--1-1特別醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則〔炎性腸病全養(yǎng)分配方〕使用原則本指導(dǎo)原則適用于 10歲以上炎性腸病中的克羅恩病〔Crohn’sdisease,〕CD潰瘍性結(jié)腸炎〔Ulcerativecolitis,UC〕人群患者特定全養(yǎng)分配方食品臨床試驗(yàn)，不適用于其他炎性腸病特定全養(yǎng)分配方食品臨床試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、退出和終止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀看指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與治理等，為炎性腸病全養(yǎng)分配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)供給指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則是炎性腸病全養(yǎng)分配方食品臨床試驗(yàn)爭(zhēng)論時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考。一、試驗(yàn)?zāi)康难仔阅c病全養(yǎng)分配方食品是為滿(mǎn)足炎性腸病患者對(duì)養(yǎng)分素或膳食的特別需要，特地加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應(yīng)年齡段全養(yǎng)分配方食品根底上，依據(jù)炎性腸病病理生理特點(diǎn)，對(duì)局部養(yǎng)分素進(jìn)展適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，可以作為單一養(yǎng)分來(lái)源滿(mǎn)足炎性腸病患者的養(yǎng)分需求。試驗(yàn)?zāi)康闹饕牵骸惨弧嘲踩誀?zhēng)論主要識(shí)別產(chǎn)品在使用過(guò)程中是否存在由產(chǎn)品本身及臵養(yǎng)分管等造成的不良反響，以及與產(chǎn)品相關(guān)和〔或〕可能相關(guān)的其他不良大事或嚴(yán)峻不良大事。〔二〕養(yǎng)分充分性爭(zhēng)論維持良好的代謝狀況及人體所需各種養(yǎng)分成分的平衡，改善炎血液學(xué)養(yǎng)分指標(biāo)或機(jī)體成分的改善。〔三〕特別醫(yī)學(xué)用途臨床效果爭(zhēng)論重點(diǎn)觀看疾病活動(dòng)度變化、內(nèi)鏡下腸黏膜表現(xiàn)，對(duì)于兒童患者，還應(yīng)觀看追趕性生長(zhǎng)的效果。二、受試者選擇〔一〕入選標(biāo)準(zhǔn)炎性腸病全養(yǎng)分配方食品對(duì)不同疾病類(lèi)型、不同疾病時(shí)期炎性腸病患者的作用可能不同。應(yīng)依據(jù)臨床爭(zhēng)論目的選擇適宜的受試人群。單一腸內(nèi)養(yǎng)分〔EEN〕對(duì)克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者、能夠有效誘導(dǎo)克羅恩病緩解而對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩解效果不佳。因此，為更好明確試驗(yàn)用樣品的養(yǎng)分作用和特別醫(yī)學(xué)用途臨爭(zhēng)論目的是考察炎性腸病全養(yǎng)分配方食品改善或維持營(yíng)養(yǎng)狀況、維持疾病緩解的作用，建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：〔1〕10〔2〕經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的〔3〕處于疾病緩解期的克羅恩病患者，同時(shí)滿(mǎn)足以下兩點(diǎn)：克羅恩病疾病活動(dòng)度評(píng)分〔CDAI〕150分；超敏C反響者，同時(shí)滿(mǎn)足以下兩點(diǎn)：完全無(wú)臨床病癥；結(jié)腸鏡檢查見(jiàn)黏膜大致正常或無(wú)活動(dòng)性炎癥。疾病活動(dòng)度的評(píng)估可以承受其他國(guó)際公認(rèn)的評(píng)重量表和指標(biāo)，如兒童患者參照PCDAI評(píng)分、克羅恩病的Harvey-BradshawMayo〔4〕簽署知情同意書(shū)。爭(zhēng)論目的是考察炎性腸病全養(yǎng)分配方食品誘導(dǎo)患者疾病緩解的作用，建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為〔〕年齡10歲以上男女及民族不限〔2〕經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者〔3〕處于疾病活動(dòng)期，同時(shí)滿(mǎn)足以下兩點(diǎn)的克羅恩病患者：CDAI大于等于150分小于450分；hs-CRP大于3mg/L；依據(jù)Truelove評(píng)分處于輕中度活動(dòng)期的潰瘍性結(jié)腸炎患者。疾病活動(dòng)度的評(píng)估可以承受其他國(guó)際公認(rèn)的評(píng)重量表和指標(biāo)，如兒童患者參照兒童 CDAI〔PCDAI〕評(píng)分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw腸炎的Mayo〔4〕簽署知情同意書(shū)。〔二〕排解標(biāo)準(zhǔn)〔1〕不能耐〔2〕〔3〕〔4〕曾因疾病活動(dòng)使EEN誘導(dǎo)緩解治療無(wú)效或正在使用EEN〔5〕其他手術(shù)適應(yīng)癥〔合并簡(jiǎn)單瘺、纖維性狹窄致腸梗阻等〔6〕2月內(nèi)使用過(guò)生物制劑，或正在使用其他可能影響試驗(yàn)效〔7〕〔8〕未簽署知情同意書(shū)。三、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)〔一〕退出標(biāo)準(zhǔn)〔1〕試驗(yàn)前大事或不良大事〔A〔〕〔3〕〔4〕受試者或其法律代表人〔諸如父母或法律監(jiān)護(hù)人〕〔5〕〔6〕爭(zhēng)論者認(rèn)為受試者未能從爭(zhēng)論中獲益；以及連續(xù)參與爭(zhēng)論將導(dǎo)致受試者面臨〔7〕其他需要退出的情形。〔二〕中止標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)過(guò)程中消滅嚴(yán)峻不良大事〔2〕試驗(yàn)中覺(jué)察試驗(yàn)〔3〕試驗(yàn)中設(shè)計(jì)好的方案，在實(shí)施中發(fā)生了重大偏差，再連續(xù)下去，難以評(píng)價(jià)爭(zhēng)論效〔4〕試驗(yàn)中爭(zhēng)論者覺(jué)察效果太差，甚至無(wú)效，不具有臨床〔5〕申辦者要求中止〔如經(jīng)費(fèi)緣由、治理緣由等〔6〕其他需要中止的情形。四、試驗(yàn)樣品要求〔一〕試驗(yàn)用樣品：擬申請(qǐng)注冊(cè)的炎性腸病全養(yǎng)分配方食品。〔二〕已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的炎性腸病全養(yǎng)分配方食品，或已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的全養(yǎng)分配方食品或相應(yīng)類(lèi)別腸內(nèi)養(yǎng)分制劑。