精準醫療概論整理課件2整理課件什么叫精準醫療？精準醫療又稱為個性化醫療，它是根據個體基因特征、環境以及生活習慣，為病人量身設計出最正確治療方案，以期到達治療效果最大化和副作用最小化的一種定制醫療模式。34三種代表性疾病——囊泡纖維化、糖尿病、癌癥美國以至于全球，要應對的疾病成千上萬，但奧巴馬僅舉了三個例子，以歐裔中發病率最高的囊泡纖維化〔CF，CysticFibrosis〕作為單基因病或其他罕見病的例子，把糖尿病作為常見復雜疾病的例子，而把癌癥列為“重中之重〞，“〔精準醫學〕使我們更加接近于治愈癌癥〞。5精準醫療——2021年基因測序更進一步2021年1月下旬，美國總統奧巴馬在國情咨文中提出精準醫療方案(PrecisionMedicineInitiative)，奧巴馬提議在2021財年向其投入2.15億美元財政預算。在這份預算中，1.3億美元將用于建立一個生物樣本庫，目標是收集100萬人的醫療記錄、基因和生活方式等數據。該方案正式掀起了國內投資者對于精準醫療的關注。6精準醫療早期研究----IPASS研究背景多中心，非比較的研究顯示，與其他患者群體相比，EGFR-TKI在亞洲人群、不吸煙/輕度吸煙、腺癌的患者中療效更好1-2在上述人群中EGFR突變率更高，使得根據生物標志物分析療效成為很有吸引力的一個課題3-5我們假設在根據臨床條件選擇一個患者群體〔亞裔、不吸煙/輕度吸煙、腺癌患者〕中使用EGFR-TKI一線治療可能會帶來與卡鉑/紫杉醇治療一樣的療效，并且有生活質量和耐受性的獲益吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯化療相比用于臨床選擇的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療的隨機開放III期研究〔IPASS〕7研究設計吉非替尼(250mg/天)卡鉑

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1隨機入組

入組條件未經過化療年齡≥18歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙

*生存預期

≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV主要研究終點無進展生存期(非劣效性)次要研究終點客觀緩解率總生存生活質量疾病相關病癥平安性與耐受性探索性研究生物標記EGFR基因突變EGFR基因拷貝數目EGFR蛋白表達研究終點8結論

吉非替尼(易瑞沙)泛亞洲研究(IPASS)結果說明,對于經選擇的晚期非小細胞肺癌患者,吉非替尼一線治療療效顯著優于常規化療在亞洲,肺癌患者中不吸煙的腺癌者比例很高,其中50%~60%存在EGFR突變,對這局部患者吉非替尼一線治療能獲得更好的轉歸。給予具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者吉非替尼治療是過去10年以來晚期NSCLC治療方面的一個重大進步。 ----2021ASCO大會EGFR基因突變檢測是走向肺癌個體化治療的關鍵9整理課件10精準醫療是通過檢測癌癥患者的DNA基因信息，來診斷或治療患者的疾病。癌癥是基因組疾病，針對每位患者的基因圖譜，了解癌細胞內的遺傳改變，是更有效的治療癌癥方式。整理課件11精準診斷對人的了解需要深入到基因多態性的層面，而對病的了解則必須深入到體細胞突變精準治療精準的靶向治療整理課件精準醫療應用于癌癥12整理課件如何個體化？基因測序技術正是精準醫療的基石之一。13檢測腫瘤易感基因，利用DNA測序技術確認導致患者患病的基因或者受檢者是否攜帶有腫瘤易感基因，尋找患者適用的腫瘤靶向治療藥物或者其他適宜的治療手段基因測序的作用檢測腫瘤靶向藥靶點，在分子靶向藥使用之前檢測病人是否攜帶藥物靶點，實現腫瘤的個體化治療，以提高用藥效率，達到最佳療效并減少治療費用整理課件14傳統方式與精準醫療治療方式手術放療化療靶向免疫治療找到基因突變靶標藥物精確打擊精確追蹤效果整理課件15整理課件16精準醫療在臨床用藥中的實踐1718氯吡格雷個體化治療

〔PCI〕19CYP2C19的多態性研究CYP2C19基因型與代謝表型*2*3*17代謝表型GGGGCCEM/RM(正常代謝)

CTUM（超快代謝）

TTUM（超快代謝）

GACCIM（中間代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）

AACCPM（慢代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）AGGGCCIM（中間代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）

GACCPM（慢代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）

AACCPM（慢代謝）

CTPM（慢代謝）

TTPM（慢代謝）AAGGCCPM（慢代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）

GACCPM（慢代謝）

CTPM（慢代謝）

TTPM（慢代謝）

AACCPM（慢代謝）

CTPM（慢代謝）

TTPM（慢代謝）我們可以根據CYP2C19的基因型將其代謝表型分為4類：超快代謝型UM快代謝型EM/RM中間代謝型IM慢代謝型PM20FDA的黑框警告氯吡格雷1997年美國批準上市2006年報道CYP2C18*2抗血小板功能降低；2021年起失功能等位基因副反響開始報道,如CYP2C19*2型年輕人心梗用藥者心血管病終點事件風險增加到3.69倍；支架術后1月內再狹窄率增加，CYP2C19低功能等位基因冠脈綜合癥死亡心梗卒中等終點時間增加；2021年發現增加總死亡，2021年3月FDA出臺黑框警告明示失功能基因型或換藥

