非小細(xì)胞肺癌診治進(jìn)展成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院呼吸科柯華成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院肺癌目前面臨的問題高發(fā)病率：男性發(fā)病率為首，女性第二，并且以每年11.9％的速度遞增治療效果不理想：5年存活率只有15%，80%診斷時已為晚期早期肺癌（I、II期）低：只有16％，但早期肺癌的5年生存率為67%

中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015版）成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院如何改變現(xiàn)狀？提高早期診斷率現(xiàn)代診斷手段的應(yīng)用準(zhǔn)確的分期高水平的病理（組織學(xué)、免疫組化、基因檢測等）提高治療有效率成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院如何改變現(xiàn)狀？提高早期診斷率現(xiàn)代診斷手段的應(yīng)用準(zhǔn)確的分期高水平的病理（組織學(xué)、免疫組化、基因檢測等）提高治療有效率成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院如何提高早期NSCLC的診斷率對高危人群進(jìn)行肺癌篩查對可疑肺結(jié)節(jié)進(jìn)行隨診并及時處理成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院肺癌篩查篩查辦法：痰細(xì)胞學(xué)、胸片、LDCT、PET/CT、腫瘤標(biāo)志物、肺癌呼出氣分析在高危人群中開展低劑量CT（LDCT）有益于早期發(fā)現(xiàn)早期肺癌，提高治愈率,降低死亡率（20%）。NCCN指南中提出肺癌篩查風(fēng)險評估因素包括：吸煙史、氡暴露史、職業(yè)史、患癌史、肺癌家族史、疾病史(COPD）、煙霧接觸史（二手煙）成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院肺癌篩查篩查辦法：痰細(xì)胞學(xué)、胸片、LDCT、PET/CT、腫瘤標(biāo)志物、肺癌呼出氣分析在高危人群中開展低劑量CT（LDCT）有益于早期發(fā)現(xiàn)早期肺癌，提高治愈率,降低死亡率（20%）。NCCN指南中提出肺癌篩查風(fēng)險評估因素包括：吸煙史、氡暴露史、職業(yè)史、患癌史、肺癌家族史、疾病史(COPD）、煙霧接觸史（二手煙）成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院肺癌呼出氣分析呼出的氣體中含有揮發(fā)性和非揮發(fā)性化合物，他們是機(jī)體代謝的產(chǎn)物，其化學(xué)組成在健康人群和肺癌患者中差別很大。呼出氣揮發(fā)性化合物（VOC）分析儀、犬檢、EBC分析呼出氣冷凝液（exhaledbreathcondensate，EBC）在NSCLC患者中可檢測出P53基因突變，基質(zhì)金屬蛋白酶9濃度有顯著差異。目前仍處于探索階段，尚有很多未解決的問題。成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院肺癌篩查篩查辦法：痰細(xì)胞學(xué)、胸片、LDCT、PET/CT、腫瘤標(biāo)志物、肺癌呼出氣分析在高危人群中開展低劑量CT（LDCT）有益于早期發(fā)現(xiàn)早期肺癌，提高治愈率,降低死亡率（20%）。NCCN指南中提出肺癌篩查風(fēng)險評估因素包括：吸煙史、氡暴露史、職業(yè)史、患癌史、肺癌家族史、疾病史(COPD）、煙霧接觸史（二手煙）成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院高危因素成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院LDCTLDCT優(yōu)點(diǎn)：放射劑量僅有胸片的1/6，卻能檢測出2mm的肺部結(jié)節(jié)，敏感度是胸片的10倍，而且可以進(jìn)行三維重建，對病灶性質(zhì)分析及隨訪。LDCT缺點(diǎn)：高危人群有更多機(jī)會合并肺內(nèi)結(jié)節(jié)，而其中大多數(shù)為良性結(jié)節(jié)，對早期中心型肺癌無明顯獲益。假陽性導(dǎo)致的過度診斷和過度治療。成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院可疑肺結(jié)節(jié)的處理肺內(nèi)≤2cm孤立性結(jié)節(jié)，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行薄層重建和多平面CT重建。初診不能明確診斷的結(jié)節(jié)，要根據(jù)結(jié)節(jié)大小、密度不同給予隨診；隨診中需關(guān)注結(jié)節(jié)大小、密度變化，尤其是部分實(shí)性結(jié)節(jié)中的實(shí)性成分增多和非實(shí)性結(jié)節(jié)中出現(xiàn)實(shí)性結(jié)節(jié)。（原發(fā)性肺癌診療規(guī)范2015版）NCCN2015版首次將可疑肺結(jié)節(jié)的臨界值及其處理達(dá)成一致。成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院可疑肺結(jié)節(jié)的處理成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院14成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院如何改變現(xiàn)狀？提高早期診斷率現(xiàn)代診斷手段的應(yīng)用準(zhǔn)確的分期高水平的病理（組織學(xué)、免疫組化、基因檢測等）提高治療有效率成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院現(xiàn)代診斷手段影像學(xué)：CT、MRI、PET/CT、放射性核素骨掃描等介入肺臟學(xué)：電子支氣管鏡、TBNA、TBLB、電磁導(dǎo)航氣管鏡、EBUS、經(jīng)皮肺穿刺等外科：縱膈鏡、胸腔鏡。成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院CT成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院評估T分期評估N分期評估M分期MRI成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院放射性核素骨掃描成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院PET/CT成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院CT未發(fā)現(xiàn)縱膈淋巴結(jié)長大，PET提示隆突下淋巴結(jié)高代謝，術(shù)后病理證實(shí)轉(zhuǎn)移性腺癌。

