關于人工生物材料的論壇

現在，人工生物材料在所有骨科專業領域得到了廣泛應用，并有許多品種。為了交流和探討人工生物材料在骨科臨床應用過程中的熱點問題,中華外科雜志編輯部于2005年1月29～30日在海南省三亞市舉辦了“人工生物材料在骨科的臨床應用高級論壇”。來自內地、香港和臺灣的30余位專家應邀出席本次論壇,論壇還特別邀請了中國科學院上海硅酸鹽研究所生物材料與組織工程研究中心常江教授出席。美國瑞特醫療技術集團(WRIGHT)對本次論壇的舉辦提供了大力支持。本次論壇的主要議題是:目前人工生物材料在骨科臨床應用概況,臨床應用適應證的掌握、材料選擇以及療效評價,存在的主要問題及其解決方案等。在充分發揚學術民主的平等、寬松的氣氛中,在戴尅戎院士的主持下,出席論壇的專家們圍繞論壇主題進行了熱烈、深入的討論。現將學術討論情況歸納整理如下。一、生物可降解材料、生物活性材料及其應用戴尅戎(上海第二醫科大學第九人民醫院骨科):生物材料在骨科領域的應用基本上經歷了三個時期。第一代生物材料是將其他用途的材料轉用于醫療領域,如象牙、金、玻璃、口腔充填材料等,大多數成功的例子都帶有偶然性。第二代生物材料是醫師與工程師應用材料學知識在一些常規材料的基礎上合作研發的,如鈷-鉻-鉬、鈦合金、超高分子量聚乙烯等。第三代材料是專門為醫學用途開發的生物工程學材料與技術,如再生型組織工程化植入物、軟骨細胞移植、可吸收骨水泥、基因工程化材料等,多數尚在發展中,但這也是最受關注的領域。本次會議,我們希望能從臨床應用的角度來權衡生物材料骨科應用中存在的問題與發展前景。李鋒(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院骨科):材料科學的突破促進了生物醫用材料的發展,醫學界對生物材料的性能也提出了更高的要求。可以預期的是,生物材料的研發將向智能化、復合化和功能化的方向發展。其主要趨勢是致力于提高材料的生物相容性、生物功能性、仿生性以及賦予材料生命活性,適應臨床對各種組織和器官修復的高級要求,為臨床醫學的發展提供新的物質基礎。在21世紀,納米材料將成為生物醫用材料的重要材料。目前的研究表明,納米材料在軟硬組織的修復和替代、血液凈化、藥物控釋等應用中表現出優異的生物學性能。納米材料將是生物醫用材料的研究熱點。生物可降解和生物活性材料以其良好的生物相容性、理化性能和可加工性,也備受生物材料界重視。主要用于骨組織缺損的修復、可吸收骨內固定系統和手術縫線等。王巖(解放軍總醫院骨科):人工生物材料在骨科的應用是一個很大的題目,涉及骨科的各個專業,多用于骨填充劑。目前的骨填充劑材料,不論自體骨、異體骨還是羥基磷灰石、硫酸鈣、磷酸鈣還有碳酸鈣或者是還在發展中的納米材料,還沒有同時具備生物相容性、生物力學和生物活性等,還有很多問題沒有解決。常常是關注了一方面(如降解),就忽視了其他方面;或者只獲得了一方面,而喪失了另一方面。這是目前歷史階段的現實,所以我們希望臨床醫學、生物力學、材料學等領域的專家能夠聯手研究,設計、生產出能夠涵蓋和體現各個方面要求和特性的產品。陳啟明(香港中文大學附屬威爾斯親王醫院骨科):在對骨科運動損傷的治療中,常需要使用人工生物材料對損傷的組織修復固定。因此,如何正確合理選用人工生物材料是每個從事骨科運動損傷專業的醫生必須面對的課題。