食管和胃靜脈曲張出血的藥物治療

門脈高血壓和胃支靜脈治療的目的是控制急性出血，防止首次出血和重新出血。治療手段包括藥物治療、氣囊壓迫止血、內鏡治療(包括硬化劑治療、組織粘合劑栓塞、曲張靜脈套扎及金屬夾治療等)、介入治療以及外科手術治療等。已知首次曲張靜脈破裂出血的患者中有一半須醫療措施干預才能止血,而緊急止血后未經進一步治療的患者中有60%再發出血。及時恰當的治療能夠穩定病情,為患者施行外科斷流術、分流術、經靜脈球囊封堵逆行栓塞術(B-RTO)術及肝移植術等進一步治療創造條件。食管和胃靜脈曲張出血的藥物治療門脈高壓藥物治療的目的是通過降低門脈壓力而達到預防和控制胃食管靜脈曲張破裂出血。這些藥物可以分為以下幾類:1.縮血管藥物:如垂體加壓素、特利加壓素、生長抑素及β-受體阻滯劑,其作用機制為直接或間接引起內臟血管收縮,從而減少門脈血流,降低門脈壓力和側支循環血流;2.血管擴張劑:如硝酸酯類、哌唑嗪和可樂定等,其作用機制為通過擴張肝內和側支血管,從而降低門脈壓力;3.降低循環血流量的藥物如利尿劑等,因降低門脈壓效果有限,須與上述兩類藥物合用,臨床上應用亦受限。經內鏡檢查發現中重度靜脈曲張的門脈高壓患者須行藥物預防治療,使用的藥物主要為β-受體阻滯劑與硝酸酯類制劑。非選擇性β-受體阻滯劑作為門脈高壓預防性治療一線藥物的臨床地位已獲公認,薈萃分析顯示其能減少45%的首次出血率,并降低一半死亡率。合用硝酸酯類藥物與β-受體阻滯劑較之單用能顯著改善降低門脈壓的效果,可用于單用β-受體阻滯劑反應不佳、肝功能尚可的患者。生長抑素八肽合成物的長效制劑可有效降低門脈壓力與再出血風險,但價格昂貴,適用于靜脈曲張程度較重、經濟上可承受的患者。靜脈曲張破裂出血臨床上病情兇險,且易發生誤吸、誘發感染與肝性腦病等各類并發癥,死亡率甚高。應用于緊急止血治療的藥物包括生長抑素及其八肽合成物、垂體加壓素和特利加壓素等,通過阻斷如胰高糖素與血管活性腸肽等多種血管擴張激素的釋放,收縮內臟血管進而降低門脈壓力。這些藥物的臨床應用大大降低了食管和胃靜脈曲張出血的風險。食管和胃靜脈曲張出血的內鏡治療內鏡治療在門脈高壓食管和胃靜脈曲張破裂出血的預防和治療中占有相當重要的地位,但通常須在藥物治療的基礎上使用,以獲得最佳止血效果。以下介紹常用的幾種方法及其臨床療效。1.急性出血管張壓內鏡硬化劑注射止血治療食管和胃靜脈曲張急性出血迅速有效,內鏡下在潰破出血食管靜脈曲張處兩側注入足夠量的硬化劑,70%~90%的急性出血可獲即刻止血。就止血而言其優于氣囊壓迫與血管加壓素。目前使用的硬化劑主要包括乙氧硬化醇與乙醇胺油酸鹽等。(1)乙氧硬化醇注射乙氧硬化醇是當前世界上應用最普遍的硬化劑,其內鏡注射治療的劑量一般為10~30ml不等,每隔1~3周重復治療1次直至曲張靜脈完全消退,此后每半年隨訪1次。用于急性出血時原則上先止血,其余無出血曲張靜脈可一并治療,亦可擇期再治療。乙氧硬化醇可合并發熱、胸痛及異位栓塞等,但幾率不高。吳云林等在500例擇期和緊急硬化劑注射治療中,止血和消除曲張靜脈療效均較理想,未發現明顯并發癥。文獻報道緊急注射乙氧硬化醇止血治療后定期多次治療,曲張靜脈消退率為88%(注射6.5次±1.6次),但多次注射后易發生食管狹窄。如能避免在同一平面上重復注射,則能避免此類并發癥。(2)經靜脈和有機溶劑注射乙醇胺油酸鹽(EO)目前在日本和東南亞應用較普遍,歐美及國內則較少應用。其治療食管靜脈曲張急性出血的止血率為72%~100%,擇期注射治療4~5次后可使80%~90%患者曲張靜脈消失,操作簡便易掌握,但注射后發生胸痛、潰瘍病及發熱等并發癥幾率較高。除應用于內鏡治療外,目前在日本普遍開展的經靜脈球囊封堵逆行栓塞術(B-RTO)大都選用乙醇胺油酸鹽,用于預防性閉塞巨大瘤狀或葡萄串狀胃曲張靜脈、降低出血幾率十分有效,但B-RTO術僅適用于具有胃腎靜脈分流的孤立性胃曲張靜脈。國內使用較多的魚肝油酸鈉(SM)止血治療作用確切,內鏡注射治療食管和胃靜脈曲張急性出血的有效率約70%~90%,多次注射可有效消退曲張靜脈。但魚肝油酸鈉注射后胸痛、深潰瘍形成等并發癥較多。