分子靶向治療藥物的作用靶點及性質

腫瘤總是嚴重威脅人類生活的疾病之一。以往的治療方法主要包括手術、放療和化療。近年,隨著分子生物學研究的進展,分子靶向治療作為生物治療新的手段成為熱點。與傳統的化療藥物相比,針對腫瘤的特異性分子靶點設計的抗腫瘤治療具有特異性強、療效明顯、正常組織損傷少等優點。新型分子靶向藥物在臨床實踐中取得了顯著的療效,實踐已表明分子靶向治療理論的正確性與可行性,為癌癥的治療開啟了一個前所未有的新時代。然而,目前分子靶向治療藥物仍處于研究發展階段,用于臨床和正在試驗的藥物種類繁多,國際上尚未有統一的分類標準。筆者按它們的作用靶點和藥物性質分為幾類綜合介紹如下。1腫瘤分子靶向治療靶向治療分為3個層次,即器官靶向、細胞靶向和分子靶向。分子靶向是靶向治療中特異性最高的層次,它是針對腫瘤細胞內某一蛋白質的分子、某一核酸的片段,或者針對某一基因產物進行的治療。腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤分子細胞生物學的基礎上,利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性結構分子作為靶點,使用某些能與這些靶分子特異結合的抗體、配體等,達到直接治療或導向治療目的的一類療法。分子靶向治療是以病變細胞為靶點的治療,相對于手術、放化療等傳統治療手段更具有“治本”功效。2小分子酪氨酸激酶抑制劑由于分子靶向治療還處于發展的初期,國際上尚未有統一的分類標準,根據其性質可有小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)和單克隆抗體(monoclonalantibody,MA),根據其作用靶點可分為單靶點和多靶點藥物。2.1erbc1與腫瘤EGFR家族包括EGFR(ErbB1,HER1),ErbB2(HER2),ErbB3(HER3),ErbB4(HER4)4個成員,其中ErbB1和ErbB2與腫瘤的關系最為密切,研究也較為透徹。ErbB1在許多腫瘤過表達和/或突變,導致腫瘤細胞生長失控和惡性程度增高。ErbB1的異常表達還與新生血管生成、腫瘤的侵襲和轉移、腫瘤的化療抗性和預后密切相關。ErbB2通過與EGFR家族的其他3個成員形成異源二聚體而激活下游信號通路。ErbB1和ErbB2在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、膀胱癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及原發性腎細胞癌等實體癌中均有過度表達。2.1.1geftinib在nsclc吉非替尼(gefitinib,商品名:iressa,易瑞沙)屬EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI),是一種合成的苯胺喹唑啉化合物,可結合于EGFR胞內的酪氨酸激酶催化區域Mg-ATP結合位點,通過抑制下游蛋白的磷酸化從而阻斷信號轉導。該制品于2003年5月被美國食品和藥物管理局(foodanddrugadministration,FDA)批準,用于治療化療失敗的晚期非小細胞肺癌(NSCLC),并于2005年3月在中國獲準上市,是世界上第一個選擇性EGFR-TKI。研究顯示吉非替尼對NSCLC、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)等有效,但目前主要用于NSCLC。gefitinib作為第一個進入臨床使用的針對EGFR信號傳導通路的分子靶向藥物,給NSCLC患者帶來了希望;可以肯定的是gefitinib單藥用于治療化療失敗的晚期NSCLC是有效的。但目前研究顯示,這種作用具有局限性,僅限于東方人群。最近一項Ⅲ期臨床試驗顯示,與多西他賽相比,gefitinib并不能改善患者總體生存期(OS),但能顯著改善其生活質量,且具有更好的耐受性。埃羅替尼(erlotinib,商品名:tarceva,特羅凱)也屬EGFR-TKIs,FDA批準其作為標準方案無效的晚期NSCLC的二線/三線治療藥物。一項Ⅲ期隨機臨床試驗BR-21研究中,731例患者按照2∶1的比例隨機接受tarceva和安慰劑作為二線/三線治療。tarceva組的中位生存期為6.7個月,而安慰劑組只有4.7個月(P=0.001)。