如前交叉韌帶重建術中對重建韌帶固定裝置的選用,須根據移植韌帶的種類等因素而選用金屬或可吸收材料制成的界面螺釘內固定物。半月板撕裂的修復,亦可根據半月板撕裂的不同類型選用相應的生物可吸收縫合釘進行修復固定。還有肩關節盂唇修補術中可吸收錨釘的選用。單髁骨關節炎行高位脛骨截骨術中羥基磷灰石人工骨的選用,都顯示出人工生物材料在骨科運動損傷治療中應用的廣泛性。但是目前在骨科運動損傷中可吸收生物材料的使用過程中仍存在某些不明確因素。如固定的牢固性,降解與組織愈合時間的匹配,降解產物的刺激反應等。理想的可吸收生物材料在早期能牢固、堅強固定,使修復固定的組織能進行早期功能活動,到中期時能具有誘導促進組織界面生長愈合能力,后期則溶解吸收,被完全替代。近年來的研究熱點從人工生物材料修復固定向更加符合機體生理的組織工程方法的生物修復固定轉變。我們最近進行了組織工程軟骨細胞移植促進腱-骨界面修復的研究,顯示應用組織工程技術的生物修復固定優勢明顯。常江(中國科學院上海硅酸鹽研究所生物材料與組織工程研究中心):生物材料科學是交叉學科,同時包括了生物和材料兩個部分。但目前交叉的不夠好,我認為責任主要在材料學家。因為醫生是材料的使用者,而材料學家往往在實驗室中閉門造車,所以我是來學習的。黃公怡(北京醫院骨科):我們舉辦的這個高級論壇,應該是討論和規范生物材料的使用,是具有導向性的。人工骨材料應當具備三個基本要素:第一是良好的相容性,包括生物相容性和力學相容性。第二是骨長入與骨融合的性能,臨床上有時為了促進骨長入,像撒胡椒面一樣都加入BMP,究竟這種“胡椒面”該不該加入?是值得探討的。第三是支撐和恢復原始結構、恢復功能的問題。只有這三個方面都得到滿足才是比較理想的生物材料。鄭誠功(臺灣陽明大學醫學工程研究所):骨科常用的生物仿真材料或組織工程材料,除了考量其生物兼容性,更需要考量其結構的力學兼容性。人體的組織是動態代謝平衡,隨著時間產生重建(remodelling)現象,用以修補的材料如果無法兼容于其受力環境,終究無法完成其修補的作用。人體受重力的作用而產生組織受力,修補的材料必須能夠承受適當的外力,否則其它組織需要承受更多載荷而產生受力不平衡,以致于組織產生變性而失去其原有的功能。因此目前組織工程除了考量細胞、生長因子及支架(scafford)外,也考量在生物反應器(bioreactor)中培養組織以達到結構的力學兼容性。在座的各位骨科專家都有許多寶貴的臨床經驗。在現階段骨科生物材料還大多是進口產品的情形下,非常容易受廠商的商業行為所影響,骨科植入物(implant)目前不論是材料本身,結構設計,或表面處理,在臨床上都有各種不同的結果,其臨床表現有很大一部份是與臨床手術技術與觀念有關。骨科材料再好,也需要放置得當,還有病人術后的配合,因此臨床手術技術與觀念的討論是非常重要的。李子榮(北京中日友好醫院骨科):我們進行的骨壞死修復的動物實驗顯示,加入人工骨(膠原納米晶羥基磷灰石)及骨髓干細胞修復骨壞死有良好效果,提示人工生物材料加入自體骨髓干細胞修復骨壞死減壓后缺損有較好的修復能力,為骨壞死保存自身股骨頭的治療開辟了前景。另外,采用人工生物材料(生物陶瓷、納米晶HA及硫酸鈣等)加入自體骨髓基質細胞對82髖ARCO2期及3期早期的非創傷性股骨頭壞死(皮質類固醇、酒精)進行經股骨頭頸燈泡狀減壓,自體髂骨加生物替代材料及分離的自體骨髓單核細胞植入的保存股骨頭治療,經1～4年隨診,二期的優良率在95%以上,三期早期優良率在70%左右。