純乙醇注射療效肯定、價格低廉,但可使肝功能及腹水惡化,目前臨床上已較少使用。2.皮圈粘結及圍手術期其他治療的適應證內鏡皮圈結扎止血治療(EVL)目的在于使結扎的曲張靜脈纖維化,閉塞曲張靜脈腔,預防和減少再出血,主要用于出血后擇期治療。皮圈結扎可即時阻斷曲張靜脈血流,形成的潰瘍較硬化劑治療淺而大,以后逐步經壞死纖維化,皮圈連同壞死組織一起脫落,極少形成食管狹窄。EVL近年來已在國內外廣泛應用,國內外研究均表明EVL術消退曲張靜療療程數減少、再出血率降低;而在并發癥方面,皮圈結扎法明顯低于硬化劑治療。Bologna等在長期隨訪中發現皮圈結扎組患者曲張靜脈的復發率高于硬化劑治療組,胃底靜脈明顯曲張者結扎食管曲張靜脈宜慎重;食管曲張靜脈全部結扎而未采用有效降低門靜脈高壓措施可能成為結扎后大出血的重要原因。目前使用的設備包括使用外套管的單發皮圈結扎器與操作簡便、一次可連續結扎5~8個皮圈的多環結扎器。食管靜脈曲張破裂出血時應用皮圈結扎法可有效緊急止血,但以連續皮圈結扎術為佳。吳云林等應用Speedband皮圈連續結扎器治療12例食管靜脈曲張緊急出血患者,9例結扎止血成功,未獲成功的3例改行硬化劑注射治療后出血得到控制。應用EVL作食管靜脈曲張破裂緊急止血治療時因內鏡安裝皮圈結扎器后視野較小,出血情況下尋找合適結扎處較為困難,如皮圈結扎治療失敗,應及時改行硬化劑或粘合劑注射治療。非明顯瘤狀或大葡萄串狀胃曲張靜脈亦可選用EVL,操作簡便,術后應用抗酸劑。吳云林等內鏡隨訪100例皮圈結扎患者發現,結扎后壞死脫落時間約為7~15天。因此,再次結扎或改行硬化劑治療的時間以術后10~15天為宜。在食管和胃曲張靜脈出血內鏡聯合治療中,賁門及胃曲張靜脈宜先行粘合劑治療,然后對食管靜脈曲張作EVL多環結扎治療,臨床止血療效及消除曲張靜脈作用均較理想,值得進一步深入研究。3.胃宣傳histoacral和d-th膠治療冠心病合并心臟病術后再出血的療效經內鏡注射組織粘合劑N-丁基-2-氰丙烯酸鹽可迅速閉塞曲張靜脈,止血有效率超過90%,術后早期再出血率顯著低于EST,明顯降低住院病死率。主要并發癥包括異位血管栓塞、相關器官梗死等,發生率并不高。國產D-TH膠及人體組織粘合劑經臨床應用證實,具有與Histoacryl類似的快速固化栓塞作用。Histoacryl與血液接觸后幾乎即時聚合硬化,從而閉塞血管和控制曲張靜脈出血,尤其適用于胃底靜脈曲張出血及預示再出血的食管粗大靜脈曲張。Soehendra報道內鏡注射Histoacryl治療使食管曲張靜脈急性出血住院病死率由31.5%降至7.6%。Mostafa等經內鏡注射治療100例血吸蟲性肝硬化門靜脈高壓胃底靜脈曲張出血,止血率為100%,再出血率為12.5%。Binmoeler認為胃底靜脈曲張急性出血時,Histoacryl-碘化油混合劑是唯一有效的內鏡治療方法。吳云林等在內鏡直視下應用Histoacryl治療食管和胃靜脈曲張及出血65例,22例急性出血者均獲即時止血,未發生栓塞等并發癥。因此,Histoacryl和D-TH膠可有效控制急性食管和胃靜脈曲張出血,并發癥少。金鐘煥等采用D-TH液經內鏡分層推入法作食管靜脈曲張治療16例患者,每條曲張靜脈內推注D-TH液1~1.5ml,均一次獲成功止血及栓塞血管的效果,無栓塞等并發癥發生,10例再出血患者平均再出血間隔為5~8個月。粘合劑形成的聚合物不被組織吸收,曲張靜脈在脫膠過程中可能產生大出血;北京友誼醫院應用國產人體組織粘合劑治療50例食管和胃靜脈曲張及出血,末發生類似Histoacryl的脫膠性大出血。4.金屬夾夾聯合療法內鏡金屬夾推送器HX-5LR-1(長1650mm),適用于鉗道2.8mm以上的內鏡。該器械安裝有旋轉裝置,鉗夾病灶前可調整金屬夾方向。金屬夾有多種型號,主要區別在于外顎角和臂長不一。經內鏡金屬夾治療消化道噴血、滲血和可見性血管裸露等,止血療效確切可靠。目前國內外均報道應用金屬夾可有效控制食管和胃底靜脈曲張急性破裂出血,擇期治療在消除曲張靜脈方面療效顯著。操作時將曲張靜脈置于金屬夾中央,雙側鉗夾按壓在食管或胃底的黏膜上,收緊金屬夾即可完全阻斷曲張靜脈。