腸道菌群失調的原因分析

腸道菌群是人體的自然屏障，可以保護身體免受各種傷害。腸道菌群失調與慢性肝臟疾病常常相互影響,互為因果,形成惡性循環,加重肝臟損害。現就腸道菌群失調在慢性肝病發病機制中的作用研究進展作一綜述。1對細菌的作用正常人腸道內寄生著大量微生物,統稱為腸道菌群。腸菌群是腸道屏障的重要組成部分,它既是人體內最大的貯菌庫,也是體內最大的內毒素池。人類的腸道細菌至少有50個屬,約l014個細菌定植,主要位于結腸,其中以腸道專性厭氧菌占絕對優勢,腸道兼性厭氧或需氧的革蘭陰性細菌只占細菌總數0.11%,主要包括糞桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌、大腸埃希菌、乳酸桿菌、產氣莢膜桿菌等。雙歧桿菌和乳酸桿菌促進糖蛋白的分泌而保持腸粘膜結構完整,阻止致病菌及毒素等大分子物質通過。同時雙歧桿菌、乳酸桿菌促進腸道相關淋巴組織分泌的分泌型免疫球蛋白A(secretoryimmunoglobulinA,sIgA)既能降低致病菌毒力,亦可抑制細菌對腸粘膜上皮的黏附。給白介素10基因敲除小鼠喂食益生菌可以通過間接抑制腫瘤壞死因子-α及γ-干擾素分泌而恢復大腸的生理功能和屏障的完整性。雙歧桿菌等通過與腸上皮細胞密切接觸,占據其表面空間位置,構成一層菌膜屏障,抑制腸道內潛在致病菌對腸上皮細胞的粘附與繁殖。腸道內有益菌還可通過營養爭奪、產生具有廣譜抗菌作用的物質如防御素、細菌素及抗菌肽等,以抑制腸道潛在革蘭陰性細菌生長。腸道菌群按一定的數量和比例分布在腸道的不同節段與部位,對宿主發揮著機械屏障、生物屏障、免疫屏障、抗衰老和抗腫瘤等重要的生理作用,同時機體又為菌群提供生命活動所必需的場所,兩者相互依賴,相互影響,處于動態平衡,從而維持機體健康。2腸道菌群失調正常腸道菌群以雙歧桿菌、大腸桿菌、糞腸球菌、類桿菌等專性厭氧菌為主。在生理狀態下,腸道菌群是人體的一道天然屏障,與機體保持動態平衡,對維持健康起著不可或缺的作用,其對宿主的生理功能主要取決于各菌種間種類和數量的平衡。大量研究表明,慢性肝臟疾病患者存在不同程度的腸道菌群失調。雙歧桿菌、乳酸桿菌等厭氧菌的正常繁殖受到抑制、數量減少,革蘭陰性細菌過度生長繁殖,其死亡后釋放大量內毒素。腸道和肝臟有共同的胚胎起源—前腸,腸道淋巴細胞起源于發育中的肝臟,這兩個器官在解剖和生物學功能上存在內在聯系。解剖學上,兩個器官通過門靜脈相互關聯,肝臟80%的血液供應來自門靜脈,門靜脈中有來自腸道的細菌產物、食物抗原及環境毒素等。正常狀態下,門靜脈血中含有少量腸道來源的內毒素,其對于維系肝臟網狀內皮系統處于激活狀態有一定意義。腸道菌群失調會引發或加重慢性肝臟疾病,反之,慢性肝臟疾病也可以加重腸道菌群失調,兩者相互影響、互為因果,形成惡性循環。2.1腸道菌群失調與肝衰竭肝衰竭是指由多種因素引起的以凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組癥候群。肝衰竭時存在嚴重的腸道菌群失調,腸道菌群在數量、組成或定位方面發生變化,表現為專性厭氧菌如雙歧桿菌、類桿菌顯著減少,而革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌等顯著增多,存在腸道革蘭陰性桿菌過度生長情況,腸道定植抗力下降,腸壁屏障功能受損,導致腸道細菌(包括內毒素及腸源性細胞因子等)移位。細菌移位可引起內毒素血癥及各種感染如自發性細菌性腹膜炎等。內毒素除對肝細胞有直接毒性外,其還能激活單核巨噬細胞,使后者釋放多種細胞因子及炎性介質等并通過多種途徑參與肝衰竭的發生發展。目前研究認為,細菌和內毒素易位是肝衰竭發生發展的重要因素,其與腸道條件致病菌過度增長、腸道局部免疫功能減弱和腸粘膜機械屏障受損密切相關[8，9]。肝衰竭時,雙歧桿菌和乳酸桿菌顯著下降,嚴重影響sIgA功能,破壞了腸道的免疫屏障。由于肝衰竭時腸道菌群失調,腸屏障功能不全造成了內毒素血癥,循環內毒素又進一步加重了肝損傷,彼此相互協同,加重病情。此外,研究還證實肝臟分泌的結合型膽汁酸在小腸內對外籍菌有抑制作用,游離型膽汁酸在大腸內通過調節腸道pH來調節腸道菌群平衡。而肝功能障礙時,膽汁酸分泌減少,對外籍菌的抑制作用減弱即可引起菌群失調。肝衰竭患者腸道蠕動功能的減弱、腸壁水腫、中性粒細胞功能的下降、補體合成減少以及細胞免疫紊亂等因素亦可加重腸道菌群失調。研究證實微生態制劑可以補充腸道有益菌群,改善腸道和肝臟功能[12，13],已成為肝衰竭患者重要的輔助治療手段之一。2.2腸道菌群失調與肝硬化肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結節形成為特征的慢性肝病。