芬太尼的合成

苯乙烯酰胺是一種使用苯乙烯-二苯基-四-吡啶基和硝基丙烯酸（1）引起鎮靜劑作用于中樞神經系統，具有鎮痛麻醉效果的藥物。由于其療效高（嗎啡的188倍）、見效快、持續時間短等特點，在臨床上得到了廣泛應用。1合成3-甲氧基芬太尼的方法芬太尼于20世紀60年代被首次合成之后,一系列合成方法被相繼報道。其中大多采用N原子上帶有易脫去基團的取代哌啶酮為起始原料,原料較復雜;反應過程中,哌啶環4位苯胺酰化后,需要脫除1位N原子上原有保護基,然后引入苯乙基,增加了反應步驟。本文借鑒Micovic等人合成3-甲氧羰基芬太尼的方法,以β-苯乙胺為原料、經aza-Michael加成、Dieckmann酯縮合及脫羧、還原胺化、酰化4步反應合成芬太尼(圖1)。其中,本文作者對aza-Michael加成、Dieckmann酯縮合和還原胺化反應條件進行了重點研究:1)合成中間體2的aza-Michael加成反應以水作溶劑、硼酸作催化劑,β-苯乙胺與丙烯酸甲酯于室溫下進行,收率達到92%;2)由中間體2合成中間體3的Dieckmann酯縮合反應,以氫化鈉作堿、四氫呋喃作溶劑,回流溫度下進行反應,收率85%;3)由中間體3合成中間體4的還原胺化反應,以異丙醚作溶劑、對甲苯磺酸作催化劑進行胺化反應,借助異丙醚與水共沸除去生成的水,有效促使平衡向右移動,然后用硼氫化鈉作還原劑進行還原,還原胺化反應總收率為66%。優化改進后的合成方法,路線簡短、原料易得、操作簡便,總收率為45%。2紅外光譜測定所用儀器為安捷倫5975型質譜儀;FT-IRVERTEX70型紅外光譜儀;X-4顯微熔點測定儀(北京泰克儀器公司)。所用試劑均為分析純,四氫呋喃和二氯甲烷于使用前進行干燥重蒸。2.1色譜分析純度向反應瓶中加入5.16g(60mmol)丙烯酸甲酯、3.03g(25mmol)苯乙胺和溶有0.15g(2.5mmol)硼酸的水溶液25mL。室溫下攪拌7h。分出有機層,無水硫酸鎂干燥,旋蒸除去剩余的丙烯酸甲酯,得淡黃色油狀物(2)6.66g,收率92%。氣相色譜分析純度為98%。MS(EI,70eV)m/z(%):220(20),202(100),160(7),105(15),85(7)42(8)。IR(KBr)σ:3027,2950,2820,1733,1436,1196,1169,1045,842,747,699cm-1。2.2化合物msm的合成向反應瓶中加入3.46g(130mmol)質量分數為90%的氫化鈉(石油醚洗滌去油)和72mL干燥的四氫呋喃。加熱至回流,滴加14.65g(50mmol)中間體2溶于18mL干燥四氫呋喃的溶液,滴加速度以氣泡平穩溢出為宜,加料完畢(約1h)后,繼續攪拌回流2h。停止反應,旋蒸回收四氫呋喃,向反應瓶中慢慢加入60mL濃鹽酸,有大量黃色固體析出。加熱攪拌使固體全部溶解,回流1.5h,反應完全(FeCl3不顯色),停止加熱。冷卻至室溫后,用碳酸鈉溶液調pH為9～10,有大量淡黃色固體析出。抽濾,粗品干燥后為黃色固體,用正己烷重結晶,得亮黃色固體(3)8.6g,收率85%,mp57～60℃,氣相色譜分析純度為98.5%。MS(EI,70eV)m/z(%):112(100),91(4),84(6),42(18)。IR(KBr)σ:3408,3063,3023,2973,2949,2809,2773,1716,1602,1357,1230,1124,763,753,707,522,439cm-1。2.34硼氫化鈉的制備向反應瓶中加入8.12g(40mmol)中間體3、7.3mL(80mmol)苯胺、0.76g(4mmol)對甲苯磺酸和200mL異丙醚,分水器帶水條件下,回流反應4h。