電子支氣管鏡成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院EBUS成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院電磁導(dǎo)航氣管鏡成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺術(shù)成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院縱隔鏡成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院胸腔鏡成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院現(xiàn)代診斷手段影像學(xué)仍有很大優(yōu)勢，CT、PET/CT推薦用于分期、評估、再分期、再評估，MRI用于評價顱內(nèi)、骨骼轉(zhuǎn)移。介入肺臟學(xué)提高了診斷陽性率，并提供一些新的治療手段。外科胸腔鏡及縱膈鏡仍有一席之地成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院如何改變現(xiàn)狀？提高早期診斷率現(xiàn)代診斷手段的應(yīng)用準(zhǔn)確的分期高水平的病理（組織學(xué)、免疫組化、基因檢測等）提高治療有效率成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院分期N淋巴結(jié)T原發(fā)灶M遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Chest2009;136;260-271成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院IASLC/UICC/AJCCNSCLCTNM分期(2009)T：原發(fā)腫瘤T0：無原發(fā)腫瘤證據(jù)T1:腫瘤最大徑≤3cm，周圍包繞肺組織及臟層胸膜，支氣管鏡見腫瘤侵及葉支氣管，未侵及主支氣管。T2：腫瘤最大徑>3cm，≤7cm；侵及主支氣管，但距隆突≥2cm；侵及臟層胸膜；有阻塞性肺炎或者部分肺不張，不包括全肺不張。T3：腫瘤最大徑>7cm;直接侵犯以下任何一個器官，包括：胸壁、膈肌、膈神經(jīng)、縱隔胸膜、心包；侵及主支氣管距隆突<2cm；全肺肺不張或阻塞性肺炎；同一肺葉出現(xiàn)孤立性癌結(jié)節(jié)。T4：任何大小腫瘤侵及以下任何一個器官，包括:縱隔、心臟、大血管、隆突、喉返神經(jīng)、主氣管、食管、椎體；同側(cè)不同肺葉內(nèi)孤立癌結(jié)節(jié)。N：區(qū)域淋巴結(jié)N0：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1：同側(cè)支氣管周圍及(或)同側(cè)肺門淋巴結(jié)以及肺內(nèi)淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移N2：同側(cè)縱隔和/或隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3：對側(cè)縱隔、對側(cè)肺門、同側(cè)或?qū)?cè)前斜角肌及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M：運(yùn)處轉(zhuǎn)移M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a：對側(cè)肺葉出現(xiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)；胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)；或惡性胸腔（或心包）積液。Chest2009;136;260-271成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院TNM分期變化根據(jù)腫瘤大小，T1分為T1a（<=2厘米）；T1b（>2厘米，<=3厘米）。根據(jù)腫瘤大小，T2分為T2a（>3厘米，<=5厘米或包含其他T2因素且<=5厘米）；T2b（>5厘米，<=7厘米）。腫瘤>7厘米者由原來T2歸為T3.原發(fā)腫瘤所在肺葉內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)由原來T4歸為T3。原發(fā)腫瘤所在肺葉以外的同側(cè)肺出現(xiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)由原來M1歸為T4。胸膜轉(zhuǎn)移（惡性胸腔積液、惡性心包積液、胸膜轉(zhuǎn)移）由原來T4歸為M1。成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院NSCLC的TNM與分期（第七版）T2aN1M0IIB降期為IIAT2bN0M0IB升期為IIAT4N0-1M0IIIB降期為IIIA成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院如何改變現(xiàn)狀？提高早期診斷率現(xiàn)代診斷手段的應(yīng)用準(zhǔn)確的分期高水平的病理（組織學(xué)、免疫組化、基因檢測等）提高治療有效率成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院提高病理水平小標(biāo)本大要求組織病理學(xué)診斷免疫組織化學(xué)分子病理診斷EGFR、ALK、ROSI...成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院肺癌組織病理學(xué)分型NSCLC（鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）SCLC分化：腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的差異程度通常分為高、中、低分化分化越高，即腫瘤組織越接近正常組織分化越低預(yù)后常常越差成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院主要組織學(xué)類型的發(fā)病率*由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，所以數(shù)字總和不是100％GinsbergRJ,etal.Cancer:PrinciplesandPracticesofOncology.5thed.

