新藥臨床前毒理安全性評價規范化管理講座

一、臨床前毒理學安全性評價的目的意義和內容目的：新藥臨床前安全性評價的目的非常清楚，就是提供新藥對人類健康危害程度的科學依據，預測上市新藥對人體健康的有害程度，淘汰危害大的，權衡有危害的，通過危害，理想的是沒有危害的新藥，使新藥成為人類同疾病作斗爭的有力武器。意義：歷史教訓不可忘記（1）1935年至1937年，美國用二硝基酚減肥引

起白內障、骨髓抑制死亡177人。（2）1937年美國的二甘醇磺胺酏劑事件造成107

人死亡，是因沒有進行任何動物毒性試驗

就上臨床造成的。（3）1954年至1956年，法國的有機錫膠囊事件

引起207人視力障礙，其中102人死亡。主

要原因是當時急性毒性試驗僅觀察24h，

不僅LD50不準確，以為毒性不大，更主要

的是24h內不能出現神經毒性癥狀。如果

當時急性毒性觀察3d或7d，則這一悲慘事

件完全可以避免。（4）1959年到1962年的沙利度胺（反應停）慘案，

則是因當時主客觀條件所限，未能進行完善的

多種動物的致畸試驗，引起萬名嬰兒畸形。（5）1966年至1972年，日本的氯磺喹啉事件則是由

于長期毒性評價不完善而造成千人失明或下肢

癱瘓。（6）1937年至1959年，美國婦女用黃體酮保胎，治

療先兆流產，結果使600多名女嬰發生生殖器

男性化。早在1939年就已知化學合成的孕激素

分子結構似男性激素，可使后代雌性動物雄性

化。其實在動物上早已發現毒性，僅僅因未引

起人們足夠的重視而造成這一悲劇。內容：新藥臨床前安全性評價涉及內容廣泛，分一般毒性評價和特殊毒性評價兩大部分，其主要有急性毒性試驗、長期毒性試驗（反復給藥毒性試驗）、特殊毒性試驗、皮膚用藥及腔道用藥毒性人、藥物依賴性試驗及抗生育藥及細胞毒性抗腫瘤藥的毒性評價等。涉及學科有一般毒理學、生化副經理理學、細胞毒理學、分子毒理學、靶器官毒理學、免疫毒理學、生殖毒理學、遺傳毒理學、臨床毒理學、病理學、藥理學、生理學、生物化學和組織化學等等，因此它是一門綜合性的毒理學評價，是新藥評價核心內容之一，不僅涉及本單位本學科，也涉及到兄弟單位及鄰近學科，也是一個縱橫交錯的系統評價過程。參照新藥審主的基本要求，新藥臨床前安全性評價有以下基本內容，當然根據各類藥及制劑的特點不同有所變動。（1）全身性用藥小鼠或（和）大鼠及狗的急性毒

性試驗；（2）全身性用藥小鼠或（和）狗及猴的長期毒性

試驗；（3）皮膚用藥的急性毒性試驗；（4）皮膚用藥的長期毒性試驗；（5）皮膚用藥的刺激性試驗；（6）皮膚用藥的過敏試驗；（7）眼用藥的刺激性試驗；（8）滴鼻劑和吸入劑的急性毒性試驗；（9）滴鼻劑和吸入劑的刺激性試驗；（10）直腸、陰道用藥的急性毒性試驗；（11）直腸、陰道用藥的刺激性試驗；（12）直腸、陰道用藥的長期毒性試驗；（13）遺傳毒性試驗；（14）生殖毒性試驗；（15）致癌試驗；（16）藥物依賴性試驗；（17）抗生育藥的毒性試驗；（18）細胞毒性類抗腫瘤藥毒理試驗；（19）光毒試驗；（20）制劑的安全性試驗（異常毒性試驗、過敏試驗、熱原試驗、衛生學檢查、溶血試驗和降壓物質檢查等）。二、現狀1.國外：Pre-clinic40%Evaluation10%Toxicology6%ClinicalTrial39%Screen16%Stability8%ClinicalPhaseⅠⅡⅢ33%Ⅳ6%Process/Qc9%新藥開發時間是最主要的，外國公司不跟先談價錢，先談時間，每天5萬美元。毒理部分：

Carcinogenity35%Reproduction25%Acute/Subco’20%Mutagenicity10%藥理10%藥效只占10%主要是毒理2.國內：①成就②差距3.國家1035工程及江蘇省新藥創新體系（1）戰略目標和戰略重點新藥研制具有專利保護的10個創新藥物，產業化占有一定份額。1－2個藥物進入國際市場。（2）完善新藥創制過程中各環節，也就是體系建立新藥篩選中心

1、國家新藥篩選中心上海浦東張江以中科院上海藥物所為依托單位，承擔抗感染、抗腫瘤、抗病毒、神經系統、免疫系統、生殖系統、心血管系統。藥物的計算機輔助設計2、其他國家新藥篩選中心北京醫科大學、醫科院藥物所、醫科院醫藥生物技術所、福建微生物所、中國藥科大學與新華制藥廠為依托單位的5個新藥篩選中心。毒理學安評中心（GLP）1、國家新藥安全性評價中心中檢所、SDA2、國家上海新藥安全性評價與研究中心上海醫藥工業研究院3、國家沈陽新藥安全性評價與研究中心沈陽化工院4、軍事醫學科學院國家新藥安全性評價與研究中心5、浙江醫學科學院國家新藥安全評價研究重點實驗室6、廣州醫藥工業研究所國家新藥安全評價研究重點實驗室7、廣州中醫藥大學國家中藥安全評價研究重點實驗室8、中國中醫研究院國家中藥安全評價研究重點實驗室9、四川聯合大學（華西醫）國家中藥安全評價中心江蘇省醫藥、農藥、獸藥安全性評價中心江蘇省新藥安全性評價中心南中醫國家中藥藥理規范化實驗室新藥臨床試驗研究中心

