第十二章時間藥理學與臨床(línchuánɡ)合理用藥Chronopharmacologyandnationaluseofdrug第一頁，共二十二頁。第十二章時間藥理學與臨床(línchuánɡ)合理用臨床藥理學領域的開展多以臨床藥動學理論為根據設計給藥方案(fāngàn)，一般基于如下觀點：藥物的動態恒定機體的反響性恒定但是藥物動態和機體對藥物的反響性往往受機體節律性影響。第二頁，共二十二頁。臨床藥理學領域的開展多以臨床藥動學理論為根據設計給藥方案(f時間藥理學是研究藥物與生物周期相互(xiānghù)關系的一門學科。人類的各種機能活動、生長繁殖、乃至某些細微的形態結構，隨著時間推移都可能呈現某種有規律性的反復改變，這就是生物周期性(bioperiodicity)，或生物節律〔biorhythm)。第三頁，共二十二頁。時間藥理學是研究藥物與生物周期相互(xiānghù)關系的一生物(shēngwù)節律〔biorhythm)生物周期性(bioperiodicity)日周期(近日節律性;晝夜節律circadianrhythm)年周期(近年節律性circannualrhythm)藥物動態和機體對藥物反響受機體節律性(生物鐘)影響，按晝夜節律設計(shèjì)藥物治療方案，可提高療效，減少不良反響第四頁，共二十二頁。生物(shēngwù)節律〔biorhythm)生物周期性(第五頁，共二十二頁。第五頁，共二十二頁。第六頁，共二十二頁。第六頁，共二十二頁。一、機體(jītǐ)節律性對藥動學的影響〔一〕機體節律性對藥物(yàowù)吸收的影響早晚po,iv茶堿100mg的差異9:0021:00poivpoivTmax短相同長相同Cmax高相同低相同AUC相同相同相同相同第七頁，共二十二頁。一、機體(jītǐ)節律性對藥動學的影響〔一〕機體節律性對藥〔二〕機體晝夜節律對藥物(yàowù)分布的影響血漿中蛋白的晝夜節律性健康人一次口服地西泮〔安定〕Cmax高Tmax短〔9:00與21:00比)；T1/2及AUC0-∞不變絕食po：結果相同絕食iv：結果根本相同測定蛋白結合率結果：早晨(zǎochen)用安定的CNS鎮靜作用強第八頁，共二十二頁。〔二〕機體晝夜節律對藥物(yàowù)分布的影響血漿中蛋白的〔三〕機體節律性對藥物(yàowù)代謝的影響

藥酶的晝夜節律性po環己巴比妥(依維本)明期睡眠最長(酶活性最低);暗期(酶活性最高)最短持續靜脈注射(jìnɡmàizhùshè)5－Fu〔白消安〕，血藥濃度表現出明顯的晝夜節律性。推測與肝藥酶活性的晝夜節律性有關。第九頁，共二十二頁?！踩硻C體節律性對藥物(yàowù)代謝的影響

〔四〕機體晝夜節律性對藥物排泄(páixiè)的影響尿pH的晝夜節律：慶大霉素99％尿排泄(páixiè)，0時給藥CL低，T1/2長，AUC0-∞大第十頁，共二十二頁。〔四〕機體晝夜節律性對藥物排泄(páixiè)的影響第十頁，〔五〕機體節律對反復(fǎnfù)給藥藥物動態影響用時間節律的藥動學參數制定合理的給藥方案提高(tígāo)藥物治療的有效性和平安性如：地西泮、抗癲癇藥丙戊酸等第十一頁，共二十二頁。〔五〕機體節律對反復(fǎnfù)給藥藥物動態影響第十一頁二、機體節律(jiélǜ)對藥效學的影響****

晚間服降血脂藥降低血清(xuèqīng)膽固醇作用強：LDL攝取、膽固醇夜間合成增加例如：普伐他丁，羥甲基戊二酰輔酶A復原酶〔HNG－CoA復原酶〕抑制劑，抑制肝臟合成膽固醇的限速酶活性，使血脂降低的同時，增強肝臟LDL受體活性，促進LDL－膽固醇代謝，使血清LDL大量被攝入肝臟而使血清膽固醇降低。第十二頁，共二十二頁。二、機體節律(jiélǜ)對藥效學的影響****晚間服降支氣管哮喘患者，晚飯(wǎnfàn)后服用茶堿緩釋制劑如20:00po800mg比370mgBid效果更明顯支氣管哮喘患者04:00血中腎上腺素濃度、cAMP濃度低，組胺濃度高，呼吸功能下降晚飯后服用茶堿緩釋劑，以使血藥濃度從夜間到黎明保持在一定水平。第十三頁，共二十二頁。支氣管哮喘患者，晚飯(wǎnfàn)后服用茶堿緩釋制劑第十三三、藥物(yàowù)毒性的晝夜節律茶堿對小鼠毒性(dúxìnɡ)：12~16:00最大DigitoxinK對豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨時最大普萘洛爾小鼠ipLD50在11:00的數值與文獻一致，偏離此時間用藥，毒性增大。第十四頁，共二十二頁。三、藥物(yàowù)毒性的晝夜節律茶堿對小鼠毒性(dúx用藥(yònɡyào)時間與LD50第十五頁，共二十二頁。用藥(yònɡyào)時間與LD50第十五頁，共二十二頁。四、時間(shíjiān)藥理學的實際應用〔一〕心血管藥物(yàowù)第十六頁，共二十二頁。四、時間(shíjiān)藥理學的實際應用〔一〕心血管藥物(〔二〕糖皮質激素和胰島素1.腎上腺皮質激素早晨7~8時(血激素自然峰值)一次給藥，抑制垂體促皮質激素釋放影響少〔與3~4次/日用藥比〕長期3~4次／d用激素，垂體腎上腺軸可處于持久的抑制狀態。粘液水腫(shuǐzhǒng)無明顯晝夜節律，對外源性促皮質激素的反響不明顯腎上腺皮質功能亢進，無氫化可的松、ACTH和生長激素的晝夜節律第十七頁，共二十二頁?！捕程瞧べ|激素和胰島素1.腎上腺皮質激素第十七頁，共二十二2.胰島素糖尿病人的體內胰島素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有晝夜節律(非糖尿病人無此節律)胰島素降糖作用，對所有人有晝夜節律，峰值10:00糖尿病人致糖尿病因子的晝夜節律在早晨也有一峰值，作用強度較胰島素早晨所增強(zēngqiáng)者更大用胰島素“控制住〞血糖后4~5d晝夜節律恢復正常。以“節律正常〞(euchronism)作為“控制住〞的指標。第十八頁，共二十二頁。2.胰島素糖尿病人的體內胰島素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有〔三〕抗腫瘤藥物(yàowù)不同類型的腫瘤對化學藥物(yàowù)有特定的時間敏感性第十九頁，共二十二頁?！踩晨鼓[瘤藥物(yàowù)不同類型的腫瘤對化學藥物(yà5FU1g/m2/d,9AM~5PM靜脈(jìngmài)泵恒速滴注第二十頁，共二十二頁。5FU1g/m2/d,9AM~5PM靜脈(jìngmà5FU1g/m2/d,9AM~5PM靜脈(jìngmài)泵恒速滴注第二十一頁，共二十二頁。5FU1g/m2/d,9AM~5PM靜脈(jìngmà內容(nèiróng)總結第十二章時間藥理學與臨床合理用藥。臨床藥理學領域的開展多以臨床藥動學理論為根據設計給藥方案，一般基于如下觀點：。用時間節律的藥動學參數制定合理的給藥方案。早晨7~8時(血激素自然峰值)一次