醫(yī)療器械臨床評價基本原則與常見問題分析山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心法律依據(jù)在《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》中提到，第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品備案和申請第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊，應(yīng)當(dāng)提交包括臨床評價資料在內(nèi)的證明產(chǎn)品安全、有效的資料。定義醫(yī)療器械臨床評價是指注冊申請人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認(rèn)的過程。臨床評價的基本原則臨床評價應(yīng)全面、客觀，應(yīng)通過臨床試驗等多種手段收集相應(yīng)數(shù)據(jù)，臨床評價過程中收集的臨床性能和安全性數(shù)據(jù)、有利的和不利的數(shù)據(jù)均應(yīng)納入分析。臨床評價應(yīng)對產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)癥、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進行確認(rèn)。注冊申請人通過臨床評價應(yīng)得出以下結(jié)論：在正常使用條件下，產(chǎn)品可達到預(yù)期性能；與預(yù)期受益相比較，產(chǎn)品的風(fēng)險可接受；產(chǎn)品的臨床性能和安全性均有適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持。臨床評價免臨床對同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行評價做臨床試驗2015年5月國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》。臨床評價的三種途徑對列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》中的產(chǎn)品，有條件地免于臨床試驗；對同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價；按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》開展臨床試驗。《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的主要法規(guī)依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號）；《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）；醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范以及其他文件等。需要注意的是，該指導(dǎo)原則適用于第二類、第三類醫(yī)療器械。注冊申報時的臨床評價工作，不適用于按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑的臨床評價工作。提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料；提交申報產(chǎn)品與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明，對比說明應(yīng)當(dāng)包括基本原理（工作原理/作用機理）、結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品制造材料或與人體接觸部分的制造材料、性能要求、滅菌/消毒方式、適用范圍、使用方法等和相應(yīng)支持性資料。一、列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的臨床評價要求

提交的上述資料應(yīng)能證明申報產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。若無法證明申報產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品具有等同性，則應(yīng)按照本指導(dǎo)原則其他要求開展相應(yīng)工作。需要注意的是：在按照免臨床目錄來提交臨床評價資料的時候，遵循的原則就是該產(chǎn)品一定是工作機理明確、設(shè)計定型，生產(chǎn)工藝成熟，已上市的同品種醫(yī)療器械臨床應(yīng)用多年且無嚴(yán)重不良事件記錄，不改變常規(guī)用途的。示例1醫(yī)用防護口罩示例2一次性使用皮膚縫合器由推片(12Cr18Ni9/06Cr10Ni10)、殼體(ABS)、手柄(PA/ABS)、縫合釘(022Cr17Ni12Mo2)組成，可選配拆釘器；可按照設(shè)計、縫合釘數(shù)量、縫合釘成形后的外形尺寸等不同分為若干型號及規(guī)格；產(chǎn)品以無菌形式提供；供創(chuàng)傷及手術(shù)切口的表層皮膚縫合用。示例3血糖儀（可以實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)接入和遠程數(shù)據(jù)傳輸）目錄中的描述：應(yīng)用電化學(xué)、光化學(xué)等原理檢測人體毛細(xì)血管全血和/或靜脈全血中葡萄糖濃度，通常由主機和附件組成，可按工作原理、設(shè)計、技術(shù)參數(shù)、附加輔助功能等不同分為若干型號；與相應(yīng)試紙配套，供患者進行血糖監(jiān)測用，不用于糖尿病診斷。產(chǎn)品性能指標(biāo)采用下列參考標(biāo)準(zhǔn)中的適用部分，如：GB/T19634-2005體外診斷檢驗系統(tǒng)自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件。探討新技術(shù)、新概念、新功能的在《目錄》中的醫(yī)療器械的臨床評價。第一批免于進行臨床試驗的二類醫(yī)療器械（488個）第一批免臨床目錄.doc第二批免于進行臨床試驗的二類醫(yī)療器械（267個）第二批免臨床目錄.doc常見問題與目錄內(nèi)的產(chǎn)品不相符。與豁免目錄不符示例1.docx有目錄產(chǎn)品描述中“不包括”的內(nèi)容。與豁免目錄不符示例2.doc與已上市產(chǎn)品的差異無支持性資料或資料不充分。與豁免目錄不符示例3.docx二、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價要求