五、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)〔一〕試驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)承受隨機(jī)比照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并承受盲法進(jìn)展試驗(yàn)。如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需供給無(wú)法實(shí)施隨機(jī)比照試驗(yàn)的緣由、試驗(yàn)的科學(xué)程度和爭(zhēng)論掌握條件等依據(jù)。〔二〕試驗(yàn)分組隨機(jī)安排入組，將合格的受試者按1∶1的比例安排到試驗(yàn)組和比照組。100例，且脫失率20%。具體病例數(shù)應(yīng)依據(jù)臨床爭(zhēng)論的主要爭(zhēng)論終點(diǎn)選擇適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)展估算。〔三〕試驗(yàn)周期以改善養(yǎng)分狀況或誘導(dǎo)疾病緩解作為首要終點(diǎn)時(shí)，試驗(yàn)周期不少于4周；以促進(jìn)黏膜愈合為首要終點(diǎn)時(shí)，試驗(yàn)周期為12周。〔四〕給食量和給食途徑改善或維持養(yǎng)分狀況，維持疾病緩解：成人總能量25~30kcal/kg.d；兒童和青少年為推舉攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.0g/kg.d。承受口服或管飼，每日攝入量應(yīng)總能量60%，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床養(yǎng)分師指導(dǎo)下攝入，應(yīng)具有可比性。誘導(dǎo)緩解：每日總能量100%由試驗(yàn)樣品供給，成人總能量25~30kcal/kg.d1.2~1.5g/kg.d；推舉承受管飼。計(jì)算上述熱卡攝入量時(shí)，如患者BMI小于24kg/m2，使用BMI≥24kg/m2，使用標(biāo)準(zhǔn)體重。爭(zhēng)論期間試驗(yàn)組和比照組用藥應(yīng)具有可比性。六、觀看指標(biāo)〔一〕安全性指標(biāo)〔1〕胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等病癥的〔2〕發(fā)生感染性并發(fā)癥〔吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等〕以及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥〔鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等〕〔3〕生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等生化指〔4〕發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良大事或嚴(yán)峻不良大事的次數(shù)。〔二〕養(yǎng)分充分性指標(biāo)試驗(yàn)前后BMI、體成分、血清白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白等檢測(cè)結(jié)果的轉(zhuǎn)變，以及其他國(guó)際公認(rèn)的養(yǎng)分學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。〔三〕特別醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)〔1〕克羅恩病患者：CDAI或PCDAI、克羅恩病內(nèi)鏡下評(píng)分〔SES-C、hs-CRP〔〕潰瘍性結(jié)腸炎患者：Mayo〔UCEI〔3〕生活質(zhì)量：炎癥性腸病〔IBDQ評(píng)分〔4〕依從性：MARSscale。患者生活質(zhì)量和依從性的評(píng)價(jià)可以承受其他國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。七、結(jié)果判定如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的全養(yǎng)分配方食品比照，當(dāng)試驗(yàn)樣品滿(mǎn)足安全性、養(yǎng)分充分性和特別醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營(yíng)養(yǎng)配方食品，且養(yǎng)分充分性或特別醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于全養(yǎng)分配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全養(yǎng)分配方食品。如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的炎性腸病全養(yǎng)分配方食品比照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿(mǎn)足安全性、養(yǎng)分充分性和特別醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于比照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全養(yǎng)分配方食品。〔一〕安全性判定滿(mǎn)足以下全部條件可判定安全：胃腸道反響、感染性并發(fā)癥、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥及與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良大事或嚴(yán)峻不良大事不高于比照組。〔二〕養(yǎng)分充分性判定試驗(yàn)組和比照組相比，當(dāng)試驗(yàn)前后BMI或體成分維持或改善、試驗(yàn)前后血清白蛋白、前白蛋白、和血紅蛋白水平提升程度均不劣于比照組時(shí)，判定養(yǎng)分充分性不劣于比照組；當(dāng)以上指標(biāo)中至少有一項(xiàng)改善程度優(yōu)于比照組而其他指標(biāo)不劣于比照組時(shí)判定養(yǎng)分充分性?xún)?yōu)于比照組。〔三〕特別醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定特別醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：〔1〕臨床〔2〕〔3〕〔4〕內(nèi)鏡〔5〕〔6〕〔7〕依從性。判定原則如下：當(dāng)以上指標(biāo)均不劣于比照組時(shí)，判定臨床效果不劣于比照組；當(dāng)1〔〔〔4〔〕于比照組而其他指標(biāo)不劣于比照組時(shí)，判定臨床效果優(yōu)于比照組。八、數(shù)據(jù)治理與統(tǒng)計(jì)分析依據(jù)《特別醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)〔試行》相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。九、相關(guān)術(shù)語(yǔ)〔一〕相關(guān)克羅恩病臨床緩解：CDAI評(píng)分小于150hs-CRP小于等于