多藥物用光照輸液器的臨床輸注安全性研究

目前，對于一些臨床應用的光不穩定性藥物，需要嚴格的光度分布廠。傳統的避光方法均是采取有色材料包裹的方式,操作繁瑣復雜,輸注過程中不易觀察輸注液體的情況(如:氣泡、剩余液體量等),不利于臨床用藥的安全可控。因此,采用一次性使用避光輸注器對光不穩定性藥物進行輸注,避免藥物在輸注過程中遇光產生結構、成份的變化而導致藥物效價降低及其他不良事件。對于注射劑來說,輸液器除了適用于其預期的臨床用途,還應具備保護作用、安全性、相容性與功能性。本文通過對三種光不穩定性藥物的模擬臨床使用,并結合藥物輸液前后質量指標的檢測,來探究一種新型避光輸液器的藥物相容性和安全性。1試驗計劃的確定1.1藥物相互作用藥物相容性即指輸液器應用于藥物溶液輸注過程中,其與藥物溶液之間的相互作用,臨床上使用避光輸液器輸注光不穩定性藥物時,藥物在輸注過程中與輸液器直接接觸,如果它們之間產生了相互作用,會對藥物的濃度和組成產生影響,其作用方式可能有以下幾種:(1)物理吸附:藥物溶液中的藥物分子被輸液器管路吸附,使輸出溶液藥物含量下降,可通過對藥物溶液的含量測定來進行監測。(2)化學反應:藥物與輸液器某種組分發生化學反應,會有新的物質生成,可通過對輸出藥物溶液的有關物質進行檢查,以監測生成雜質的數量。(3)遷移作用:輸液器中的增塑劑或避光著色劑等添加劑被藥物溶液溶解或洗脫出來進入藥物溶液,可通過對特定物質(添加劑)的監測檢查,來確定洗脫出物質的量。1.2藥物溶液是否與輸液器的固相狀態通過對藥物溶液在光照條件下流經避光輸液器前后的各指標(含量測定、有關物質以及pH、性狀等)變化的監測,驗證藥物溶液是否與輸液器相容。通過建立增塑劑與避光著色劑的分析方法及其檢測結果,來考察添加劑的遷移作用。2試驗用品2.1液相色譜儀和高效液相色譜儀SartoriuspH計(PB-10),德國賽多利斯公司;高效液相色譜儀(LC-2010HT),日本島津公司;高效液相色譜儀(Agilent1260),Chem32化學工作站,美國安捷倫科技有限公司;BSC-250恒溫恒濕箱,上海博訊實業有限公司醫療設備廠。2.230101儀器氟羅沙星葡萄糖注射液(100mL:0.2g氟羅沙星,5.0g葡萄糖),湖北廣濟藥業股份有限公司,批號:120509111;注射用硝普鈉(50mg/瓶),湖南科倫制藥有限公司,批號:1210246B;鹽酸阿扎司瓊注射液(2mL:10mg),南京制藥廠有限公司,批號:20130101;氯化鈉注射液(250mL:2.25g),南京小營藥業集團有限公司,批號:12012110606;5%葡萄糖注射液(250mL:12.5g),晨欣藥業股份有限公司,批號:12070713308;偏苯三酸三辛酯(以下簡稱TOTM),AdamasReagent;一次性使用避光式輸液器(帶針),武漢智訊創源科技發展股份有限公司,批號:110825D,110825E,110825F;一次性使用精細過濾輸液器(帶針),武漢智迅創源科技發展股份有限公司,批號:1303227。3藥物兼容性測試3.1次性使用模擬根據一次性使用避光式輸液器在臨床上的用途和方法,選取對光不穩定的藥物,按照臨床要求配伍成注射液以后,模擬臨床輸液過程,經一次性使用避光式輸液器流出,按照各藥物質量標準[3~5]的規定,考察藥物溶液經過一次性使用避光式輸液器輸注前后的性狀、pH值、有關物質、含量測定,來評估一次性使用避光式輸液器在輸注過程中對藥物的影響。同時,取一次性精細過濾輸液器作為普通輸液器對照組。3.1.1性狀的考察對未經過輸液器與流經輸液器后的輸液性狀進行考察,氟羅沙星葡萄糖注射液,鹽酸阿扎司瓊注射液以及硝普鈉輸液在輸液前后的性狀并無明顯變化。3.1.2ph值的測定取未經過輸液器與流經輸液器后的各輸液,按中國藥典2010版二部(附錄ⅥH)測定其pH值,并與各藥物輸液質量標準中規定的pH值進行比較,其前后未見明顯變化。3.1.3有關物質和含量的測定4輸注前后氟羅沙星葡萄糖注射液和鹽酸阿扎司瓊注射液的質量檢測比較經過對氟羅沙星葡萄糖注射液、配制的硝普鈉輸液和鹽酸阿扎司瓊輸液在光照條件下,不同溫度時(25℃,40℃)流經一次性使用避光式輸液器前后的性狀、pH值、含量與有關物質進行了檢測,其測定結果說明氟羅沙星葡萄糖注射液與鹽酸阿扎司瓊輸液在輸注前后無明顯變化,具有良好的藥物相容性。而硝普鈉輸液在40℃高溫條件下,輸注后有關物質量有所增加,但與普通輸液器相比,仍小于普通透明輸液器有關物質增加量。5次性使用模擬選用氟羅沙星葡萄糖注射液、注射用硝普鈉以及鹽酸阿扎司瓊注射液作為研究對象,考察一次性使用避光式輸液器在使用過程中增塑劑偏苯三酸三辛酯(以下簡稱為TOTM)與避光著色劑的溶出情況,并對一次性使用避光式輸液器在使用過程中的安全性進行評估。5.1totm的生殖毒性TOTM是一種新型的增塑劑,具有良好的高溫穩定性,使塑料的耐熱性變好,與一般的增塑劑DE-HP(鄰苯二甲酸二辛酯)、ATBC(乙酰檸檬酸三丁酯)相比,TOTM具有更好的增塑性能,更低的毒性。