固體制劑體外溶出曲線的比較與評估

外阻度試驗對固體制劑的重要性毫不懷疑。因此，溶解曲線的測試是評價固原產品原有質量的科學方法和方法。溶出度試驗數據的準確測定和溶出曲線相似性的科學評價愈來愈受到藥物制劑和藥物分析工作研究的關注。溶出曲線相似性的評價方法曾有多種,但自1999年美國FDA頒布采用?2因子比較法以來,該法已被普遍采用,具體計算公式如下:式中,Ti和Ri分別為各取樣時間點仿制制劑與參比制劑的平均溶出率,n為取樣時間點個數。但其中未說明具體的計算操作細則,且由于該法自身存在的局限性與缺陷性,導致該法極易被濫用和誤用,而得出錯誤結論。文獻指出:計算?2因子時,選取的時間點間隔無需相等,但兩制劑所取各時間點必須一致,且時間點應不少于3個;在溶出率85%以上的時間點應不多于一個,否則將會使?2因子變大。但仍未明確給出?2因子計算時的各項細則。近期,筆者在編譯日本厚生勞動省頒布的2006年版《仿制藥生物等效性試驗指導原則》與《固體制劑處方變更后生物等效性試驗指導原則》(下文稱“原則”)時,注意到就以上問題在“原則”中有詳盡的闡述和詮釋,尤其是對于溶出曲線的比較與評估,值得借鑒與學習。1緩/控釋制劑p對測定時間點,普通速釋制劑與腸溶制劑為5、10、15、30、45、60、90、120min,此后每隔1h直至6h止,在pH1.2介質中為2h;緩/控釋制劑為15、30、45、60、90、120min,3、4、5、6、8、10、12、24h。其間,當連續兩點溶出率均達85%以上且差值在5%以內時,試驗則可提前結束。2分辨率色散的相似性確定2.1速尿劑和濃縮劑2.1.1參比制劑溶出率參比制劑在15min以內平均溶出率達85%以上:仿制制劑在15min以內平均溶出率也達85%以上;或15min時,仿制制劑與參比制劑平均溶出率的偏差小于±15%。參比制劑在15~30min平均溶出率達85%以上:對應于參比制劑平均溶出率分別為60%和85%兩個時間點,兩者平均溶出率的偏差均小于±15%;或?2因子大于42。參比制劑在30min內平均溶出率未達85%:只要滿足以下任何一個條件仍可判定為相似。(1)參比制劑平均溶出率在“結束時間”內達85%以上,對應于參比制劑平均溶出率分別為40%和85%兩個時間點,兩者平均溶出率的偏差均小于±15%;或?2因子大于42。(2)參比制劑平均溶出率在結束時間內為50%~85%,對應于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率1/2所對應的時間點,兩者平均溶出率的偏差均小于±12%;或?2因子大于46。(3)參比制劑平均溶出率在結束時間內未達50%,對應于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率1/2所對應的時間點,兩者平均溶出率的偏差均小于±9%;或?2因子大于53。2.1.2原制劑的溶出率原制劑在15min內平均溶出率達85%以上:處方變更后制劑在15min內平均溶出率也達85%以上;或15min時兩者平均溶出率的偏差小于±10%。原制劑在15~30min平均溶出率達85%以上:對應于原制劑平均溶出率分別為60%和85%兩個時間點,兩者平均溶出率的偏差均小于±10%;或?2因子大于50。原制劑在30min內平均溶出率未達85%:只要滿足一下任何一個條件仍可判定為相似。(1)原制劑的平均溶出率在結束時間內達85%以上,對應于原制劑平均溶出率分別為40%和85%兩個時間點,兩者平均溶出率的偏差小于±10%;或?2因子大于50。(2)原制劑平均溶出率在結束時間內為50%~85%,對應于最終時間點和原制劑在最終時間點平均溶出率1/2所對應的時間點,兩者平均溶出率的偏差均小于±8%;或?2因子大于55。(3)原制劑平均溶出率在結束時間內未達50%,對應于最終時間點和原制劑在最終時間點平均溶出率1/2所對應的時間點,兩者平均溶出率的偏差小于±6%;或?2因子大于61。2.2緩沖控釋劑2.2.1參比制劑在結束時間內平均溶出率參比制劑在結束時間內平均溶出率達80%以上:對應于參比制劑平均溶出率分別為30%、50%和80%三個時間點,兩者平均溶出率的偏差均小于±10%;或?2因子大于50。