子宮內(nèi)膜癌發(fā)病因素、病理及治療的研究進展

18日，世界婦科學(xué)知識界聯(lián)合會（italian全世界婦科學(xué)進步會議）發(fā)布了33篇關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的文章。現(xiàn)簡要介紹如下。1子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高危因素來自菲律賓的Domingo利用MillionWomenStudy提供的大量證據(jù)探討了激素應(yīng)用與子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)系。研究顯示:替勃龍顯著增加患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。同樣,臨床上需要對使用雌二醇的安全性進行評估。患者的生活方式、體型、使用激素治療圍絕經(jīng)期綜合征等還會增加患乳腺癌的風(fēng)險,通過改變生活方式、減肥、運動同樣可以得到與使用雌激素一樣的效果,從而減少激素用量。子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)是否存在孕激素受體表達與患病情況相關(guān)。在子宮內(nèi)膜癌內(nèi)膜增生的患者中,雌、孕激素受體和環(huán)氧化酶-2表達均有增加,對孕激素治療的敏感性與孕激素β受體和Ⅱ型17β氧化脫氫酶有關(guān)。子宮內(nèi)膜癌患者細胞基質(zhì)金屬蛋白酶抑制黃體酮的產(chǎn)生,細胞色素氧化酶P450在內(nèi)膜癌的發(fā)生中可能起作用。日本學(xué)者Saito回顧分析了子宮內(nèi)膜癌在遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(Lynch綜合征)中發(fā)生時的特征。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌是一種家族性遺傳性疾病,基因突變DNA錯配(錯配修復(fù))是引起該病的主要原因。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌首先表現(xiàn)為結(jié)腸部位的腫瘤,其次是結(jié)腸以外發(fā)生的各種類型的腫瘤。子宮內(nèi)膜癌是最常見的結(jié)腸外腫瘤。婦女一生中患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險與患結(jié)腸癌的風(fēng)險相當(dāng)。其發(fā)病年齡輕,并發(fā)結(jié)腸癌是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌發(fā)病的特點。依靠臨床表現(xiàn)和家族特征可初步作出診斷。錯配修復(fù)蛋白質(zhì)和小隨體不穩(wěn)定性的檢測可作為診斷遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的標(biāo)志物,強調(diào)了與單純性子宮內(nèi)膜癌的鑒別。婦產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)對遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌引起的子宮內(nèi)膜癌提高警惕。有學(xué)者認為細胞質(zhì)中的maspin的表達與子宮內(nèi)膜腺癌的病情呈正相關(guān),maspin細胞質(zhì)中的免疫表達在子宮內(nèi)膜癌患者中相當(dāng)普遍,它在人類內(nèi)膜組織的惡性轉(zhuǎn)化中起一定作用。在對女性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中BRCA1基因突變情況的研究中證實,13.21%的卵巢癌患者體內(nèi)有BRCA1基因突變,在所有的子宮內(nèi)膜癌患者中只有1例有BRCA1基因突變。HOX基因在子宮內(nèi)膜癌患者中有不正常表達,轉(zhuǎn)染子測定在39個HOX基因中,HOXB13和C13在子宮內(nèi)膜癌患者體細胞內(nèi)過度表達,其中HOXB13基因可部分提示腫瘤細胞的侵襲性。通過RT-PCR法檢測MMAC/PTEN基因在子宮內(nèi)膜癌患者中的表達狀況,并探討其與腫瘤分期的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)MMAC/PTEN基因在子宮內(nèi)膜癌患者中的表達明顯減少,指出MMAC/PTEN基因與散發(fā)子宮內(nèi)膜癌病例的發(fā)生關(guān)系密切。有學(xué)者對子宮內(nèi)膜癌患者中CYP17和CYP19基因的多態(tài)現(xiàn)象進行研究,提示C/TCYP17和G/ACYP19與腫瘤的發(fā)展無關(guān)。與妊娠期滋養(yǎng)細胞疾病有關(guān)的新基因F10-5的存在可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。