肝硬化患者存在腸道菌群失調,且菌群失調程度與肝功能分級有一定相關性,在ChildC級患者中,腸道菌群失調最為明顯,并隨肝功能好轉而在一定程度恢復。肝硬化患者常有腹瀉,且腹瀉的發生率與肝功能惡化程度相關,這也是肝病患者腸道菌群失調的表現之一。肝硬化后補體合成嚴重不足;多形核白細胞移動、吞噬及細胞內殺菌功能下降;纖維連接蛋白缺乏、肝臟庫普弗細胞吞噬功能及T淋巴細胞功能下降,以致機體抗感染的能力顯著下降。肝硬化作為始動因素可并發內毒素血癥,從而引起缺血/再灌注損傷,而缺血/再灌注損傷是腸粘膜屏障損傷的主要原因,導致腸壁通透性增加,最終引起腸道細菌易位。隨后,循環內毒素又進一步損傷腸粘膜屏障,加重細菌及內毒素易位,彼此互為因果,形成惡性循環,造成腸源性感染、膿毒癥,加重肝臟損傷。在動物研究中,給肝缺血/再灌注大鼠預先補充乳酸桿菌和雙歧桿菌的混合制劑,22h后發現可部分恢復肝缺血/再灌注時所致的腸道菌群失衡,并改善腸黏膜屏障,減少腸道菌易位的發生率,從而降低血漿內毒素水平、減輕肝損傷。口服益生菌制劑可以降低失代償期肝硬化患者脂多糖連接蛋白水平,并能夠部分改善肝臟生化指標。2.3腸道菌群失調與非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的,以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的臨床病理綜合征,包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎和肝硬化。胰島素抵抗(insulinresis-tance,IR)、肥胖和遺傳易感性與其發病密切相關。而對于NAFLD發病的具體機制,最為廣泛被認可的仍是“二次打擊”學說,認為初次打擊是IR,使肝細胞內脂肪酸蓄積,二次打擊主要是氧化應激和炎癥細胞因子生成,引起脂肪變性的肝細胞發生炎癥、壞死。IR是NAFLD發病的中心環節。IR不僅參與脂肪變的發生,而且加速肝細胞損傷和炎癥的發展。腸道菌群改變通過影響能量代謝增加內臟脂肪蓄積,促進肥胖和IR的發生,從而參與脂肪肝的發生。5型Toll樣受體(Toll-likereceptor5,TLR5)是表達在腸粘膜細胞上防御感染的一種固有免疫成分,盡管通過飲食控制可預防TLR5缺失小鼠發生肥胖,但難以避免IR,將其腸道菌群植入普通小鼠體內,后者出現了IR表現。與普通小鼠相比,無菌小鼠糖耐量提高,餐后胰島素水平降低,可抵抗高脂飲食導致的IR。腸道菌群結構與數量的改變在肥胖的發生發展中發揮一定的作用。腸道菌群可能通過促進脂肪酸吸收、抑制脂肪酸氧化影響宿主能量平衡而導致肥胖。NAFLD患者控制腸道菌群失調后可以大大改善NAFLD和IR的臨床癥狀[19~22]。大量研究證實,給予先天瘦素缺乏小鼠益生菌治療可以改變小鼠腸道菌群,從而緩解肝臟的IR、肝脂肪變性及炎癥,同樣,通過抗生素治療可以調節肝臟及腸道炎癥及代謝相關的基因表達,從而改善糖耐量異常、肝臟IR、肝脂肪變性[23，24]。予動物模型及NAFLD患者添加益生菌或抗生素,能有效改善糖脂代謝紊亂、減輕肝臟IR,同時能使肝臟脂肪變及炎癥程度降低[25~29]。2.4腸道菌群失調與酒精性肝病酒精性肝病(alcoholicliv-erdisease,ALD)是指由于長期大量飲酒所致的肝臟疾病,初期通常表現為脂肪肝,進而可發展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化,甚至肝功能衰竭。ALD的發展是一個復雜的過程,不僅受到酒精及其代謝產物的直接影響,其他因素在其發病機制中也起到重要作用,如腸滲漏引起的內毒素血癥等。ALD患者長期大量攝入酒精,乙醇及其在體內代謝為乙醛的過程,使得活性氧自由基和高價氮氧合酶的產生增加、腸道菌群的種類或比例發生改變、革蘭氏陰性桿菌繁殖增加,引起腸黏膜屏障功能受損,腸道通透性增加,導致細菌移位,門靜脈中內毒素水平升高,內毒素直接作用于庫弗細胞、肝實質細胞、免疫細胞和星狀細胞,使中性粒細胞聚集釋放一系列細胞因子或其他炎性因子而損傷肝臟。飲酒后會出現腸道菌群失衡,酒精能夠改變結腸微生態成分,菌群失調促進促炎因子產生、改變肝臟代謝途徑致使腸粘膜通透性增加,成為ALD的潛在發病機制,腸道菌群失調可能是ALD患者內毒素血癥的重要發病機制。取ALD患者十二指腸黏膜活檢并做培養發現革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌增多,其菌群數量和比例的變化都表明有菌群橫向易位。益生菌主要通過調節腸道菌群來維持腸道微生態的平衡,實驗證明,補充益生菌,不僅能夠減輕ALD的損傷,亦可以改變肝臟代謝來減輕肝損傷。3腸道菌群