與安慰劑組相比,tarceva組中位總體生存期延長了42.5%。亞組分析顯示,女性、不吸煙、亞裔、腺癌患者對tarceva的反應率高;Perez-Soler等也得到了類似的結果。西妥昔單抗(cetuximab,商品名:erbitux,愛必妥)是針對EGFR細胞外結構域的人鼠嵌合IgG單克隆抗體。TKIs與EGFR細胞內的酪氨酸激酶區相結合,erbitux則與細胞表面受體相結合而產生抗體依賴性的細胞毒性,與細胞是否存在EGFR突變無關。目前西妥昔單抗已被批準用于轉移性結腸直腸癌(mCRC)的治療。在一項薈萃分析中,入選包括4543例mCRC患者,分析顯示erbitux可以明顯提高化療、生物治療或最佳支持治療對mCRC患者的緩解率,但也給提高3-4級皮疹和腹瀉的發生率。2009年中國抗癌協會臨床腫瘤學協作委員會(CSCO)年會報道,erbitux在SCCHN,mCRC以及NSCLC和乳腺癌等實體性腫瘤的治療中顯示出良好的效果。作用于EGFR的單抗還有如帕尼單抗(panitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab),分別用于治療mCRC和EGFR陽性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者。2.1.2herperin聯合治療乳腺癌和中醫小藥曲妥珠單抗(trastuzumab,商品名:herceptin,赫賽汀)是一種重組人源化IgG1單克隆抗體,是第一個針對癌基因人類表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2)陽性乳腺癌轉移患者的靶向治療藥物。可特異性地與HER2受體陽性的細胞外Ⅳ區結合,影響其生長信號的傳遞,促進HER2受體蛋白的內在化降解,通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)聚集免疫細胞攻擊并殺死腫瘤細胞;另外,它還可以下調血管內皮生長因子(VEGF)和其他血管生長因子的活性。herceptin于1998年9月被FDA批準上市,用于治療HER2陽性的乳腺癌患者。2005年,Piccart-Gebhart報道了HERA的研究結果,認為對于輔助化療后HER2陽性的乳腺癌患者,接受1年herceptin治療可明顯提高其無病生存率。DahabrehIJ等對包括5項實驗共入組13493名女性乳腺癌患者,分別接受herceptin聯合輔助化療,并與單純輔助化療者進行了薈萃分析;結果顯示,曲妥株單抗組極大地提高了患者的無病生存率,但同時也使心臟事件發生率增加。據報道,約有20%的胃癌患者具有HER-2的過表達,在2009年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,作為herceptin治療HER2陽性胃癌的第一項大型Ⅲ期臨床研究,ToGA試驗首次表明,化療加曲妥珠單抗可使HER2陽性進展期胃癌患者的客觀有效率(ORR)和總生存期(OS)顯著改善。因此,進展期胃癌的治療策略將因此而改觀,這種聯合將成為進展期胃癌患者新的治療選擇。帕妥珠單抗(pertuzumab)也是一個抗HER2的人源化單克隆抗體。盡管pertuzumab和herceptin單抗都是HER2靶向藥,但它們的作用位點和機制不同。pertuzumab與HER2受體胞外結構域Ⅱ區結合,阻斷HER2/HER3和HER2/EGFR異二聚體的形成,進而抑制受體介導的信號轉導通路。因此兩藥顯示出明顯的協同效應。在HER2過表達的人乳腺癌細胞株BT474中,與herceptin單藥組相比,兩藥聯合組的細胞凋亡率和細胞生長抑制率明顯提高。在臨床試驗中,pertuzumab對于herceptin及化療藥治療后進展的HER2陽性轉移性乳腺癌(metastaticbreastcancer,MBC)也顯示出較好的抗腫瘤活性。目前正在進行pertuzumab治療HER2低表達晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。2.2期臨床試驗血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及其受體VEGFR能特異性地促進內皮細胞分裂、增殖及遷移,在腫瘤新生血管生成過程中起著重要作用。