說明骨替代材料在骨壞死的修復治療中有重要地位和廣闊的前景,應加以研究提高。金大地(南方醫科大學附屬南方醫院骨科):我認為生物材料在治療小的骨缺損或洞穿性骨缺損時可以應用,療效也確實,但是對于節段性大塊骨缺損,迄今尚無有效方法,應加快研究。在Cage中植入生物材料,可起到臨時的支持作用,但植入的骨量很少,國內長期的隨訪報告很少,因此遠期融合率還不清楚。王滿宜(北京積水潭醫院創傷骨科):目前人工骨生物材料的使用集中在干骺端,因為其具有良好的骨傳導作用,在臨床中有大量的報告。但在骨干部位使用,我持保守態度。因為骨干部的彎曲應力(bendingstress)很大,人工骨在抗壓應力方面有其優勢,但在抗彎曲應力方面則很弱;其次,骨誘導作用一直不肯定。因此,在骨干部位使用應慎重。張偉濱(上海第二醫科大學附屬瑞金醫院骨科):今后還會有更多的人工骨材料,關鍵是如何用的問題。是不是所有病人都需要植骨?在良性的骨腫瘤缺損中應用是比較可行的;對于骨不連的患者也是可以用的,一方面通過手術的方法啟動了再愈合的過程,另一方面加入生物材料促進愈合。但是,有的醫生為了加一點BMP,采用切開手術方式,破壞了血運,這違背了BO的概念。戴尅戎:新鮮骨折多數不用生物材料。很多人在骨質疏松性骨折時應用,但也有不同意見。目前比較一致的是對于椎體壓縮骨折,在椎體成形中應用。還有在橈骨遠端骨折時也可應用注射性材料。這種注射性材料可以是可吸收的,也可以是不可吸收的。但均涉及滲漏后導致并發癥的危險。李明(第二軍醫大學上海長海醫院骨科):在影響脊柱融合的諸多因素中,除了患者自身條件、植骨方式的選擇、植骨床的制備,植骨材料的選擇已成為其中最重要的因素。在植骨材料中,人工生物植骨材料有其特殊的優越性。眾所周知,BMP可刺激間質細胞分化為成軟骨細胞和成骨細胞,形成軟骨和骨。但BMP在骨中的含量極低,提取和表達量均有限,使用高度純化的BMP有被局部體液稀釋帶走的危險,因此與良好的載體相結合是未來研究的方向。目前性能較好的載體有硫酸鈣、β-磷酸三鈣(TCP)、多聚乳酸(PLA)、纖維蛋白膠(FS)、AAA骨、脫礦骨基質(DBM)、生物陶瓷。根據我在脊柱側凸手術中的經驗,現今應用于臨床的醫用硫酸鈣顆粒+BMP(Osteoset)和去抗原牛松質骨+BMP等材料均有較好的效果,均能顯著提高融合率,縮短脊柱融合時間。池永龍(溫州醫學院附屬第二醫院骨科):從臨床的角度看,應用人工生物材料要注意病人的個體差異,不同年齡的患者可能有不同的情況;還要注意人工材料植入部位,不同的缺損位置有不同的要求;還要考慮骨折部位的軟組織環境以及置入時間。歸根到底,還是手術適應證選擇的問題,掌握得好,會增進療效,提高治療效果。楊迪生(浙江大學附屬第二醫院骨科):應當強調掌握應用“人工骨”適應證的問題。小的缺損,比如小的骨腫瘤樣病變治療中是可以應用的,但缺損很大時不應當單獨使用,結合自體骨與“人工骨”混合植入效果可能更好。討論利弊,在椎體成形術中,短期效果很好,長期看效果不一定很理想,所以要一分為二。邱貴興(北京協和醫院骨科):現有生物材料有90余種,我們是否只跟著說明書走?我想我們骨科醫生還是要學會選擇。