1997;858-911.GinsbergRJ,etal.Cancer:PrinciplesandPracticesofOncology.6thed.

2001;925-983.18%40%鱗狀細(xì)胞癌小細(xì)胞30%腺癌15%大細(xì)胞癌成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院2011肺腺癌新分類的主要更新概念的更新取消細(xì)支氣管肺泡癌、混合性腺癌，代之以原位腺癌、微浸潤腺癌分子生物學(xué)診斷：推薦對晚期肺腺癌檢測EGFR突變狀態(tài)（基于IPASS等研究的高級別證據(jù)）ALK、ROSI等Travis,etal.JThoracicOncology,2011,6:244成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院晚期肺腺癌推薦檢測EGFR突變狀態(tài)成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院肺癌免疫組化意義明確診斷指導(dǎo)治療（靶向、化療、耐藥原因）預(yù)后成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院NCI-SEER癌癥統(tǒng)計(jì)1973-1999IV期

45.1%未分期

13.7%III期

24.5%I/II期

16.7%III期

37%I/II期

16%IV期

39%未分期

8%NCI-SEER癌癥統(tǒng)計(jì)1996－2002診斷手段的進(jìn)步未使更多患者得到早期診斷成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院如何改變現(xiàn)狀？提高早期診斷率現(xiàn)代診斷手段的應(yīng)用準(zhǔn)確的分期高水平的病理（組織學(xué)、免疫組化、基因檢測等）提高治療有效率成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院肺癌現(xiàn)有的治療手段成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院肺癌的治療放療化療靶向治療介入治療免疫治療支持治療外科手術(shù)I期NSCLC——手術(shù)仍然是首選I期NSCLC的5年生存率臨床分期IA:61%病理分期IA:67%臨床分期IB:38%病理分期IB:57%常規(guī)放療：生存率約為根治性手術(shù)的?SABR（立體化定向放療）：未來的手術(shù)替代治療？輔助化療：必須有選擇地進(jìn)行成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院I期NSCLC——手術(shù)仍然是首選不能手術(shù)的IA患者——根治性放療包括立體定向放療(SABR)成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院II期NSCLC——手術(shù)仍然是首選若手術(shù)有禁忌可選擇根治性放化療目前報(bào)道的數(shù)據(jù)很少R0手術(shù)的患者?推薦術(shù)后輔助化療R1切除術(shù)后首選再手術(shù)加術(shù)后化療可考慮放化療（序貫或同期）R2切除術(shù)后首選再手術(shù)加術(shù)后化療可考慮同期放化療成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院高度懷疑II期肺癌，可直接手術(shù)而不需要活檢成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院IIIA期患者的治療—多學(xué)科綜合模式原則—爭取腫瘤初治后完全緩解，即盡量切除T3N1：手術(shù)+輔助化療T1-2，T3，N2：術(shù)前化療/放化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療/放療T4N0-1：術(shù)前同期放化療+手術(shù)R0切除后：觀察，化療總共4個療程R1切除后：再切除+化療或放化療（序貫或同期）R2切除后：再切除+化療或同期放化療不可切除者根治性同期放化療成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院對于不能手術(shù)的IIIB期患者同期放化療是局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式（泰素+卡鉑為同期化療2A證據(jù)）在現(xiàn)有藥物組合下，誘導(dǎo)化療及鞏固化療聯(lián)合同步放化療并未能提高患者長期生存高劑量與精確放療能提高局控并轉(zhuǎn)化為生存時間的延長，但必須注意治療毒性的控制IIIB期NSCLC臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)48成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院IIIB期NSCLC-根治性同期放化療成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院晚期NSCLC一線治療一線化療標(biāo)準(zhǔn)方案：以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案含鉑方案＋抗血管生成藥物一線突變患者用TKI成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院晚期NSCLC二線治療二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKI。EGFR基因敏感突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應(yīng)用EGFR-TKI，二線治療時應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKI；對于EGFR基因敏感突變陰性的患者，應(yīng)優(yōu)先考慮化療。成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院晚期NSCLC三線治療可選擇EGFR-TKI或參加臨床試驗(yàn)。成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院晚期NSCLC的治療治療模式治療藥物靶向治療化療抗血管治療免疫治療成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院NSCLC治療模式的改變PD≥二線治療

PD‘觀察并等候’確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療

(4–6周期)成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院NSCLC治療模式的改變PD≥二線治療