同品種醫(yī)療器械是指與申報產(chǎn)品以下方面基本等同的已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的產(chǎn)品基本原理結(jié)構(gòu)組成制造材料（有源類產(chǎn)品為與人體接觸部分的制造材料）生產(chǎn)工藝性能要求安全性評價符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)期用途申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可視為基本等同。通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認(rèn)，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)。臨床試驗應(yīng)符合臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)要求。臨床數(shù)據(jù)包括同品種產(chǎn)品的臨床試驗數(shù)據(jù)和非臨床試驗數(shù)據(jù)。

提供對照產(chǎn)品的臨床試驗數(shù)據(jù)需要獲得對照產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的書面授權(quán)，以證明臨床試驗數(shù)據(jù)來源的合法性和真實性。非臨床試驗數(shù)據(jù)相對比較復(fù)雜。對數(shù)據(jù)來源（文獻檢索和篩選）、分析方法、數(shù)據(jù)分析都有著嚴(yán)格的要求。審評原則：合理、科學(xué)，為產(chǎn)品適用范圍提供依據(jù)。注意：1、證明申報產(chǎn)品和對比產(chǎn)品是同品種醫(yī)療器械。申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的對比項目.docx2、對同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行分析同品種臨床評價.docx

三、臨床試驗上市前，以注冊為目的；認(rèn)可的機構(gòu)進行；預(yù)期的目的預(yù)期人群預(yù)期使用條件預(yù)期的性能預(yù)期的安全性和有效性醫(yī)療器械臨床試驗是指：獲得醫(yī)療器械臨床試驗資格的醫(yī)療機構(gòu)（以下稱醫(yī)療機構(gòu)）對申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性按照規(guī)定進行試用或驗證的過程。對于在中國境內(nèi)進行臨床試驗的醫(yī)療器械，其臨床試驗應(yīng)在取得資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)內(nèi)，按照醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的要求開展。注冊申請人在注冊申報時，應(yīng)當(dāng)提交臨床試驗方案和臨床試驗報告。

醫(yī)療器械臨床試驗的目的是評價受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當(dāng)遵循依法原則、倫理原則和科學(xué)原則。術(shù)語申辦者，是指臨床試驗的發(fā)起、管理和提供財務(wù)支持的機構(gòu)或者組織。研究者，是指在臨床試驗機構(gòu)中負(fù)責(zé)實施臨床試驗的人。如果在臨床試驗機構(gòu)中是由一組人員實施試驗的，則研究者是指該組的負(fù)責(zé)人，也稱主要研究者。倫理委員會，是指臨床試驗機構(gòu)設(shè)置的對醫(yī)療器械臨床試驗項目的科學(xué)性和倫理性進行審查的獨立的機構(gòu)。醫(yī)療器械臨床試驗管理部門，是指臨床試驗機構(gòu)內(nèi)設(shè)置的負(fù)責(zé)醫(yī)療器械臨床試驗組織管理和質(zhì)量控制的處室或者部門。

多中心臨床試驗，是指按照同一臨床試驗方案，在三個以上（含三個）臨床試驗機構(gòu)實施的臨床試驗。知情同意，是指向受試者告知臨床試驗的各方面情況后，受試者確認(rèn)自愿參加該項臨床試驗的過程，應(yīng)當(dāng)以簽名和注明日期的知情同意書作為證明文件。知情同意書，是指受試者表示自愿參加臨床試驗的證明性文件。