關于納米材料,產品降解速度要合適,還能保持活性,我覺得這是個很難的問題。我們骨科醫生不會研究活性和惰性的問題,我們關心的是怎么用,即適應證問題。至于納米問題,不一定有了納米技術就什么都是好的了。二、納米技術的應用市場戴尅戎:目前納米科技備受關注,是不是提到納米就是好的?我想在座接觸過納米材料的同道,還有到會的材料學家可以進行討論并給予解答。一種材料,到了納米大小,會產生哪些本質和用途上的改變?馬慶軍(北京大學第三醫院骨科):納米是長度單位,還是結構單位與功能單位嗎?人體的組織、器官與系統,哪些不是以納米為單位的材料構成的?例如,一個骨單位即哈佛系統是結構單位,也是功能單位,它體現了骨的基本結構與代謝特征。骨單位是可以測量的,也是可以在顯微鏡下觀察到的。骨的重建過程是在骨單位這一基本結構上進行的。如果用納米材料,可否制造出具有生理代謝功能的骨單位?黃公怡:從概念上講,納米是長度單位,是微米(μm)的1/1000,而羥基磷灰石結晶一般為1～100μm,何以能分割該晶體到納米級水平?骨基質的主要成份是膠原,何以使三螺旋結構的膠原能分割到納米級水平?如能分割晶體及膠原,則物質的物理、化學性質必然已發生變化,已非原來意義上的骨組織和骨成分了,那么是什么呢?我認為實質上目前很難確定是否存在真正意義上的納米材料。所以不宜再炒作和宣傳所謂的“納米骨材料”了。常江:實際上,早在一、二十年前材料學研究已經涉及到納米,只是沒有像現在這樣受到關注。毫無疑問,納米是長度單位,但不是所有的材料都可以做成納米。某些物質小到納米后,出現了許多獨特的效應和特點。總體來講,納米材料目前在醫學中應用還是很弱的,許多研究還處于初級階段,確切的效應還沒有明確的結論,還沒有達到應用的階段。薛慶云(北京醫院骨科):納米雖然是一個長度單位,但是現代科學發現,某些物質材料在納米水平重新構建后會產生一些新的理化或生物特性。隨著基礎科學技術的發展,人類已可以在納米級水平組建某些材料結構,這也是目前人們熱衷于納米研究的主要原因。雖然納米技術在其他領域已取得了一定的成就,但在醫療領域,納米技術的應用卻不是某些新聞炒作的那樣“指日可待”。目前在醫學領域納米研究主要集中在:(1)利用納米技術改變蛋白分子結構,主要用于改變細胞受體結構和活性,或用于生物制藥設計;(2)在改造細胞膜分子結構方面,可以改變細胞膜通道,從而調節細胞功能;(3)利用納米技術進行人工材料的表面結構以及生物活性改造,改變材料表面的細胞和生物分子的親和力和粘附性,以及在人工材料表面建造藥物或細胞活性的控釋系統。鄭誠功:全世界對納米技術都非常重視。在骨科,例如,羥基磷灰石在髖臼的臼杯(CUP)的磨削,容易產生溶解。而納米技術在人工關節應用都是不錯的。磨下的小顆粒產生骨溶解,如果小于一定單位如納米,是否不會產生骨溶解,這是現在還在研究的,但目前還沒有結論出來。戴尅戎:目前納米技術在醫學領域的作用比較明確的有:(1)作為藥物載體;(2)作為基因的載體;(3)作為靶向給藥的方法,比如在腫瘤治療方面;(4)制作納米生物材料,比如納米陶瓷等;(5)用于材料的表面改性。三、生物材料的降解衛小春(山西醫科大學附屬第二醫院骨科):人工生物材料我做過很多,但也有不好的病例。關鍵是降解時間問題。臨床醫生需要更好地了解人工生物材料的特性,還要注意掌握適應證。