新版GMP對(duì)制藥企業(yè)提升的影響中國(guó)藥科大學(xué)梁毅

目錄新版GMP的淵源新版GMP的主要變化分析對(duì)制藥企業(yè)的微觀影響分析對(duì)制藥企業(yè)的宏觀影響分析

新版GMP的淵源新版GMP的起草思路新版GMP的修訂歷程新版GMP的淵源修訂準(zhǔn)備2005年開始國(guó)內(nèi)外GMP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比調(diào)研基本修訂思路新版GMP基本要求原則采用歐盟文本；原料藥等同采用ICH標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)菌藥品、生物制品、血液和血液制品，基本采用歐盟文本，潔凈區(qū)劃分標(biāo)準(zhǔn)建議采用WHO標(biāo)準(zhǔn)；中藥吸納歐盟和日本GMP中值得借鑒部分修訂歷程2009年5月調(diào)研2009年7月部分省的企業(yè)討論2009年9月頒布征求意見(jiàn)稿2009年11月討論修訂2009年12月頒布征求意見(jiàn)稿2010年4月的送審稿2011年3月1日實(shí)施新版GMP的主要變化基本框架的變化各章節(jié)的變化21基本框架的變化GMP基本要求附錄2附錄5附錄3附錄4附錄1無(wú)菌藥品原料藥生物制品中藥制劑血液制品第二章質(zhì)量管理引入質(zhì)量保證與質(zhì)量控制的概念明確了藥品質(zhì)量管理、質(zhì)量保證與質(zhì)量控制的基本要求引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，與ICHQ9接軌第三章機(jī)構(gòu)與人員關(guān)鍵人員的設(shè)置企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人以及生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人明確企業(yè)負(fù)責(zé)人的職責(zé)關(guān)鍵人員的資質(zhì)與職責(zé)的明確資質(zhì)條件的細(xì)化：學(xué)歷、經(jīng)驗(yàn)和培訓(xùn)職責(zé)的細(xì)化：各自職責(zé)與共同職責(zé)第四章廠房與設(shè)施增加了廠房與設(shè)施的基本原則最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)針對(duì)性規(guī)定不同區(qū)域的基本要求生產(chǎn)區(qū)共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的限制倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)的特定要求潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)原則的變化潔凈等級(jí)劃分的變化，引入A、B、C、D級(jí)標(biāo)準(zhǔn)潔凈區(qū)溫濕度與所進(jìn)行的藥品生產(chǎn)操作相適應(yīng)不同潔凈等級(jí)區(qū)域壓差5Pa→10Pa撲塵裝置硬性規(guī)定的取消第五章設(shè)備強(qiáng)化了設(shè)備的清洗和存放要求強(qiáng)化了計(jì)量校驗(yàn)的管理校準(zhǔn)的概念提出失效、失準(zhǔn)的計(jì)量?jī)x表的控制制藥用水的設(shè)計(jì)、安裝與運(yùn)行控制和監(jiān)測(cè)措施進(jìn)行了具體要求注射水貯存方式的變化（70℃以上保溫循環(huán)）水系統(tǒng)的日常監(jiān)測(cè)與趨勢(shì)分析第六章物料與產(chǎn)品物料管理的范圍擴(kuò)大增加中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品物料管理基礎(chǔ)管理的強(qiáng)化物料代碼物料標(biāo)識(shí)物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致物料的貯存管理計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)概念的引入增加特殊物料的管理的細(xì)化要求物料與產(chǎn)品的返工、重新加工、回收處理的控制第七章確認(rèn)與驗(yàn)證引入新概念確認(rèn)、驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)、驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證生命周期的控制DQ-IQ-OQ-PQ驗(yàn)證技術(shù)要求的提出設(shè)備驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證第八章文件管理文件管理的范圍增加增加記錄和電子管理的要求文件管理系統(tǒng)的嚴(yán)謹(jǐn)性控制強(qiáng)調(diào)質(zhì)量部對(duì)GMP文件管理的責(zé)任文件和記錄的保存時(shí)限規(guī)定各類文件編寫的具體內(nèi)容的明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、操作規(guī)程和記錄第九章生產(chǎn)管理融入原衛(wèi)生管理形成潔凈生產(chǎn)管理針對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出控制要求污染與交叉污染的預(yù)防差錯(cuò)的預(yù)防提出生產(chǎn)過(guò)程控制的要求第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)室控制規(guī)范實(shí)驗(yàn)室的流程強(qiáng)調(diào)對(duì)實(shí)驗(yàn)室關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制明確物料與產(chǎn)品放行的條件對(duì)持續(xù)穩(wěn)定性考察作出明確要求引入質(zhì)量保證的新理念變更控制、偏差管理、糾正與預(yù)防措施（CAPA）、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)本規(guī)范僅規(guī)定技術(shù)層面的原則要求，具體的實(shí)施方式、方法仍需進(jìn)一步明確在GMP規(guī)定了委托方、受托方的責(zé)任；規(guī)范了委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)合同的內(nèi)容。對(duì)制藥企業(yè)的微觀影響分析現(xiàn)有質(zhì)量管理體系的現(xiàn)狀與完善系統(tǒng)現(xiàn)狀完善策略人員風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)和手段缺乏系統(tǒng)意識(shí)缺乏質(zhì)量受權(quán)人的引入培訓(xùn)參觀廠房設(shè)施工藝布局的缺陷輔助生產(chǎn)區(qū)域的缺陷潔凈等級(jí)的轉(zhuǎn)變改造與擴(kuò)建概念設(shè)計(jì)提前決策設(shè)備缺乏SIP和CIP裝置密閉性設(shè)計(jì)設(shè)備可靠性不足驗(yàn)證的深度流于形式計(jì)量管理技術(shù)缺乏URS的編制完善驗(yàn)證系統(tǒng)（URS-DQ-IQ-OQ-PQ)設(shè)備改造建立科學(xué)的計(jì)量管理制度現(xiàn)有質(zhì)量管理體系的現(xiàn)狀與對(duì)策系統(tǒng)現(xiàn)狀完善策略清潔技術(shù)清潔技術(shù)設(shè)計(jì)不科學(xué)清潔驗(yàn)證不完善清潔SOP不夠嚴(yán)謹(jǐn)QbD理念的引入設(shè)備選型完善清潔驗(yàn)證工藝和生產(chǎn)缺乏工藝分析和理解沒(méi)有工藝轉(zhuǎn)移控制批生產(chǎn)記錄與工藝驗(yàn)證的脫節(jié)，并缺乏深度工藝參數(shù)的控制工藝的分析與理解關(guān)鍵質(zhì)量屬性指定修訂工藝驗(yàn)證策略設(shè)備的選型與工藝參數(shù)控制修訂批生產(chǎn)記錄現(xiàn)有質(zhì)量管理體系的現(xiàn)狀與對(duì)策系統(tǒng)現(xiàn)狀完善策略質(zhì)量保證系統(tǒng)質(zhì)量保證定位不清楚沒(méi)有建立質(zhì)保系統(tǒng)的工作流程（變更控制、偏差處理）質(zhì)量信息系統(tǒng)（KPI系統(tǒng)、系統(tǒng)回顧）CAPA機(jī)制沒(méi)有建立無(wú)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系關(guān)鍵流程的建立QA人員的補(bǔ)充與培訓(xùn)質(zhì)量信息數(shù)據(jù)庫(kù)的建立建立CAPA機(jī)制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系的構(gòu)建實(shí)驗(yàn)室控制取樣管理嚴(yán)謹(jǐn)性不足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與方法學(xué)驗(yàn)證未能有效實(shí)施OOS未能有效實(shí)施穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)管理有效性不夠?qū)嶒?yàn)室控制的關(guān)鍵流程建立取樣管理質(zhì)量文件管理方法學(xué)驗(yàn)證OOS管理產(chǎn)品質(zhì)量提升的福利產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力更強(qiáng)價(jià)格優(yōu)勢(shì)銷量?jī)?yōu)勢(shì)藥害事故發(fā)生概率更低避免因質(zhì)量所致重大藥害事故給制藥企業(yè)帶來(lái)的重創(chuàng)更便于各類藥品的注冊(cè)申報(bào)實(shí)施成本分析與對(duì)策