旋蒸回收異丙醚,向殘余物中加入100mL甲醇,在室溫下,分批加入2.07g(56mmol)硼氫化鈉,反應2h。蒸除溶劑并加入50mL水,用濃鹽酸調pH值為1～2,加入飽和食鹽水50mL,于0℃下冷卻結晶,析出淡黃色固體。將濾出的固體用氨水調至堿性,用二氯甲烷萃取(20mL×3)游離的4-苯胺基-N-(2-苯乙基)哌啶,有機層用無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑,得到淡黃色固體(4)7.4g,收率66%,mp99～101℃。MS(EI,70eV)m/z(%):280(8),189(87),146(100),118(13),105(13),91(10),44(18)。IR(KBr)σ:3278,3029,2932,2807,2769,1601,1495,1318,1269,1139,981,746,696,585,512cm-1。2.4色固體色譜分析純度向反應瓶中加入14g(50mmol)中間體4、6.4g(70mmol)丙酰氯、7g(70mmol)三乙胺和200mL二氯甲烷,加熱回流5h。加入200mL水,用濃鹽酸調pH值為1,分出有機層,將有機層用飽和食鹽水洗滌(50mL×3),無水硫酸鎂干燥。旋蒸除溶劑,剩余固體再用丙酮洗滌,干燥后得白色固體(1)14.9g,收率88.4%,mp253℃(分解),氣相色譜分析純度為99%。MS(EI,70eV)m/z(%):245(100),201(10),189(32),146(47),105(13),42(7)。IR(KBr)σ:3041,2992,2962,2935,2453,2404,1644,1595,1404,1380,1274,740,709cm-1。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:1.14(qd,3H,J1=12.2Hz,J2=3.6Hz),1.80(brs,2H,J=12.2Hz),2.07(t,2H,J=6.1Hz),2.13(t,2H,J=11.5Hz),2.51(m,2H),2.70(m,2H),2.86(t,2H,J=6.0Hz),2.93(brs,2H,J=11.5Hz),4.64(t,1H,J2=12.1Hz,J2=3.7Hz),7.07(d,2H,J=8.0Hz),7.13(m,3H),7.22(t,2H,J=7.5Hz),7.37(m,3H)。3中間體4的合成關于中間體2的合成,文獻是采用甲醇或無水乙醇為溶劑,在回流溫度下進行反應。本文用水作溶劑,在室溫下進行反應,結果8h反應完成,收率85%。另外,參考aza-Michael加成反應的研究成果,以水作溶劑、硼酸作催化劑,室溫下反應7h,收率92%。實驗表明,以水為溶劑的反應體系,反應混合物的有機相和無機相界面清晰,簡單分液后旋蒸除去過量的丙烯酸甲酯即得到產物,后處理操作簡便,而且無機相(水或水的硼酸溶液)可循環利用,因而降低了成本,減少了廢物排放。關于中間體3的合成,文獻是以甲苯作溶劑進行Dieckmann酯縮合反應,在此條件下反應發現,當向回流狀態的甲苯與氫化鈉的混合體系滴加中間體2時,開始一段時間無氫氣產生及放熱現象,當滴加至1/3時,反應突然劇烈發生,導致沖料。本文選用對氫化鈉溶解性稍好的四氫呋喃為溶劑,有效避免了反應體系中中間體2的積累,使反應能夠平穩進行。由中間體3合成中間體4的還原胺化過程包括胺化和還原兩步反應。胺化反應為平衡反應,本文作者試驗了文獻用分子篩吸收生成水打破平衡的方法,反應時間在24h