藥品風險管理的技術分析

新藥物上市之初，其安全性信息相對有限，這主要是由于臨床研究的樣本量有限、年齡、性別、民族、藥物組合的限制以及藥物的限制，使注冊患者具有嚴格的要求。此外，由于使用條件的限制、相對較短的暴露周期、持續時間和統計分析等原因，給藥人員的安全信息相對有限。一般藥品的批準上市,是基于特定的適應癥,發現其在上市前研究期內,對目標人群有正面的利益/風險評估結果;但是,并不是所有實際或潛在的風險都能被發現。作為一個整體,有可能亞組人群比目標人群有更大的風險。風險管理在藥品的生命周期中是一個持續不斷的重復過程,需反復評估藥品的利益/風險比;不斷研究在最小化風險的同時,發揮臨床獲益優勢的具體手段;反復評估手段的有效性和利益/風險比;為使風險最小化,進一步提高利益/風險比,并作出恰當的調整。這4步貫穿藥品整個生命周期,因此風險評估的結果會提示,申請人作出有關風險最小化的決定。以下就國外相關風險管理策略進行簡要介紹。1o定義藥物警戒的內涵該指南主要是關于上市申請時需呈交的安全性說明和藥物警戒計劃,并就這些方法進行說明。WHO定義藥物警戒為“關于發現、評估、理解和防止不良事件或任何藥物相關問題的科學和行為”。該指南適用范圍為新化學實體、生物制品、疫苗、已上市藥物的明顯變更(如新劑型、新的給藥途徑、新的生物制品生產過程)以及上市藥物擬增加新的適用人群、適應癥、或出現新的嚴重安全性擔憂。1.1缺失信息概述安全性說明是對已證實的藥物風險、重要潛在風險和重要的缺失信息進行概述,它也可以反映潛在的風險人群和明顯的安全性問題,以保證今后進一步研究;并有助于業界和管理機構確認任何特殊數據收集的必要性,便于構建藥物警戒計劃。1.2安全性信息登記非臨床安全性說明包括:毒理研究(重復給藥毒性、生殖/發育毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒和致癌性);一般藥理(心血管包括QT間期延長、神經系統等);藥物相互作用;其他毒性相關信息或數據。臨床安全性說明包括:人體安全性數據集的局限性;上市前的未研究人群(如兒童、老齡人群、孕婦或哺乳期婦女、有相關疾病者如肝腎功能不全、不同臨床試驗研究中納入患者病情程度不同、亞組人群和相關遺傳多態性、不同人種或血統);不良事件(AEs)或不良反應(ADRs);已證實和潛在的相互作用,如“食物-藥物”和“藥物-藥物”相互作用;流行病學;藥理類別作用。1.3般的藥物警戒方法intervizationmorarace藥物警戒計劃首先應基于安全性說明,其主要內容包括:①正發生的安全性問題概要。②日常藥物警戒措施,如保證所有反映到企業的、可疑不良反應信息的系統和過程,以一個易得到的方式來進行收集和比較;加快不良反應報告和定期修訂安全性報告;持續監測上市藥物的安全性,包括信號檢測、問題評價、標簽修訂以及和管理機構溝通;根據當地法規的其他要求。③安全性問題行動計劃,如發現的安全性問題;建議的行動對象;建議行動的理由;申請人因安全性問題和建議的行為進行監測;評價和報告的重要事件。④完成行動摘要,包括重要事件。目前常用的藥物警戒方法主要有以下幾點:①被動監測(passivesurveillance),如自發報告(spontaneousreports)、案例系列(caseseries);②激發報告(stimulatedreporting);③主動監測(activesurveillance),如警戒位點(sentinelsites)、藥物事件監測(drugeventmonitoring)、注冊(registries);④比較性觀察研究(comparativeobservationalstudies);⑤目標性臨床研究(targetedclinicalinvestigations);⑥描述性研究(descriptivestudies),如疾病的自然病程(naturalhistoryofdisease)和藥物利用研究(drugutilizationstudy)。2歐盟法上文創估計在歐盟背景下的應用,首先應提交藥物警戒和禁忌學管理決策,mahs,和相關評歐盟定義風險管理體系是指一套藥物警戒行為和干預措施,用于證實、標記、阻止或最小化藥品的相關風險,并評估這些干預措施的有效性。歐盟現今已立法要求,上市授權申請人(marketingauthourisationapplicants,MAAs)和營銷授權持有人(marketingauthourisationholders,MAHs)需向管理當局提交藥物警戒說明和風險管理系統。風險管理系統的目的在于確保某個特定藥品的目標人群,能夠獲益超過風險。2.1“全性說明”和“藥物警戒計劃”EU-RMP包括以下2個部分:第1部分主要是“安全性說明”和“藥物警戒計劃”;第2部分,則是“風險最小化措施的必要性評估”和“風險最小化計劃”(如果有必要,需要其他非日常風險最小化措施的話)。2.2聯動藥物maa/mahEU-RMP可在藥品生命周期的任何時間提交,如上市前或上市后。EU-RMP應提交的情況有以下幾種:①一個新的上市申請,如含有新活性成分的藥物、一個類似的生物制劑、一個經參比制劑證實的存在安全性擔憂的非專利或復方藥(ageneric/hybridmedicinalproduct)要求額外的風險最小化行動。