成本提升分析成本提升的應(yīng)對(duì)策略成本提升分析——人員成本人員成本分析人員質(zhì)量與數(shù)量的增加。尤其對(duì)于質(zhì)量管理控制人員，目前業(yè)內(nèi)比率平均約為5%，距國(guó)際平均15%的水平相去甚遠(yuǎn)，因此每個(gè)企業(yè)的質(zhì)量管控人員平均至少增加1倍。此外，質(zhì)量管控人員的水平也需大幅提升。培訓(xùn)成本的增加不容小視，尤其新版GMP的實(shí)施必將導(dǎo)致大范圍、各層次的人員培訓(xùn)。成本提升分析——人員成本人員成本估算人員質(zhì)量與數(shù)量的增加必然導(dǎo)致人員平均成本和人員總成本的增加；其中最為主要變化的是質(zhì)量管控人員，隨著新版GMP對(duì)其要求的大幅提升，其人員平均成本需上浮30%-100%；如果質(zhì)量管控人員的數(shù)量增加100%，那人員總成本需為原有的260%-400%；關(guān)于培訓(xùn)成本，專業(yè)培訓(xùn)班為2000-4000/人/次，企業(yè)培訓(xùn)視內(nèi)容、時(shí)間以及專家而定。成本提升分析——改造成本

改造成本分析廠房改造、擴(kuò)建以及新建的成本HAVC系統(tǒng)改造成本倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)以及輔助生產(chǎn)區(qū)的改造成本原有設(shè)備的改造成本新設(shè)備的購(gòu)置成本，并且相應(yīng)的購(gòu)置成本也將大幅增加（如某些設(shè)備必須具備CIP和SIP功能）實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、儀器和設(shè)備的改造與購(gòu)置成本成本提升分析——改造成本改造成本估算每個(gè)企業(yè)的改造成本與產(chǎn)品類型、原有基礎(chǔ)、企業(yè)規(guī)模以及改造標(biāo)準(zhǔn)密切相關(guān)；據(jù)SFDA估計(jì)，整個(gè)制藥業(yè)的總的改造成本投入約在300-500億；粗略估計(jì)，企業(yè)平均需要投入