的主要給藥方式。理論上,抗炎藥物應(yīng)具有降低氣道高反應(yīng)性和抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)的作用。目前應(yīng)用于臨床的有糖皮質(zhì)激素、色甘酸鈉、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑等。色甘酸鈉從1968年用于哮喘治療以來(lái),曾一度被認(rèn)為僅僅是一種肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑,近年的Meta分析顯示,色甘酸鈉等肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑可減輕運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮反應(yīng),且較抗膽堿能制劑更有效。單劑量的色甘酸鈉吸入也可以防止抗原所致的速發(fā)相和遲發(fā)相哮喘反應(yīng),改善患者的癥狀評(píng)分,減少β2受體激動(dòng)劑的應(yīng)用。越來(lái)越多的學(xué)者推薦其作為輕、中度哮喘的一線用藥,特別是對(duì)兒童。但尚需更全面的Meta分析來(lái)證實(shí)這一點(diǎn)。從銀杏中提取的銀杏內(nèi)酯是血小板激活因子(PAF)拮抗劑,PAF是目前最強(qiáng)的嗜酸細(xì)胞趨化因子,是導(dǎo)致哮喘患者氣道炎癥、支氣管平滑肌痙攣、氣道反應(yīng)性持續(xù)增高的重要炎性介質(zhì)之一。MahmoudF等研究顯示,在體外銀杏內(nèi)酯可以抑制過敏性哮喘的淋巴細(xì)胞激活及IL-4、IL-5的產(chǎn)生,提示銀杏內(nèi)酯可能直接或通過抑制PAF表達(dá)而控制哮喘炎癥的發(fā)展,為其在臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。我們首次將銀杏內(nèi)酯霧化吸入液用于輕、中度[其癥狀評(píng)分為2～10分,平均(5.1±2.3)分]哮喘患者的治療,并與色甘酸鈉及生理鹽水對(duì)照組作比較,試驗(yàn)結(jié)果顯示,銀杏內(nèi)酯對(duì)輕、中度的哮喘患者具有治療作用,大部分患者在治療1～2周后可明顯減少或停止使用支氣管擴(kuò)張劑,6周后使癥狀評(píng)分從(5.1±2.3)分降至(1.6±1.7)分,同時(shí)增加患者FEV1、PEF等肺功能指標(biāo),更重要的是,銀杏內(nèi)酯治療還可降低哮喘患者的氣道反應(yīng)性,提示其具有抗AAI的作用。本研究中,我們檢測(cè)到大部分哮喘患者的血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)在治療前偏高,ECP則在正常范圍內(nèi),經(jīng)色甘酸鈉或銀杏內(nèi)酯治療后,嗜酸細(xì)胞無(wú)明顯減少,但ECP下降在銀杏內(nèi)酯組意義顯著,在色甘酸鈉組則有下降趨勢(shì)。分析可能原因有以下兩點(diǎn):(1)用藥時(shí)間短:目前認(rèn)為哮喘患者吸入色甘酸鈉的持續(xù)時(shí)間不應(yīng)少于4～6周,色甘酸鈉最大的保護(hù)作用則出現(xiàn)在3個(gè)月以上。估計(jì)作為單個(gè)炎性介質(zhì)拮抗劑的銀杏內(nèi)酯達(dá)到完全保護(hù)作用的時(shí)間也比較長(zhǎng),因而在治療組中未見嗜酸細(xì)胞明顯降低。(2)血ECP基礎(chǔ)值雖然在治療前大部分處