因此,以VEGF為靶點的抗腫瘤治療也越來越受到關注。貝伐單抗(bevacizumab,商品名:avastin,阿瓦斯汀)是抗VEGF的重組人源化單抗。它通過與VEGFR結合,阻斷腫瘤細胞的信號傳導,抑制腫瘤細胞生長,誘導凋亡,用于一線治療晚期結直腸癌,為2004年2月美國FDA批準上市的首個血管生成抑制劑。Ⅰ期臨床試驗中,avastin可降低結腸癌患者血漿中游離VEGF水平且耐受性良好。目前尚開展針對NSCLC、胃、食管腺癌的Ⅰ期臨床試驗。avastin與化療聯合顯示出明顯的效果。一項avastin聯合依立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸治療92例晚期結直腸癌的多中心Ⅱ期臨床試驗結果顯示,總有效率為49.4%,完全緩解(CR)6.2%,中位生存期為26.3個月,中位無進展生存期為10.7個月;37例患者出現輕微出血,9例出現血栓形成,13%患者出現高血壓。RIBBON-1研究是探討化療聯合或不聯合avastin一線治療MBC療效的Ⅲ期研究結果表明,加入avastin可提高無進展生存率(PFS)和有效率(RR),但卻不能改善總生存率(OS)。瓦他拉尼(vatalanib,PTK787/ZK222584)是一種靶向VEGFR的藥物。體外激酶抑制試驗顯示,vatalanib可抑制包括VEGFR-1,2,3,4在內的所有已知的VEGFR家族成員。CONFIRM1和CONFIRM2的Ⅲ期臨床試驗考察了瓦他拉尼與FOLFOX-4方案(奧沙利鉑與氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯用)聯合治療mCRC的療效。研究數據曾在2005和2006年ASCO年會上公布,該研究均表明本品對低密度脂蛋白(LDH)高水平患者的療效較好,但其確切原因尚不明了。2007年ASCO年會上Kohne公布了CONFIRM2最終結果,在所有入組患者中vatalanib提高了PFS和OS,且在高LDH水平患者中顯示出極強的抗癌活性。目前正在單用和聯用本品治療各種癌癥,包括腦腫瘤、乳腺癌、婦科癌癥、前列腺癌、胰腺癌、胃腸間質瘤(GIST)、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征及年齡相關性黃斑變性(AMD)等疾病,對其療效進行臨床試驗。2.3聯合化療roitunim利妥昔單抗(rituximab,商品名:mylotarg,美羅華)是一種針對CD20的人鼠嵌合型單抗,第一個應用于臨床的單克隆抗體,通過與B細胞及B淋巴瘤細胞上表達的CD20抗原結合,經ADCC及補體依賴的細胞毒作用(CDC)等途徑發揮抗腫瘤作用。FDA批準其用于某些復發、難治、CD20陽性的B細胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)、侵襲性NHL、彌漫性大B細胞NHL、聯合短程化療可作為濾泡性NHL的一線治療方案。早期臨床試驗顯示rituximab單獨應用的療效(37例);CR達14%,PR46%,平均進展時間及治療緩解時間為19.4個月和13.4個月;不良反應主要是細胞因子釋放綜合征、短暫輸液綜合征及過敏等。近年來rituximab聯合化療取得了更加明顯的效果。一項多中心、開放性、單組臨床研究評估了rituximab與CHOP方案(環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松)聯合治療30例初治彌漫大B細胞NHL的療效,總有效率為76%,其中CR59%,2年無瘤生存率及總生存率為65.5%和68.5%。不良反應有Ⅲ,Ⅳ級中性粒細胞減少(83%)和血小板減少(3%)。以CD20為靶點的還有替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)等。吉妥組單抗(gemtuzumab,商品名:mylotarg,麥羅塔)是將抗生素刺孢霉素(calicheamicin)連接到CD33Ig4抗體上的免疫結合藥物,通過單抗與CD33結合內化進入腫瘤細胞,在溶酶體中將藥物釋放而出發揮作用。mylotarg是于2000年5月經FDA獲準上市的第一個單抗耦聯物,適用于CD33陽性、年齡大于60歲,已經不宜接受細胞毒藥物治療的首次復發急性髓細胞白血病(AML)患者,效果顯著;主要副作用為肝損害。