2術(shù)前活檢、冰凍切片與病理報告的一致性來自菲律賓的3位專家對2003-2006年間收治的146例圍絕經(jīng)期異常陰道出血婦女進行研究,這些婦女都因具有手術(shù)指征而行手術(shù)探查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)132例患者冰凍病理報告為良性,與最終組織病理結(jié)論一致,僅12例患者證實為子宮內(nèi)膜癌或腺癌,另2例為復(fù)雜型增生伴異型性。術(shù)中冰凍病理敏感度85.7%,特異度100%,陰性預(yù)測值為98.5%。對有異常陰道出血懷疑子宮惡性腫瘤行手術(shù)探查的患者,術(shù)中子宮內(nèi)膜冰凍病理檢查與術(shù)后診斷非常接近。因此,對有婦科手術(shù)適應(yīng)證進行手術(shù)探查的病例,術(shù)中冰凍病理檢查可作為一項常規(guī)檢查。馬來西亞的Zaridah對2003年1月至2005年12月間收治于ALORSTAR醫(yī)院的子宮內(nèi)膜癌患者的治療情況作經(jīng)驗性總結(jié),以探討術(shù)前子宮內(nèi)膜活檢與術(shù)后病理的診斷符合率及常規(guī)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)在確定疾病分期中的作用。發(fā)現(xiàn)術(shù)前子宮內(nèi)膜活檢為細胞分化Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的患者與術(shù)后病理檢查確診為細胞分化Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的診斷符合率分別為42.8%,37.5%和100%,從而得出經(jīng)驗性結(jié)論,術(shù)前子宮內(nèi)膜活檢對細胞分化Ⅰ~Ⅲ級的子宮內(nèi)膜腺癌診斷準(zhǔn)確率較低,常規(guī)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)可將疾病分期(Ⅰ~Ⅲ期)的準(zhǔn)確率提高8.8%。馬來西亞專家就經(jīng)陰道多普勒(TDS)和子宮內(nèi)膜病理檢查間的差異作了研究,并探討TDS在臨床檢查中的可行性。通過對94例未服用激素及他莫昔芬絕經(jīng)后出血的婦女進行TDS檢查,其中子宮內(nèi)膜厚度對區(qū)分良、惡性腫瘤方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義;但內(nèi)膜動脈及子宮動脈的放射性核素顯像(RI)對鑒別良、惡性差異有統(tǒng)計學(xué)意義。建議在臨床檢查中使用TDS鑒別子宮內(nèi)膜的良、惡性腫瘤,尤其應(yīng)重視多普勒檢查中內(nèi)膜動脈和子宮動脈RI的變化。3子宮內(nèi)膜癌的宮腔鏡檢、淋巴清掃及放療此內(nèi)容是各國婦產(chǎn)科醫(yī)師辯論的焦點,內(nèi)容和篇幅較大。我國的曹澤毅教授著重分析了國內(nèi)子宮內(nèi)膜癌的治療現(xiàn)狀。在中國,子宮內(nèi)膜癌居婦科惡性腫瘤的第2位,早期診斷和確定分期對疾病治療非常重要。分段診刮是診斷中最常用和有效的方法,但發(fā)現(xiàn)宮頸部轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率只有37.5%。宮腔鏡檢查可發(fā)現(xiàn)宮腔及宮頸內(nèi)病變,經(jīng)陰道超聲和MRI可協(xié)助判斷肌層浸潤,宮頸部轉(zhuǎn)移及臨床分期。血清學(xué)CA125檢測可作為術(shù)前評估宮腔外轉(zhuǎn)移的又一預(yù)測指標(biāo)。肌層浸潤>1/2應(yīng)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù),Ⅲ~Ⅳ期病人應(yīng)行腫瘤細胞減滅術(shù)。腹腔鏡手術(shù)亦可用于疾病的治療。化療和放療對于晚期患者也是可供選擇的方法。雌激素受體和孕激素受體是激素治療是否有效的重要指示物,指出個體化治療是治療子宮內(nèi)膜癌的新方向。有學(xué)者在探討宮腔鏡檢查鑒別診斷子宮內(nèi)膜癌及其對腫瘤的惡化進行早期監(jiān)測作用,發(fā)現(xiàn)在患子宮內(nèi)膜癌的高危人群中(如肥胖、高血壓、糖尿病、未產(chǎn)、家族性腫瘤遺傳病史),宮腔鏡檢查是又一項非常重要的診斷技術(shù),它可以早期監(jiān)測腫瘤惡化的損害及轉(zhuǎn)移,并發(fā)現(xiàn)超聲檢查不能發(fā)現(xiàn)的其它腫瘤。在對乳癌根治術(shù)后服用他莫西芬治療的絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜變化的研究中指出,他莫昔芬可增加患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險,應(yīng)盡快制定這部分婦女使用他莫西芬的用藥規(guī)范。來自美國的Rochester分析了淋巴結(jié)切除術(shù)和放射治療在治療子宮內(nèi)膜癌中的作用。認為子宮內(nèi)膜癌的治療急需規(guī)范,基本目標(biāo)是通過規(guī)范治療,使過度治療和處理不足的現(xiàn)狀降到最低水平,從而達到最佳治療效果。其中盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(LND)和放射治療(RT)是達到上述目標(biāo)的基本手段。