采用自食管至胃底曲張靜脈上多處鉗夾的方法,消除曲張靜脈迅速有效,且無明顯并發癥。Ohnuma等使用EVL與金屬夾聯合療法(EVLC)對12例門靜脈高壓癥患者進行治療,共鉗夾118處食管曲張靜脈和65處胃底曲張靜脈,鉗夾417次,成功結扎414次(99.3%),治療后曲張靜脈均消失。EVLC術消除靜脈曲張所需的治療次數及療效維持時間似優于單用EVL,尤其可成功治療非巨瘤狀胃底曲張靜脈。重復治療或聯用硬化劑治療或許能提高療效。金屬夾鉗叉鋒利,操作中鉗叉撞擊撕破曲張靜脈可產生大出血,具備嫻熟內鏡技術者方能行本法治療。如若操作中出現大出血,可重復金屬夾止血治療或行EST等。5.硬化劑注射治療傳統內鏡治療能有效控制食管靜脈曲張破裂出血,但對胃靜脈曲張仍缺乏有效治療手段。由于胃曲張靜脈大多粗大成團,內部血流快,常導致注入的硬化劑迅速流失而達不到硬化及閉塞曲張靜脈的期望效果;Histoacryl等對急性胃曲張靜脈破裂出血有止血作用,但閉塞血管效果不佳;TIPS僅對半數胃靜脈曲張有效。自從1991年首次報道以來,經靜脈球囊封堵逆行栓塞術(B-RTO)已逐漸成為日本國內治療伴有胃-左腎分流道的胃靜脈曲張患者的一線治療方法。操作時,球囊導管自右股靜脈插入,逆行經過左腎靜脈到達胃腎旁路血管,球囊膨脹封堵血管、注射靜脈造影劑顯示胃曲張靜脈叢后,經導管緩慢推注硬化劑(混有造影劑的5%乙醇胺油酸鹽)栓塞曲張靜脈。若存在其他旁路血管,可先行使用金屬圈栓塞之,防止硬化劑外漏入體循環。多項研究證實B-RTO治療胃靜脈曲張效果明確,有效率81.2%~100%,術后81.2%~100%的患者胃曲張靜脈完全消退,復發率在0~10%之間,每次操作平均注射硬化劑30~35ml。此外亦可改善患者的肝功能與肝性腦病癥狀。該技術一定程度上加劇了食管靜脈曲張的程度,但其他并發癥較少且易于處理。球囊封堵內鏡下硬化劑注射術(balloonendoscopicsclerotherapy,簡稱BES)系結合了B-RTO和內鏡下硬化劑注射術的操作特點,在內鏡下行硬化劑治療前應用經左腎靜脈球囊導管將胃腎旁路血管封堵以減少硬化劑外泄。Hamamoto和Matsumoto等的治療皆獲成功,平均硬化劑灌注量為23.8ml,術后在胃腎旁路血管保持通暢的情況下胃曲張靜脈皆顯著消退,而操作前后肝功能無明顯變化。此后Shiba等將其進一步完善,并改稱經球囊閉塞內鏡硬化劑注射治療術(balloon-occludedendoscopicinjectionsclerotherapy,簡稱BO-EIS術),區別在于硬化劑內鏡注射操作時,同時使用經皮經肝球囊導管和經左腎靜脈球囊導管將胃曲張靜脈的供給血管和引流血管封堵。此時胃曲張靜脈叢內幾乎不存在血流,可有效防止硬化劑流失。通過前瞻、隨機對照的方式對比了B-RTO術和BO-EIS術后,Shiba等認為BO-EIS術硬化劑用量小,療效顯著,在患者的選擇上具有更大的靈活性。經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)與外科手術外科分流術能有效地防止食管、胃底靜脈曲張破裂出血,但分流術僅適用于肝功能良好者(ChildA、B級),且術后易發生肝性腦病及肝功能衰竭等。經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)在肝內建立門靜脈與肝靜脈之間的有效分流,可顯著降低門脈壓力,是改善門脈高壓癥出血的有效治療方法。該技術既可用于預防性治療,又可作為緊急情況下的搶救手段。然而TIPS治療胃靜脈曲張有效率僅50%,較高的支架堵塞和肝性腦病發生率以及術后肝功能惡化等并發癥皆使其應用受限。肝移植為各種終末期肝臟疾病的治療方法,隨著近年來新型免疫劑的臨床應用,肝移植后排斥反應問題基本解決,長期療效大大改善,5年生存率已達70%。肝硬化門脈高壓癥反復出血、內鏡治療效果不佳者可考慮行肝移植術。食管和胃靜脈曲張出血治療方法的選擇經過三十多年的臨床實踐和經驗總結,有關肝硬化門脈高壓食管和胃靜脈曲張破裂出血的內鏡治療原則已達成共識。中