②除非和管理當局達成一致,在獲許上市中有明顯改變的申請(如新劑量、新的給藥途徑、生物制品的新工藝、適應癥的改變)不要求提交。③應管理當局的要求(上市前或上市后)。④在藥物生命周期的某個時間,MAA/MAH主動要求證實藥物的某個安全性擔憂。在某些情況下,不屬于以上范圍的產品,通過集中程序尋求一個新的授權,則可能要求一個EU-RMP,包括:已知的活性物質、與參比制劑相比復方藥品(hybridmedicinalproduct)有著不同風險時、文獻申請、固定復方申請。2.3安全聲明安全聲明2.3.1其他毒性信息非臨床安全性說明,有毒理研究(包括重復給藥毒性、生殖/發育毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒、心臟毒性)、一般藥理(心血管包括QT間期延長、神經系統等)、藥物相互作用和其他毒性相關信息或數據。2.3.2人群和事件的概念臨床安全性說明,包括以下幾點:①人體安全性數據集的局限性(limitationsofthehumansafetydatabase)為評估人體安全性數據集的局限性,研究人群的規模大小,應采用患者數量和患者時間(患者-年、患者-月)來反映藥物暴露量;而且應進行分層研究,如按人群年齡和性別,或按研究類型(隨機對照試驗、開放性臨床試驗、觀察性研究)以及其他有關變量,如劑量、適應癥和療程。②上市前未研究人群(populationsnotstudiedinthepre-authorisationphase)應討論那些上市前未曾研究或僅進行有限研究的人群,以下人群應考慮納入(不應該被限制):兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、像肝腎功能不好的合并疾病者、在臨床試驗中不同研究納入病情程度不同的患者、亞組人群和相關的遺傳多態形、不同人種或族群血統的患者。③不良事件或不良反應應列出重要的已經證實的和潛在的風險,并進一步描述或評價;對于重要的確鑿風險,應給出超出的絕對發生率和相對發生率。④已經證實的藥物間相互作用或食物-藥物相互作用。⑤流行病學應討論發生率、患病率、死亡率和相關的合并疾病,并應根據年齡、性別、人種和/或族群血統進行分層考慮;同時還應討論不同地區的流行病學差異。另外,一些重要的不良事件應進一步調查研究,評價藥物適用人群的這些事件發生率非常有用,如背景發生率(backgroundincidencerates)。⑥藥理類別作用(pharmacologcalclasseffects)。⑦其他要求。如某種潛在風險被認為是重要的潛在風險,那么需在風險最小化行動的必要性評估中,就降低或最小化這種潛在風險的措施進行討論。如潛在的藥物過量、潛在的傳染性病原體傳播、潛在的非法目的誤用、潛在的非標簽使用、潛在的非標簽兒童使用。最后,安全性說明的摘要,應包括重要的已經證實和潛在風險,以及重要的缺失信息。2.4性的行動計劃藥物警戒計劃主要有常規藥物警戒、其他藥物警戒行為和活動計劃、關注安全性的行動計劃。在藥物警戒計劃內,對于每個安全性擔心的行動計劃,應根據以下框架呈交并證明其恰當性,①關注的安全性;②建議行動的目的;③建議采取的行動;④建議行動的基本原理;⑤重要事件的評估和報告。2.5風險基礎設施風險小對每一項安全性問題,MAA/MAH都應評價是否需要采取風險最小化行動。有些安全性問題,可能存在藥物警戒性計劃中的擬定行動中,予以充分說明;但對于其他特別是嚴重的風險,風險最小化是必須的。風險最小化措施可能局限于并確保存在的藥品信息中,在標簽或包裝的使用注意事項中,出現適當的警示語也是常規風險最小化措施。鼓勵MAA/MAH考慮潛在的醫療錯誤(如品名、藥品特征、使用說明、給藥途徑和標簽等)的可能性,如果藥品上市后,由于服藥錯誤導致一些不良反應凸增,申請人應在EU-RMP的更新中討論這個問題,并提出減少服藥錯誤的措施。2.6風險最小計劃風險最小化是采用一系列措施減少某個不良反應發生的可能性或減輕其嚴重程度。風險最小化計劃,主要用于減少個別安全性擔心的風險,并應包括日常和其他風險最小化措施。計劃應列出安全性擔憂和為此制定的風險最小化措施。2.7第三,風險最小措施在一個特定的情況下,很難為應該使用哪種風險最小化措施提供精確的指南,因為每一項安全性問題都需要根據各自情況進行認真考慮。風險最小化措施需在所有階段向專家恰當地咨詢,同時也鼓勵MAA/MAH在早期開始時,與主管當局就如何風險最小化進行討論。準確及時地就暴露出的風險數據進行溝通是藥物警戒的重要部分,風險溝通(riskcommunication)也是風險管理和風險最小化措施的一個重要步驟?；颊吆歪t療人員都需要準確、良好地溝通信息,才能了解藥物風險和相關的藥品使用情況,這也才可以保證選擇最合適的治療。2.8經許可經營銷售許可的限制和條件,也可以用作風險最小化措施之一。2.9信息對主要事件的影響出現以下情況時,應更新EU-RMP:當接收的新信息可能影響目前的安全性說明、藥物警戒計劃或風險最小化措施;60天內出現重要事件(藥物警戒計劃或風險最小化)或研究結果變得有效;管理當局的要求。3建立健全藥品的風險管理機構,規范信息共享隨著我國新注冊管理辦法的頒布實施,SFDA專門就《藥品注冊特殊審批管理規定(