LND對病因診斷,預(yù)后結(jié)局,治療和輔助治療結(jié)果的預(yù)測是有其優(yōu)點的,即對有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行LND,但對發(fā)生轉(zhuǎn)移患者則并不提倡。子宮內(nèi)膜癌盆腔轉(zhuǎn)移包括宮頸部轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,患者5年生存率<1%。聯(lián)合LND和RT與單項LND或RT有效率相近。LND在治療中起到?jīng)Q定作用。建議輔助治療中應(yīng)擴大RT范圍包括腹主動脈旁照射。新加坡的學(xué)者從大量病例研究中總結(jié)了子宮內(nèi)膜癌治療中何時加用放療及如何使用的問題。結(jié)果顯示外照射雖然對控制骨盆轉(zhuǎn)移有益,但無證據(jù)證明可提高生存率。大量證據(jù)證實放射治療不能降低<60歲患者的患病復(fù)發(fā)的風(fēng)險,但可降低>60歲患者骨盆復(fù)發(fā)的風(fēng)險。細胞分化Ⅲ級,肌層浸潤>1/2的高危患者仍應(yīng)使用放療。但更多學(xué)者認為放化療聯(lián)合使用才有助于提高生存率。DutchTrial的研究結(jié)論認為近距離放療是目前防止陰道轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。日本學(xué)者YoichiAoki認為子宮內(nèi)膜癌是女性最常見的腫瘤之一,居婦科常見惡性腫瘤的第3位,患者在沒有臨床癥狀(FIGOⅠ~Ⅱ期)時即被診斷并治療,其5年生存率接近90%。多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療進展期子宮內(nèi)膜癌的試驗已進入臨床第二階段,藥物有阿霉素、表柔霉素、順鉑、卡鉑等。在分析了化療在治療子宮內(nèi)膜癌中的作用后指出,由于內(nèi)膜癌的特點,早期患者都有遠期復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險,對有不良預(yù)后因素的早期和進展期的患者,現(xiàn)在的治療趨勢是強調(diào)系統(tǒng)治療的重要作用。如何提高治療效果降低不良反應(yīng)是目前治療中辯論的焦點。德國學(xué)者Emons總結(jié)了治療子宮內(nèi)膜癌的傳統(tǒng)方法,與上述學(xué)者觀點一致,明確手術(shù)分期并及時手術(shù)是治療子宮內(nèi)膜癌的關(guān)鍵。年輕的ⅠA期患者應(yīng)保留生育功能,有肌層及卵巢轉(zhuǎn)移者先行陰道超聲和MRI確定轉(zhuǎn)移范圍,通過宮腔鏡完整刮除腫瘤必須明確告知患者預(yù)后和進展。不能手術(shù)的嚴重病例,除可使用放療外,還可應(yīng)用結(jié)合孕激素和他莫西芬治療。對那些手術(shù)和放療不能控制的復(fù)發(fā)或進展期病例,可采用綜合治療。有雌孕激素受體表達的腫瘤類型,高劑量孕激素或他莫西芬可選擇應(yīng)用。化療可作為有激素抵抗的病人治療的選擇。北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院對子宮內(nèi)膜癌術(shù)中局部動脈注射化療順鉑的藥代動力學(xué)研究,觀察術(shù)中局部動脈注射化療的有效性及CK20作為監(jiān)測子宮內(nèi)膜癌亞臨床轉(zhuǎn)移標(biāo)記物的可行性。發(fā)現(xiàn)術(shù)中局部動脈注射順鉑化療后,可在子宮內(nèi)達到有效治療濃度的同時降低了對腎臟的損害。高濃度的順鉑在盆腔淋巴結(jié)中也可達到有效血藥濃度。對于Ⅰ~Ⅱ期的早期患者,有31%的病人有亞臨床轉(zhuǎn)移,對于有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者,通過破壞淋巴結(jié)亞臨床轉(zhuǎn)移降低復(fù)發(fā)和病死率。應(yīng)用RT-PCR法檢測CK20(mRNA)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌,其特異度和敏感度為100%,31%的Ⅰ~Ⅱ期(根據(jù)FIGO1988年標(biāo)準(zhǔn))患者發(fā)現(xiàn)有亞臨床轉(zhuǎn)移,因此CK20可作為早期檢測子宮內(nèi)膜癌亞臨床轉(zhuǎn)移有意義的標(biāo)記物。選擇性環(huán)氧化酶-2抑制物治療子宮內(nèi)膜癌的應(yīng)用研究為臨床治療腫瘤提供了新的方向。乙哚乙酸通過調(diào)節(jié)環(huán)氧化酶-2的表達來抑制細胞增生,從而改變細胞周期調(diào)節(jié)蛋白的表達。因此,環(huán)氧化酶-2抑制物有其治療的子宮內(nèi)膜癌的可能性。有研究對子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后出現(xiàn)早期和晚期并發(fā)癥的危險因素分析中指出,盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)在治療子宮內(nèi)膜癌中的價值仍被低估,應(yīng)認真評價其在治療中的地位,對腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)的重要治療作用應(yīng)該慎重評估。對絕經(jīng)后子宮異常出血的婦女行子宮內(nèi)膜篩查對監(jiān)測子宮內(nèi)膜癌起重要作用。