目前正在進行mylotarg聯合化療的Ⅲ期臨床試驗。阿來組單抗(alemtuzumab,商品名:campath)是靶向CD52抗原的人源化抗體,2001年5月FDA已批準將其應用于難治性慢性淋巴性白血病(CLL)的治療。Ⅰ期臨床應用于自身免疫性疾病、移植物抗宿主反應、實體器官移植、B淋巴細胞惡性腫瘤及T淋巴細胞惡性腫瘤。alemtuzumab的治療活性在外周血及骨髓中最高,其次是脾臟,而對NHL常累及的淋巴結活性較低。一項針對93例氟達拉濱(fludarabine)耐藥的CLL的多中心Ⅰ期臨床試驗發現,應用alemtuzumab總有效率為33%,中位進展時間4.7個月,中位生存時間16個月。不良反應除早期輸液反應外,還有因免疫抑制常引起機會感染。2.4laparenib在期臨床試驗中的應用拉帕替尼(lapatinib)是一種喹唑啉衍生物,具有同時抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶(TK)的雙重效應。與其他TKIs相比,它與EGFR形成一種解離更慢的惰性構象,從而能更長時間地抑制TK的磷酸化。體外實驗中,不僅在HER2過表達腫瘤細胞與曲妥珠單抗有協同作用,而且在曲妥珠單抗耐藥細胞也顯示出很好的抗腫瘤活性。多項I期和Ⅱ期臨床試驗證實,對HER2陽性乳腺癌患者尤其對曲妥珠單抗耐藥的局部晚期和轉移性乳腺癌患者有效。2008年NCCN指南將拉帕替尼聯合卡培他濱作為推薦方案用于治療HER2陽性復發或轉移性乳腺癌。一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示,lapatinib聯合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌的療效。另一項Ⅲ期臨床試驗顯示,對于既往標準治療無效的EGFR過表達晚期腎小細胞癌患者,lapatinib能阻止腫瘤生長,并延長患者的OS。來那替尼(neratinib)是一個可同時作用于EGFR和HER2的新型雙靶點酪氨酸激酶受體抑制劑。在對HER2陽性進展期乳腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗中,其表現出良好的耐受性和抗腫瘤活性。一個針對neratinib遠期療效和安全性的開放性、雙相Ⅱ期研究結果中顯示,在前期曾行曲妥株單抗,蒽環類和紫杉類的免疫組織化學HER2(++)或(+++)的患者中,來那替尼表現出明顯的抗腫瘤活性;常見不良反應為腹瀉。在另一個Ⅱ期研究中,對曲妥株單抗抵抗的HER2陽性患者,neratinib也顯示出極強的活性。目前許多neratinib聯合化療的Ⅱ期試驗正在進行中,一些已成功完成,耐受性和有效性即將公布。一項關于neratinib聯合曲妥株單抗的隨機對照、國際性Ⅲ期臨床研究即將啟動,目的是驗證其與標準治療方案的優劣。舒尼替尼(sunitinib,商品名:sutent,索坦)是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶(RTK)的小分子藥物,對血小板源性生長因子受體(PDGFRα和β),VEGFR1/2/3,干細胞因子受體(KIT),Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3),1型集落刺激因子受體(CSF-1R)和膠質細胞衍生的神經營養因子受體(RET)等活性均有十分強烈的抑制作用,對I型成纖維細胞生長因子受體(FGFR-1)亦有競爭性抑制作用,但有效性較低。主要用于治療晚期腎細胞癌(RCC)和服用伊馬替尼后疾病出現進展或不耐受伊馬替尼的胃腸道間質腫瘤(GIST)患者。臨床前研究表明,sunitinib顯示出其廣譜的抗腫瘤活性,包括小細胞肺癌,乳腺癌、結腸癌、黑色素瘤、神經交質瘤、腎細胞癌、表皮樣癌和急性髓系白血病。2008年ASCO年會上報告了舒尼替尼與IFNα比較一線治療轉移性腎細胞癌的III期隨機對照臨床試驗的最終生存數據,顯示舒尼替尼的有效率、中位無進展生存時間和總生存時間均顯著優于IFNα組。在一項以安慰劑為對照的III期隨機雙盲臨床試驗中,312例不能耐受伊馬替尼治療或失敗的GIST患者,以2∶1隨機分入sunitinib和安慰劑組,su