PD維持化療確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療

(4–6周期)成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院治療模式-維持化療繼續(xù)（原方案）維持治療延長含鉑兩藥化療繼續(xù)（原方案中有效）單藥維持治療繼續(xù)不含鉑單藥化療，如：力比泰、健擇換藥維持治療引入新的細(xì)胞毒藥物，如：力比泰、多西他賽、厄洛替尼靶向藥物維持治療三藥誘導(dǎo)治療后用相同的靶向藥物維持治療，

如：貝伐珠單抗(ECOG4599)成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院治療模式-維持化療維持治療的目的在于延緩疾病進(jìn)展并改善生存;培美曲塞由于其高效低毒的特點(diǎn)，是唯一一個在繼續(xù)維持和換藥維持同時獲得陽性結(jié)果的藥物，奠定了維持治療模式在晚期NSCLC治療的地位;臨床中應(yīng)根據(jù)患者的組織學(xué)類型、EGFR突變狀態(tài)、患者的體力評分等因素合理選擇維持治療藥物;未來應(yīng)進(jìn)行個體化的維持治療探索，包括個體化的劑量、周期調(diào)整及不同藥物的適用人群等.成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院非鱗癌鱗癌含鉑雙藥

+貝伐珠單抗含鉑雙藥含鉑雙藥一線化療結(jié)束后CR/PR/SD貝伐珠單抗

(+培美曲塞)厄洛替尼或培美曲塞*厄洛替尼*貝伐珠單抗適用貝伐珠單抗不適用組織學(xué)類型疾病進(jìn)展EGFR活性突變EGFR-TKI(一代、二代)化療生物標(biāo)記物檢測1L1LM2LEGFR野生/ALK陰性/以及生物標(biāo)記物狀態(tài)未明PoorPS單藥化療或TKI厄洛替尼(如之前未用過)EGFR-TKI(厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼)或培美曲塞或多西紫杉醇（如之前未用過）GoodPS晚期非小細(xì)胞肺癌的目前治療模式ALK陽性克唑替尼*也可選用吉西他濱做為同藥維持，多西紫杉醇做為換藥治療的選擇之一.NCCN2013治療藥物-靶向治療TKI藥物應(yīng)作為IV期EGFR突變、ALK重排患者的一線治療。目前尚無證據(jù)在可手術(shù)患者中作為一線使用Afatinib可作為一線使用化療期間發(fā)現(xiàn)突變，應(yīng)中止化療改用TKI成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院靶向治療第0天第4個月第15個月成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院靶向治療EGFR突變型NSCLC獲得性耐藥的治療策略繼續(xù)EGFR-TKI(緩慢進(jìn)展）EGFR-TKI聯(lián)合局部治療（寡病灶）EGFR-TKI聯(lián)合化療化療第二、三代EGFR-TKI第二、三代EGFR-TKI聯(lián)合cMET抑制劑/西妥昔單抗成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院

ASPIRATION:進(jìn)展時繼續(xù)厄洛替尼EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PD厄洛替尼臨床醫(yī)生判斷PDPFS1PFS2PFS111.0monthsPFS214.1monthsPark2014ESMOAb122300成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院EGFR-TKI

IMPRESS：進(jìn)展時化療

吉非替尼EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PD吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類共同PI：SoriaJ;MokT主要終點(diǎn)：PFSEGFR-TKI成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院AZD9291I期劑量爬坡/擴(kuò)展試驗(yàn)設(shè)計(jì)1期、開放、多中心評估藥物AZD9291每天1次用于亞洲和西方人群進(jìn)展期NSCLC患者，這些患者都是一線接受EGFR-TKIs治療后有影像學(xué)證據(jù)證實(shí)進(jìn)展。（AURA；NCT01802632）；目的：在一線治療患者中評估安全性和耐受性爬坡沒有按T790M突變狀態(tài)進(jìn)行預(yù)篩擴(kuò)展各中心檢測后由中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)T790M突變狀態(tài)，或直接由中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)紅線部分：選取初治人群RollingSixDesign隊(duì)列120mg隊(duì)列240mg隊(duì)列380mg隊(duì)列4160mg隊(duì)列5240mgT790M+T790M+T790M-T790M+T790M-1stEGFRM+80mgT790M+T790M+T790M-活檢1stEGFRM+160mg活檢S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院一線治療RR率（以劑量分）S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10080

mg160

mgDDDDDDDDDDD靶病灶自基線最大變化比例(%)成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院65PFSS.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.1.00.80.60.40.20.00369121518160

mg(n=30)PFS時間(月)80

mg(n=30)成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院緩解持續(xù)時間S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.NC,not

calculable成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院結(jié)論在晚期初治EGFR敏感突變?nèi)巳褐校珹ZD9291顯示了良好的療效和可管理的耐受性：AZD929180mgQD對比一代TKIs用于晚期初治EGFR突變陽性患者的