2家腫病、3家心血管、2家中醫、2家綜合性以北京醫科大學臨床藥理研究所、上海醫科大學華山醫院、中山醫院、醫科院北京協和醫院、阜處醫院、腫瘤醫院、廣東中山醫科大學腫瘤醫院、廣東省中醫院、中國中醫研究院西苑醫院、哈爾濱醫科大學十家醫院分別籌建國家性多學科臨床試驗研究中心。三、SDA和CFDSDA的運行新機制和法制化管理1999年全國第一次藥品審評會議在金泰大廈1.意義、目的、必要性

為什么要進行嚴格管理？(1)政治角度、社會穩定國內：社會輿論：涉及面廣：經濟利益：沈陽飛龍、惡性案件國外：平等競爭知識產權談判主要內容，經歷多輪談判。（2）從戰略高度醫藥的發展、WTO（3）控制低水平重復，從源頭控制，要將精力用

到研究中，而不是旁門左道。2.新的新藥審評和管理機制與機構（1）國家新藥管理體制的改革

衛生部藥政局：新藥審評中心（分中、西等）藥典委員會進口藥保護品種委員會國家基本藥物委員會中藥保護品種委員會中檢所、各省所及分支假藥、劣藥管理

國家醫藥管理局國家中醫藥管理局（2）新的管理體制

SDA（StooteDrugAdeministration）國家藥品監督管理局機構設置：藥品注冊司（化學藥品處、中藥處、生物制品處）安全監管司

GFDSDA（GontreforDrugEoaluation）SDA認證中心：GAP

GMP

GLP

GCP藥典委員會中藥品種保護委員會SDA安評中心中國藥品檢驗所保密項目中藥快速通道保密法已確定密級：片、磺、白藥（3）新藥審評新舊方法對照①體制②

要求四、新藥審批辦法

1.歷史沿革

（1）1985年首次頒布，隨后有一系列法規出臺（2）1999年5月1日新的法規出臺第一批公布5個令：共有48個規章將陸續出臺：（3）新藥審批辦法五、原始資料的規范化管理1.原始資料的管理沿革與99年打假活動

（1）衛生部管理藥審①一直進行這方面的宣傳、檢查②幾個例子：國外、國內

（2）SDA管理

①“打假”1999年春節2.8國藥藥電[1999J3號]省會所在地一天（2.9）密封、非省會二天（2.10、2.11）密封。

1999年夏季各省原始資料審查。

（3）原始資料的規范化里程中的幾個例子2.改進措施，如何管理（1）推進GLP①國外：②國內：（2）省級對原始資料審核、場地考察（3）各種扶正的措施

評審時考核、隨時抽查隨身帶外地24小時，北京12小時。3.原始資料記錄中的常見問題4.原始資料如何規范化及有關條規六、新藥毒理研究的技術要求（一）全身性用藥的毒理試驗

1.急性毒性試驗觀察一次給藥后動物產生的毒性反應并測定其半數致死量（LD50）。要用兩種以上給藥途徑（包括推薦臨床研究的給藥途徑，溶于水的藥應當測定靜脈注射的LD50）。給藥后至少觀察7天，觀察到動物有毒性反應時應進行肉眼尸檢，記錄所有病變。存活24小時或更長時間的處理動物，當尸檢發現有病變組織時，應對該組織進行鏡檢。2.長期毒性試驗觀察動物因邊疆用藥而產生的毒性反應、中毒時首先出現的癥狀及停藥后組織和功能損害的發展和恢復情況。（1）動物：至少兩種動物（包括嚙齒類和非嚙齒類），嚙齒類常用大白鼠，年齡為6周，包頭觀察一周后使用，動物數按毒性試驗時間的長短決定，如毒性試驗時間＜90天，每劑量組為雌雄各10只。如毒性試驗時間＞90天，每劑量組為雌雄各20只。非嚙齒類常用狗，年齡為4－6月，每劑量組為雌雄各2只。對照組和試驗組的動物數要相等。（2）劑量：常用三個劑量，大動物也可用兩個劑量。在試驗過程中，高劑量組應有部分動物出現毒性反應或死亡（不大于20%），低劑量組應當略高于藥物對動物的有效量或臨床試驗用的劑量而不出現任何觀察指標的異常。（3）給藥途徑：注射用藥的給藥途徑應與推薦臨床試驗的給藥途徑相同，口服給藥最好采用灌胃法。（4）試驗周期：一般參考推薦臨床試驗的用藥持續時間考慮，即動物試驗連續給藥期必須為臨床試驗給藥期的3－4倍。例如，臨床試驗期為1－3天者，毒性試驗給藥期為2周。7天者，為4周。30天者，為3月。＞30天者，毒性試驗給藥期至少半年試驗周期在半年以上的新藥，可在長期毒性試驗進行3個月后、未發現明顯毒性反應的情況下，申請進行第Ⅰ期臨床試驗。（5）觀察指標：一般體征、體重、外觀、行為、尿常規、血常規、肝腎功能及重要器官的肉眼觀察和病理檢查，必要時作骨髓檢查，血液生化，大動物應檢查