參比制劑在結束時間內平均溶出率為50%~80%:對應于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率為1/2時所對應的時間點,兩者平均溶出率的偏差均小于±8%;或?2因子大于55。參比制劑在結束時間內平均溶出率未達50%:對應于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率為1/2時所對應的時間點,兩者平均溶出率的偏差均小于±6%;或?2因子大于61。32計算時間的比率3.115.30分鐘的總溶出率為85%以上3.2釋制劑為80%的情況以參比制劑平均溶出率達85%(緩控釋制劑為80%)的時間點為Ta,比較1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta和Ta四個時間點的兩者平均溶出率。3.3參比制劑在ph的穩定性以參比制劑在結束時間點平均溶出率的85%的時間點作為Ta,比較1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta和Ta四個時間點。如:參比制劑在pH1.2溶出介質中2h的溶出率為76%,即以溶出率為64.6%的時間點作為Ta(假設為98min),比較24.5、49、73.5和98min時兩者的平均溶出率。如取樣時未能包含以上各時間點,可根據該時間點前后兩時間點的溶出率,采用“內插法”求得該時間點溶出率。4日本生物等效性研究中的緩/控釋制劑與體外溶出其他事項主要指各類變更(如工藝變更、生產規模放大、原輔料來源變更、處方變更、生產場地變更等情況)和批間/批內樣品均一性的評價。參比制劑的樣品選擇:“原則”中建議取3個批號樣品,在最終溶出率均可達90%以上的溶出介質中,取溶出率在約70%、位于中間批號的樣品進行試驗。仿制藥和處方變更后制劑的生產規模:“原則”中規定應不少于今后工業化最大生產規模的1/10或不少于10萬單位;且規定測試用的兩制劑含量差值應小于±5%。各計算時間點數據離散度的規定:第一取樣時間點的變異系數應不得大于20%,從第二取樣時間點至最后一個時間點的變異系數應不得大于10%。單點比較法的出發點:對15min內平均溶出率達85%以上的情況,則無需進行溶出曲線的比較,采用單點比較法即可,否則易得到錯誤結論。“原則”中擬定了兩個評價標準:直接比較法和?2因子法,只要滿足任一條件即可。前法的優點是取曲線上一些重要、關鍵的溶出率點位進行判斷。如普通制劑溶出率為40%、60%和85%時間點,緩控釋制劑溶出率為30%、50%和80%時間點。但卻會由于制劑溶出速度的特性,導致其中某一個點位的數據略微超出規定,而得到“非相似性”的錯誤判斷。由此推出了?2因子法,其優點是綜合考慮了溶出行為間的差異,但其結果有依賴比較時間點個數的缺陷,即隨比較時間點數的增加,f2因子會變大,從而導致差異較大的溶出曲線卻得出“相似性”的錯誤結論。為避免此類情況的發生,“原則”中明確了?2因子法的比較時間點數。但即便如此,該法仍有局限性,因為根據溶出曲線的不同情形,采用重要、關鍵的溶出點位進行直接判定亦是必不可少的。以上評判標準,緩/控釋制劑要明顯嚴于普通速釋制劑與腸溶制劑。其原因為:緩/控釋制劑由于給藥間隔較普通制劑長,在人體消化道內滯留的時間亦較長;且制劑工藝的優劣與體內釋藥特性密切相關,為保證其安全性與有效性,故制定了更為嚴格的評判標準。同時,用于仿制藥研發時,體外溶出曲線相似性判定主要是用于佐證之后的生物等效性試驗,而用于其他變更事項的制劑則是針對在限定的變動范圍內,采用體外溶出行為相似性的評價來確證變更前后的生物等效性,且一般不再進行生物等效性研究。因此,用于有其他變更事項的制劑,判定依據要嚴格于用于仿制藥研發的判定依據,以確保變更前后內在品質的一致性。對于緩/控釋制劑,用于仿制藥研發的標準已有所提高,故不再予以提高。對于體外溶出度的比較測試,溶出曲線的相似并不意味著生物等效。但它可在一定程度上預測生物等效性研究情況,提高生物等效性研究的成功率,且對受試者的選擇具有指導意義。這也正是日本在“原則