監(jiān)查，是指申辦者為保證開展的臨床試驗?zāi)軌蜃裱R床試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、本規(guī)范和有關(guān)適用的管理要求，選派專門人員對臨床試驗機構(gòu)、研究者進行評價調(diào)查，對臨床試驗過程中的數(shù)據(jù)進行驗證并記錄和報告的活動。監(jiān)查員，是指申辦者選派的對醫(yī)療器械臨床試驗項目進行監(jiān)查的專門人員。核查，是指由申辦者組織的對臨床試驗相關(guān)活動和文件進行系統(tǒng)性的獨立檢查，以確定此類活動的執(zhí)行、數(shù)據(jù)的記錄、分析和報告是否符合臨床試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、本規(guī)范和有關(guān)適用的管理要求。核查員，是指受申辦者委托對醫(yī)療器械臨床試驗項目進行核查的人員。檢查，是指監(jiān)管部門對臨床試驗的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其他方面進行的監(jiān)督管理活動。檢查員，是指監(jiān)管部門選派的對醫(yī)療器械臨床試驗項目進行檢查的人員。病例報告表，是指按照臨床試驗方案所規(guī)定設(shè)計的文件，用以記錄試驗過程中獲得的每個受試者的全部信息和數(shù)據(jù)。源數(shù)據(jù)，是指臨床試驗中的臨床發(fā)現(xiàn)、觀察和其他活動的原始記錄以及其經(jīng)核準(zhǔn)的副本中的所有信息，可以用于臨床試驗重建和評價。源文件，是指包含源數(shù)據(jù)的印刷文件、可視文件或者電子文件等不良事件，是指在臨床試驗過程中出現(xiàn)的不利的醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗用醫(yī)療器械相關(guān)。嚴(yán)重不良事件，是指臨床試驗過程中發(fā)生的導(dǎo)致死亡或者健康狀況嚴(yán)重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需住院治療或者延長住院時間、需要進行醫(yī)療或者手術(shù)介入以避免對身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，是指為有效地實施和完成臨床試驗中每項工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書面規(guī)程。臨床數(shù)據(jù)，是指在有關(guān)文獻或者醫(yī)療器械的臨床使用中獲得的安全性、性能的信息。臨床試驗前

申辦者應(yīng)當(dāng)完成試驗用醫(yī)療器械的臨床前研究，包括產(chǎn)品設(shè)計（結(jié)構(gòu)組成、工作原理和作用機理、預(yù)期用途以及適用范圍、適用的技術(shù)要求）和質(zhì)量檢驗、動物試驗以及風(fēng)險分析等，且結(jié)果應(yīng)當(dāng)能夠支持該項臨床試驗。質(zhì)量檢驗結(jié)果包括自檢報告和具有資質(zhì)的檢驗機構(gòu)出具的一年內(nèi)的產(chǎn)品注冊檢驗合格報告。申辦者應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備充足的試驗用醫(yī)療器械。試驗用醫(yī)療器械的研制應(yīng)當(dāng)符合適用的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求。醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當(dāng)在兩個或者兩個以上醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中進行。所選擇的試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)是經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)，且設(shè)施和條件應(yīng)當(dāng)滿足安全有效地進行臨床試驗的需要。臨床試驗應(yīng)當(dāng)獲得醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。列入需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄的，還應(yīng)當(dāng)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準(zhǔn)。臨床試驗前，申辦者應(yīng)當(dāng)向所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門備案。