TOTM的生殖毒性NOAEL值為100mg/(kg·d),根據這個數值計算的TI(可耐受攝入量)值為0.1mg/(kg·d)。本試驗建立了TOTM的分析方法,對其在藥物輸注過程中的溶出量進行了測定,并結合其TI值進行了安全性評估。5.1.1方法的線性范圍、回收率、精密度、穩定性試驗(1)色譜條件:我們采用HPLC法對TOTM的溶出量進行檢測,采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相,流動相為100%乙腈,檢測波長為215nm,流速為1.0mL·min-1。(2)溶液配制:TOTM儲備液(5mg·mL-1):精密稱取TOTM0.05g(0.04901g)于10mL量瓶中,用乙腈溶解并稀釋至刻度,搖勻。對照溶液I(0.05mg·mL-1):精密量取1mLTOTM儲備液,置100mL量瓶中,用乙腈溶解并稀釋至刻度,搖勻。對照溶液Ⅱ(0.0005mg·mL-1):精密量取1mL對照溶液I,置100mL量瓶中,用乙腈溶解并稀釋至刻度,搖勻。(3)線性范圍:分別精密量取濃度為0.5mg·mL-1、0.1mg·mL-1、0.05mg·mL-1、0.01mg·mL-1、0.005mg·mL-1和0.0005mg·mL-1的系列TOTM對照溶液各20μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,并以峰面積A對TOTM濃度C進行線性回歸,回歸方程為A=31.752+43545C,r=1.000(n=6)。結果表明增塑劑TOTM在0.49mg·mL-1~0.00049mg·mL-1范圍內,色譜峰面積與濃度線性關系良好。(4)進樣精密度試驗:取TOTM對照溶液I,精密進樣20μL,連續進樣5次,記錄峰面積,其RSD%值為0.04。(5)檢測限與定量限:取TOTM對照溶液Ⅱ,以稀釋法測定檢測限(S/N=3)及定量限(S/N=10),試驗結果表明TOTM的檢測限為0.07ng,定量限為0.2ng。(6)穩定性試驗:取TOTM對照溶液I,在1日內于0h,2h,4h,8h,12h,24h時精密進樣20μL,記錄峰面積,其RSD%值為0.5,結果表明測定在24h內穩定。(7)回收率試驗:取9個100mL量瓶,分別加入TOTM儲備液0.8mL、1.0mL、1.2mL(每個濃度平行取3份),分別用待輸注藥液稀釋定容,搖勻。另取2個100mL量瓶,加入1.0mLTOTM儲備液,用乙腈稀釋并定容,作為對照溶液。分別量取上述溶液20μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,以TOTM的峰面積按外標法計算回收率。試驗結果表明:TOTM在氟羅沙星葡萄糖注射液中回收率均值為92.9%(RSD%=3.8,n=9);在硝普鈉輸液中的回收率均值為93.5%(RSD%=2.6,n=9);在鹽酸阿扎司瓊輸液中的回收率均值為92.6%(RSD%=3.0,n=9)。增塑劑TOTM在氟羅沙星葡萄糖注射液、硝普鈉輸液和鹽酸阿扎司瓊輸液中高、中、低3個濃度中的回收率良好。5.1.2輸液器輸出液相色譜分別在25℃與40℃條件下,模擬臨床輸注條件,將待輸注藥液經一次性使用避光式輸液器輸出,每個批號的一次性使用避光式輸液器平行操作3份,輸出速度為1min15~20滴,收集輸出液。分別取輸出溶液20μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖。溶出量結果(見表3)。5.2最大吸收波長應用紫外分光光度計,用空氣作參比,測量一次性使用避光式輸液器的最大吸收波長。使藥物溶液模擬臨床輸注過程,經過一次性使用避光式輸液器,在避光著色劑的最大吸收波長處測定吸光度,根據USP661對塑料制品著色劑溶出的規定(A<0.01)與方法判斷是否符合規定。5.2.1品夾持器光譜將輸液器剪開,選擇有代表性的平均壁厚,并修整成合適片狀,安裝于樣品夾持器中,在350nm-700nm波長范圍內掃描,其光譜圖(見圖1)。由圖1可知,一次性避光輸液器材料的最大吸收波長為434nm,我們選擇在430~438nm范圍內測定吸光度值,并確定其最大值。5.2.2最大吸光度測定分別在25℃與40℃條件下,取9份待輸液溶液,模擬臨床輸注條件,經一次性使用避光式輸液器輸出,每個批號的一次性使用避光式輸液器平行操作3份,輸出速度為1min15~20滴。取輸出后的藥物溶液,以未經過輸液器的輸液為空白,在430nm至438nm處測定輸出后溶液的吸光度值,其最大吸光度值結果(見表4)。試驗結果表明:隨著溫度的增加,避光著色劑的溶出量有所增大,但無論在25℃及40℃條件下,藥物溶液在流經一次性使用避光式輸液器時,避光著色劑向藥物溶液中溶出量極少,均小于規定值。6次性光伏輸液器輸注前后藥物指標的變化本試驗通過對經一次性使用避光式輸液器輸出后的藥物溶液中增塑劑TOTM的溶出測定,其單位體積溶出量小于TOTM的TI值(0.1mg/(kg·d)),試驗結果表明,偏苯三酸三辛酯作為增塑劑應用于一次性使用避光輸液器的生產是