趙定麟(第二軍醫大學上海長征醫院骨科):我們1997年就開始用Osteoset,發現3～6個月就吸收了。有的病人因為需要第二次開刀,使我們有機會看到應用Osteoset的情況,我們發現大約術后3個月就沒有了。古老的硫酸鈣變為一個商品是有好處的,但還是有一些問題的。比如,需不需要向其中加入抗生素?常江:降解是否匹配的問題。我們的材料制備、設計時,要考慮哪個范圍是適合臨床的降解速度。我們關心的是量化問題。是否可以根據患者的情況,提前預報判斷出個體需要的降解速度?金大地:實踐中,我發現國產原材料與進口的不一樣。國產材料還是存在很多問題,諸如化學純度不夠問題,往往給化學合成帶來問題,直接影響到生物相容性。國產材料的標準是什么?是不是國際上有統一標準?常江:說到這個問題,作為材料學工作者我很慚愧。但是材料的質量以我國的現有工業水平為基礎的,生產高品質的國產材料是我們的目標和努力方向。鄭誠功:生物材料的安全性和有效性是我們關注的。ISO是一個規范,我們的中華外科雜志上應該討論生物材料的規范,幫助制定規范。生物材料降解得快則強度下降也快,所以材料可以從支撐載荷和不需要支撐載荷而區分為兩個部分。兩方面可以區分考慮。黃公怡:任何植入物降解時,其本身的物理強度都會發生改變,在降解最快速時期,物理強度可能最低。在骨改建的過程中,各個階段的力學性質和強度都是不同的。植入物降解也不會例外,也是各個時期力學性能不同。我同意鄭誠功教授的觀點,根據臨床需要,不同的部位要用不同的材料。如果作為一種充填性植入物,應當選擇降解較快的生物材料;如果用作支撐性植入物,宜采用降解速度較慢,能維持8～12周的生物材料,以保持一定的機械強度和力學特性。衛小春(山西醫科大學附屬第二醫院骨科):要充分考慮到人工材料降解的影響因素。比如年齡,藻酸鹽植入不同年齡的病人,其降解速度也不一樣。為什么有的兒童患者就很好,而別的病人不行?另外,要充分考慮到生物材料所處的環境,比如藻酸鹽在軟組織如肌袋中很快就降解了,在關節內很長時間也不降解。周躍(第三軍醫大學新橋醫院骨科):從理論上講,可降解的材料是最好的材料。但同時也帶來問題,主要是降解的速度和成骨的速度不相匹配。我們希望材料的降解與成骨過程同步,但是成骨是從周邊向中心,而材料的降解是同時降解,這就帶來了問題。如果材料降解過快,成骨跟不上,則形成了纖維肉芽組織;如果材料降解過慢,超過了成骨的最有效期,阻擋了最佳的成骨時期,材料吸收掉后,則形成空洞。如果是塊狀的材料,應該是從周邊到中心的分級降解,如同海浪一樣,一浪推一浪。如果是混合的材料,應該是不同的顏色,醫生在使用時根據需要,將不同顏色的材料擺放在不同位置。不同的環境會產生不同的降解時間,比如在椎間的植入物的成骨作用和椎板的成骨不同。放在椎體有可能不成骨,在椎板和橫突間成骨則非常好。我是搞脊柱微創的,所以對可注射性的生物材料非常感興趣。但是也有擔心,材料在椎板和橫突間是沒有問題的,但不知道對于椎間成骨的性能怎樣,其力學性質是怎樣的?鄭誠功:各個醫院有不同的報告。不同的部位會有不同的結果,活動量很大和活動量很小的患者也會有不同的結果。目前只能說需要支撐的地方要求降解速度慢一點,不需要支撐的地方可以降解得快一點。要考慮不同年齡、運動情況以及患者體重。