除了一些必要的檢查,子宮內(nèi)膜厚度對監(jiān)測絕經(jīng)后婦女子宮異常出血引起的子宮惡性腫瘤提供有用的證據(jù)。日本學(xué)者分析了3例子宮內(nèi)膜癌ⅢB~ⅣB期治療中應(yīng)用新輔助療法(手術(shù)后加用化療),評價了FDG-PET在治療進展期婦科惡性腫瘤中的作用。4子宮內(nèi)膜癌的分期判斷與隨訪預(yù)后此次會議仍沿用1988年FIGO婦產(chǎn)科聯(lián)盟委員會制定的子宮內(nèi)膜癌分期。有作者提出是否有肌層、宮頸部浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,可通過腹腔灌洗液細胞學(xué)、組織病理檢查和腫瘤的分級決定手術(shù)類型。大量研究表明,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后有顯著影響。但39%的患者在手術(shù)中未行淋巴結(jié)活檢,導(dǎo)致分期過低的結(jié)論與病情不符,也造成Ⅲ期分類的差異。最后指出,有盆腔淋巴結(jié)及腹主動脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者遠較有卵巢轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差。印度學(xué)者Chakraborty指出印度和日本的子宮內(nèi)膜癌遠較美國少見。相反,宮頸癌發(fā)病率是子宮內(nèi)膜癌的15~25倍。通過對70例絕經(jīng)后婦女子宮異常出血病史采集、體格檢查、腹部超聲、MRI及子宮內(nèi)膜癌篩查,20例患者被確診為子宮內(nèi)膜癌。這些患者年齡45~70歲,均無服用激素史,除1例外均為肥胖體型,其中9例為高血壓,5例患有糖尿病,19例均為Ⅰ期,組織病理檢查15例為腺癌。通過對20個病例的臨床評價得出結(jié)論,在印度子宮內(nèi)膜癌并不罕見,如果進行早期診斷和治療,其生存狀態(tài)和預(yù)后良好,這項對印度婦女子宮內(nèi)膜癌發(fā)病情況的研究仍在繼續(xù)。希臘醫(yī)師Haidopoulos對1990-2000年間治療的965例Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者作了回顧性的分析,著重分析了手術(shù)確定疾病分期對Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者的實際意義。研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)分期為子宮內(nèi)膜癌I期的實際疾病范圍提供了有意義的臨床證據(jù),為實施個體化輔助治療提供了條件,同時明顯減少住院費用,降低了病死率。印度學(xué)者Husaini對1996-2004年子宮內(nèi)膜癌患者的生存率和預(yù)后因素進行回顧性研究發(fā)現(xiàn),Ⅰ期患者5年生存率為79%,Ⅱ期患者5年生存率為48%,Ⅲ期患者5年生存率為22%,Ⅳ期5年生存率<4%。Ⅰ期患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為7%~8%,Ⅱ期患者采用術(shù)后追加放療復(fù)發(fā)率45%,Ⅲ~Ⅳ期患者采用術(shù)后加用化療復(fù)發(fā)率為19%。通過對這些病例的生存率和預(yù)后因素分析得出結(jié)論:手術(shù)后殘留腫瘤的大小和準(zhǔn)確的疾病分期是決定子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后最重要的因素。北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院5位專家回顧性分析了進展期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的臨床特征及相關(guān)因素。所研究的患者均為子宮內(nèi)膜癌Ⅱ~Ⅳ期,術(shù)后總復(fù)發(fā)率為28.0%,無瘤生存期為21.5個月。研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤通常在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā),其中骨盆和腹膜轉(zhuǎn)移最常見。術(shù)中探查有深肌層浸潤或術(shù)后病理診斷細胞分化Ⅲ級的患者復(fù)發(fā)率明顯升高。總結(jié)出子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的高危因素包括臨床分期,腫瘤細胞分化程度,腫瘤浸潤肌層的深度。克羅埃西亞的Strinic針對手術(shù)和放射治療子宮內(nèi)膜癌后患者性生活的影響作了研究。發(fā)現(xiàn)手術(shù)和放療明顯降低患者的性生活質(zhì)量,主要表現(xiàn)為性感不快,懼怕疼痛。有1/3的術(shù)后婦女希望通過咨詢得到幫助。文章指出,手術(shù)后性功能明顯降低,主要問題在于臨床醫(yī)師只注重臨床治療的效果而忽視心理治療的作用,心理治療應(yīng)該在改善這類婦女性生活質(zhì)量中起到非常積極的作用,同時也對患者機體功能恢復(fù)和良好的預(yù)后意義重大。5天的會議期間,來自世界各地的與會代表積極交流,很多代表