醫(yī)療器械臨床試驗備案表.doc臨床試驗前，申辦者與臨床試驗機構(gòu)和研究者應(yīng)當(dāng)就試驗設(shè)計、試驗質(zhì)量控制、試驗中的職責(zé)分工、申辦者承擔(dān)的臨床試驗相關(guān)費用以及試驗中可能發(fā)生的傷害處理原則等達成書面協(xié)議。在中華人民共和國境內(nèi)開展醫(yī)療器械臨床試驗，應(yīng)當(dāng)遵循《醫(yī)療器械臨床試驗管理規(guī)范》。受試者權(quán)益保障醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當(dāng)遵循《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》確定的倫理準(zhǔn)則。倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的主要措施。申辦者、臨床試驗機構(gòu)和研究者不得夸大參與臨床試驗的補償措施，誤導(dǎo)受試者參與臨床試驗。臨床試驗過程中，如修訂臨床試驗方案以及知情同意書等文件、請求偏離、恢復(fù)已暫停臨床試驗，應(yīng)當(dāng)在獲得倫理委員會的書面批準(zhǔn)后方可繼續(xù)實施。應(yīng)當(dāng)盡量避免選取未成年人、孕婦、老年人、智力障礙人員、處于生命危急情況的患者等作為受試者。受試者參加試驗應(yīng)當(dāng)是自愿的，且在試驗的任何階段有權(quán)退出而不會受到歧視或者報復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不受影響。退出不承擔(dān)任何經(jīng)濟責(zé)任。臨床試驗方案醫(yī)療器械的特點種類繁多，牽扯領(lǐng)域廣新技術(shù)應(yīng)用快速發(fā)展不同類別產(chǎn)品風(fēng)險的差異過大醫(yī)療器械監(jiān)管起步晚未在境內(nèi)外批準(zhǔn)上市的新產(chǎn)品，安全性以及性能尚未經(jīng)醫(yī)學(xué)證實的，臨床試驗方案設(shè)計時應(yīng)當(dāng)先進行小樣本可行性試驗，待初步確認(rèn)其安全性后，再根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求確定樣本量開展后續(xù)臨床試驗。注意：小樣本可行性試驗應(yīng)當(dāng)列入總方案進行倫理審查和備案。由于預(yù)試驗做法、方案，目的等與后期的大規(guī)模臨床試驗不同，預(yù)試驗可列入安全性評價，但不能列入總樣本量進行統(tǒng)計。開展醫(yī)療器械臨床試驗，申辦者應(yīng)當(dāng)按照試驗用醫(yī)療器械的類別、風(fēng)險、預(yù)期用途等組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗方案。醫(yī)療器械方案的設(shè)計至關(guān)重要！

設(shè)計決定了臨床研究的質(zhì)量和科研水平,沒有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計達不到預(yù)期的結(jié)果產(chǎn)生錯誤的結(jié)論,誤導(dǎo)臨床醫(yī)師和廣大患者浪費寶貴的時間和科研經(jīng)費所以設(shè)計方案必須完整且縝密，不能“想到什么就做什么,做到哪步算哪步”。臨床方案撰寫常見問題1、臨床試驗設(shè)計應(yīng)有一個清楚、準(zhǔn)確的試驗題目和試驗?zāi)康脑囼烆}目：體現(xiàn)受試產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品定位、臨床設(shè)計類型、試驗?zāi)康脑囼災(zāi)康模簯?yīng)提出需要解決的主要問題和輔助問題，體現(xiàn)申辦者對產(chǎn)品的定位，預(yù)期的用途、適應(yīng)癥或功能。舉例題目：評價透明質(zhì)酸鈉軟組織填充凝膠（產(chǎn)品名稱）治療鼻唇溝凹陷注射充填（產(chǎn)品定位）多中心，隨機、雙盲平行對照（設(shè)計類型）有效性和安全性研究（試驗?zāi)康模Ｄ康模和ㄟ^比較透明質(zhì)酸鈉軟組織填充凝膠和注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠對顏面系統(tǒng)疾病所致的鼻唇溝凹陷的安全性和有效性，證明透明質(zhì)酸鈉軟組織填充凝膠的安全性和有效性不低于注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠的安全性和有效性。

2、臨床試驗設(shè)計應(yīng)注意隨機化原則與隨機化的隱藏設(shè)計參加臨床試驗的受試者隨機分配到試驗組和對照組；通過隨機，均衡干擾因素的影響，分配患者入組時采取隱匿方式，減少偏倚。3、臨床試驗設(shè)計應(yīng)明確對照類型的選擇常用對照類型：平行對照；設(shè)立對照組的主要目的：講醫(yī)療器械給患者帶來的效應(yīng)（如癥狀、體征或其他病情的改變）與其他因素（如疾病的自然緩解、其他治療措施等）的效應(yīng)區(qū)別開來。平行對照器械A(chǔ)結(jié)束