郭衛(北京大學人民醫院骨科):在骨腫瘤手術填充骨缺損方面,根據我們的經驗,人工生物材料對于較小的骨缺損效果很好,絕大多數病人骨缺損得到填充,而且有成骨。但是對于大的骨缺損效果不佳,原因可能是吸收速度和成骨速度不一致。在脊柱腫瘤方面,我們有兩例的應用經驗,都是不成功的。再有,人工生物材料應用的范圍是用于腫瘤假體的袖口部分,國際學術界倡導復合固定,早期用骨水泥固定,晚期靠皮質外橋接。最好的是用長條形的骨包在袖口的部位,目前沒有產品,我也沒有體會。我們只做過顆粒狀的填充,但目前還沒有結論。四、外踝骨折的生物材料的力學相對應注意使用目的,在合理戴尅戎:大塊致密的材料植入后,先有血管長入與材料吸收,然后才有新骨形成。由于材料吸收與骨形成之間的時間差,局部力學強度暫時下降,導致塌陷、移位等失敗。而顆粒狀人工骨植入后,血管由顆粒間長入,骨形成先于骨吸收,或兩者同步進行,局部力學強度不斷增加而沒有暫時性下降。作為組織工程化骨的支架,如材料吸收過慢,將阻礙骨的替代過程,因而要求材料吸收與骨的形成和成熟同步,為新骨替代讓出空間。還有一個概念是材料的失效時間,并不是降解完成后才失效,而是邊降解邊逐步失效。比如房梁,細到一定程度,木材還在,但已經坍塌了。降解至某一階段力學性能明顯下降,材料還存在但是力學性能已明顯喪失。我們在討論材料時更注重材料的有效時間,或者是失效速率。可降解材料不一定是吸收越快越好,吸收越快,降解產物在短時間內明顯增加,在軟組織少、吸收能力差的部位就容易出問題。內外踝骨折使用可降解螺釘固定,可以慢慢吸收,不用著急;大的整段骨缺損吸收太快肯定不行,需要吸收慢一些。因此就需要我們辯證地考慮我們的使用目的,是充填還是支撐?此外,在講生物相容性的同時,應該考慮力學相容性,希望各位從理論機制和臨床實際加以討論。黃公怡:生物材料的力學相容性是容易被忽視的問題。植入物的剛度與彈性模量要與宿主骨組織的剛度與彈性模量相接近,否則級差太大會導致植入物的失敗。如Kyphoplasly、Vetebralplasty,注入骨水泥較硬,周圍椎體重度疏松,剛度很低,則導致周圍骨的骨折危險增高近三倍。髖部轉子間骨折內固定物可因骨質重度疏松而發生釘尖切割,穿透骨質導致內固定失敗。所以,力學的相容性值得引起重視。馬慶軍:骨小梁是桁架結構,像腳手架一樣。骨質疏松時,如果破骨吸收過快,骨小梁吸收了,則喪失了成骨細胞發揮作用的骨“表面”,不能成骨,所以桁架結構不能破壞。另外,骨細胞與哈佛管中的血管的距離不能太遠,不能超過300μm,否則細胞間的聯系喪失,營養不夠,細胞容易死亡。所以考慮力學性能的時候,第一是桁架結構不能破壞,第二是便于細胞長入,距離不能太遠。我們骨科醫生應該對骨組織生理學有所了解,與材料學家或者工程師共同討論這些問題。五、純鈦噴涂技術郭衛:關于噴涂的問題,國產腫瘤假體多采用鈦噴涂。我們使用腫瘤關節鈦噴涂的組織相容性比羥基磷灰石差很多,可能是技術性問題。趙定麟:是不是噴涂技術問題?我們發現純鈦噴涂沒有問題。常江:同意是技術問題。薛慶云:界面不是可吸附不吸附的問題,只有一個親和力的問題,如果親和力好,何必讓它吸收?原來放羥基磷灰石是因為骨與金屬親和性不好。后來采用純鈦噴涂,鈦很穩定,最大的改進是表面形態的改變,做出一個類似小梁骨的粗糙面,使骨細胞吸附到上面。現在鈦已經被一種新的金屬——鉭替代,鉭的組織相容性比純鈦好的多,而且更穩定。六、