21警告內容警告：氯吡格雷代謝不良者，其在體內不能有效地轉化為發揮藥物作用的活性形式，藥物療效因而顯著降低提醒：醫生應了解目前可以對編碼CYP的CYP2C19基因進行檢測，可以

選擇進行此項檢查來判斷患者CYP2C19的功能。建議：已經證實的氯吡格雷代謝不良者，醫生應考慮應用其他抗血小板藥物，或增加氯吡格雷的劑量。

22其他影響氯吡格雷代謝的因素氯吡格雷代謝不良還與其他一些基因的遺傳變異有關，如ABCB1基因異常、PON1基因突變等，與CYP2C19突變共存時可能加重氯吡格雷代謝不良的程度

23抗凝治療新指引(華法林)24一、深靜脈血栓或肺栓塞1、華法林通常情況下，患者在治療過程中，只有33%-64%的時間達標.

與劑量直接相關的ADR發生率為6–39%治療矛盾：劑量不夠發生血栓，劑量過大有出血的風險25CYP2C9負責去除S-華法林體成無活性產物，有50余種SNPs,其中CYP2C9*2和*3使酶活嚴重下降，去除華分別下降30%和80%易導致華蓄積，需要減少藥量。維生素K環氧化物復原酶復合體(VKORC)是華法林的作用靶點，啟動子區-1639G/A多態致啟動子表達不同，A需要降低減少30%華法林用藥。VKORC1中國人突變高于歐美人群，造成華法林敏感性強于歐洲人群26Β-受體阻滯劑的ADR27β-受體阻滯劑美托洛爾(倍他樂克)主要被CYP2D6代謝，其最常見遺傳變異CYP2D6*4(rs3892097)導致其失活，美托洛爾高暴露，導致心率和血壓過度下降副作用，可根據CYP2D6的代謝型進行分類：〔比索洛爾，卡維他洛不經CYP2D6〕PM〔慢代謝〕:換藥，用比索洛爾/卡維他洛或減少75%劑量IM〔中間代謝〕:換藥，用比索洛爾/卡維他洛或減少50%劑量UM〔快代謝〕:換藥，用比索洛爾/卡維他洛

28罕見病在中國沒有明確的定義。根據世界衛生組織〔WHO〕的定義，罕見病為患病人數占總人口的0.65‰～1‰的疾病。世界各國根據自己國家的具體情況，對罕見病的認定標準存在一定的差異。例如，美國將罕見病定義為每年患病人數少于20萬人〔或發病人口比例小于1/1500〕的疾病；日本規定，罕見病為患病人數少于5萬〔或發病人口比例為1/2500〕的疾病，中國臺灣那么以萬分之一以下的發病率作為罕見病的標準。罕見病又稱“孤兒病〞，是指那些發病率極低的疾病。常見的罕見病：白化病，特發性肺動脈高壓病，肢端肥大癥，苯丙酮尿癥，線粒體病罕見病的精準醫療29白化病自閉癥多毛癥肌萎縮側索硬化〔ALS〕30Number1精準醫療或許是罕見病的最好治療方式罕見病的研究屬于典型精準醫學，具有超過研究疾病本身的意義，對于醫學研究而言，正如英國根底疾病互助聯盟Findacure創辦人尼克所說，罕見病是根底疾病的極端表現，針對這些極端少數病例的研究，將有助于提高我們對人類疾病機理的認識，幫助我們發現潛在的新型治療方法。〔個人想法〕Number2精準醫療是疾病治療的大勢所趨由于很多DNA的變異性質是不明的、測序價格的降低、分析的自動化使得診斷不再依賴于醫生的主觀評價，而變得越來越精準，這對于病人而言使得疾病治療越來越個體化，也越來越有療效。從另一方面來說，精準醫療具有預防罕見疾病的成效，在未發病前進行基因的測序，可以有效的判斷在未來的某一時刻可能會患的疾病。31點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本精準醫療在罕見病上的應用美國影星安吉麗娜·朱莉通過基因檢測發現未來罹患乳腺癌的概率到達80%，為此她接受了乳房切除手術。在2004年，新英格蘭雜志發表的一篇論文描述了一個小細胞肺癌患者的治療方式——沒有采取放療、化療、手術等殺傷面、殺傷力都很大的措施，而是用基因測序的方法找到患者基因突變的靶標，有針對性地采取化療藥物治療，對癌細胞完成“精確打擊〞，不僅提高了療效，還最大限度減輕了患者痛苦和醫療費用。32未來展望1、或許在不久的將來，罕見病和常見病的治療都不再是一個難題，每一種病都被收錄在案，而且每一種病都有效的特效藥進行治療，藥到病除。2、常