器械B結(jié)束原則：專設(shè)、同步、均衡專設(shè)：根據(jù)產(chǎn)品特點設(shè)立對照組，起到真正的“比較鑒別”作用。同步：對照組和試驗組同時按各自規(guī)定的方法進行。均衡：所有可能影響到實驗結(jié)果的因素都應(yīng)當(dāng)相似。4、臨床試驗統(tǒng)計學(xué)假設(shè)檢驗類型和樣本量計算假設(shè)檢驗類型：優(yōu)效性、非劣性、等效性。優(yōu)效性：試驗組的治療效果優(yōu)于對照組。非劣性：試驗組的治療效果不劣于對照組。等效性：試驗組與對照組的療效相當(dāng)。

樣本量計算樣本量的大小是按照受試產(chǎn)品的具體特征、主要療效指標(biāo)及其參數(shù)來確定的。應(yīng)參照公開發(fā)表的國內(nèi)外文獻資料、國際標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)試驗結(jié)果進行估算。

5、臨床試驗設(shè)計的設(shè)盲設(shè)盲的盲法類型：雙盲、單盲、非盲。雙盲：參與試驗研究的人都處于盲態(tài)。單盲：一般是盲受試者，研究者不設(shè)盲。療效的評定應(yīng)有嚴(yán)格的客觀指標(biāo)。非盲：未設(shè)計盲法，但必須遵守隨機化原則。6、臨床試驗設(shè)計中應(yīng)使用國際/國內(nèi)公認(rèn)的評價標(biāo)準(zhǔn)評價標(biāo)準(zhǔn)非常重要！國際/國內(nèi)公認(rèn)的評價標(biāo)準(zhǔn)為統(tǒng)一規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化的準(zhǔn)則，強調(diào)具有科學(xué)性的客觀性。

7、臨床試驗設(shè)計中設(shè)定的指標(biāo)量化可操作醫(yī)學(xué)上把人類所受到的疼痛感分為12個級別，級別越高，感受到的疼痛感就越大。第1級：蚊子叮咬第2級：打過麻藥后動手術(shù)第3級：情人間友好的打情罵俏第4級：父母恨鐵不成鋼的打罵

第5級：用巴掌抽打，留下紅色掌印第6級：不注意飲食引起的腸胃炎，肚子痛

第7級：用棍棒打，留下黑紫色印記第8級：各種方式引起的大面積流血性外傷

第9級：皮肉之苦，老虎凳、扎竹簽、紅烙鐵等滿清十大酷刑

第10級：造成肢體殘疾，如打仗中受傷被炸掉手指

第11級：內(nèi)臟痛，據(jù)說蘇聯(lián)特工發(fā)明了一種逼供法，把毛巾擰成螺旋狀，讓人吞下去，毛巾到胃部與胃壁繳在一起

第12級：母親分娩時的感覺根據(jù)主訴疼痛的程度分級法(VRS法)0級：無疼痛。

I級(輕度)：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠無干擾。Ⅱ級(中度)：疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受干擾。Ⅲ級(重度)：疼痛劇烈，不能忍受，需用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受嚴(yán)重干擾可伴自主神經(jīng)紊亂或被動體位數(shù)字分級法用0-3代表不同程度的疼痛，0為無痛，1為輕度疼痛，2為中度疼痛，3為重度疼痛8、臨床試驗設(shè)計中診斷/療效評價明確目標(biāo)適應(yīng)癥準(zhǔn)確，入選標(biāo)準(zhǔn)明確。年齡在18～65歲患者。符合腰肌勞損的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。依從性好，征得患者書面知情同意。9、臨床試驗設(shè)計中觀察時間科學(xué)有依據(jù)符合臨床診療習(xí)慣，便于研究者數(shù)據(jù)采集，減少違背方案數(shù)據(jù)。如：研究一款治療感冒的儀器，感冒自然病程一般在7天左右,通常感冒用藥5~7天即可。故臨床觀察時間選擇為7天，觀察過程中詳細(xì)記錄，直至頭痛、流涕、咳嗽等感冒癥狀完全消除。醫(yī)療器械臨床試驗方案應(yīng)當(dāng)包括下列內(nèi)容：

（一）一般信息；

（二）臨床試驗的背景資料；

（三）試驗?zāi)康模?/p>

（四）試驗設(shè)計；

（五）安全性評價方法；

（六）有效性評價方法；