Meta分析(fēnxī)

--入門篇第1頁，共61頁。內容系統評價與Meta分析概述1Meta分析的基本步驟

2Meta分析的發表偏倚3Meta分析的局限性5Meta分析的結果4第2頁，共61頁。Systematicreview(SR)

“Asummaryofthemedicalliteraturethatusesexplicitmethodstoperformathoroughliteraturesearchandcriticalappraisalofindividualstudiesandthatusesappropriatestatisticaltechniquestocombinethesevalidstudies.”

--DavidSackett等2000第3頁，共61頁。系統(xìtǒng)評價

是一種全新的文獻綜合方法，針對某一具體臨床問題，系統、全面地收集全世界所有已發表或未發表的臨床研究，采用臨床流行病學的原則和方法嚴格評價文獻，篩選出符合質量標準的文獻，進行定性或定量合成，得出綜合可靠的結論。

目前被公認為客觀地評價和綜合針對某一特定問題的研究證據的最佳手段。第4頁，共61頁。5回答各類臨床問題(wèntí)的證據“金字塔”第5頁，共61頁。系統評價(píngjià)的種類1.按臨床問題分：病因、診斷性試驗、治療、預后、衛生經濟學等；2.按研究設計方案分：試驗性：RCT等觀察性：隊列研究、病例對照研究等；3.按綜合方法分：定量綜合定性綜合4.按納入原始研究類型分：回顧性、前瞻性、累積性、單個病例資料等。第6頁，共61頁。77Cochrane協作網Cochrane協作網：提供(tígōng)最佳證據的國際協作組織主要作用：為臨床實踐提供高質量的最佳證據，促進循證實踐。目的：通過制作、保存、傳播和不斷更新醫療衛生領域防治措施的系統評價，提高醫療保健干預措施的效率，幫助人們制定遵循證據的醫療決策。主要產品：Cochrane圖書館Cochrane系統評價是循證醫學實踐中最高質量的證據，是評價干預措施效果的最好的資源。第7頁，共61頁。88TheCochraneCollaboration第8頁，共61頁。99ChineseEvidence-based/CochraneCenter第9頁，共61頁。Meta-分析(fēnxī)的概念Meta-分析由Beecher于l995年最先提出，Glass1976年首次命名。目前存在廣義和狹義兩種概念：（1）廣義當系統評價用定量合成的方法對資料進行了統計學處理時稱為Meta-分析。故Meta-分析是系統評價的一種，是一種研究過程。

（2）狹義認為只是一種定量合成的統計處理方法。

目前多認為Meta-分析是系統評價的一種類型，但系統評價不一定都是Meta-分析，可以是定量的，也可以是定性的。第10頁，共61頁。系統(xìtǒng)評價與Meta分析的關系Meta分析是系統評價的一種類型Meta分析是系統評價進行定量合成的統計方法11MetaanalysisSystematicreviewReview第11頁，共61頁。系統評價(píngjià)與Meta分析的關系系統評價并非必須對納入研究進行統計學合并（Meta分析）是否做Meta分析需要視納入研究是否有足夠的相似性Meta分析也并非一定要做系統評價，因為其本質是一種統計學方法包含有對具同質性的多個研究進行Meta分析的系統評價稱為定量系統評價如果納入研究不具有同質性，則不進行Meta分析，而僅進行描述性的系統評價，此類系統評價稱為定性系統評價第12頁，共61頁。Meta分析(fēnxī)原理

將多個同類研究結果進行合并與匯總，能從統計學角度達到增大樣本含量，提高檢驗效能的目的。尤其是當多個研究結果不一致或都沒有統計學意義時，采用Meta分析可得到更加接近真實情況的綜合分析結果。第13頁，共61頁。Meta-分析不是一個簡單的統計方法，它是集數據收集和相關信息處理為一體的一系列分析和統計過程。它包括提出研究問題、制定納入排除標準、檢索相關文獻、匯總基本信息、綜合(zōnghé)分析并報告結果等系統性研究過程。

Meta-分析最大的優點是通過綜合各原始文獻的研究結果，增大了研究的樣本量，從而增加了研究結果的把握度，并可解決各單項研究結果不一致的問題。第14頁，共61頁。Meta分析(fēnxī)的功能定量綜合對同一問題提供系統的、可重復的、客觀的綜合方法通過對同一主題多個小樣本研究結果的綜合，提高原結果的統計效能，解決研究結果的不一致性，改善效應估計值回答原各研究未提出的問題第15頁，共61頁。16NumberofpublicationsYearNumberofMetaAnalysisPublicationsbyYear第16頁，共61頁。1、提出問題，確定研究目的（選題）

2、檢索(jiǎnsuǒ)相關文獻

3、文獻評價

4、收集數據

5、對每個研究的特點等情況進行匯總描述

6、確定綜合分析效應值的種類及統計分析計劃

7、描述納入研究的結果及其特征

8、異質性檢驗（heterogeneitytest）

9、計算合并效應量

10、敏感性分析

Meta分析的基本步驟

第17頁，共61頁。選題(xuǎntí)選題的宗旨:一個好的選題應立足于專業實際并具有一定的指導價值。meta分析十分適用于針對同一主題的RCT（臨床隨機化對照試驗）的綜合分析，因為這類試驗嚴格遵循隨機化原則，處理組和對照組之間可比性好，綜合分析的結果較為可靠近年來，meta分析也廣泛應用于非試驗研究上，如病例對照研究和隊列研究第18頁，共61頁。選題(xuǎntí)的注意事項有明確的效應指標

重要性有合適的原始論文

爭議性創新性問題清楚，回答明確

title第19頁，共61頁。

研究(yánjiū)設計方案---PICO格式PICO研究對象Participant/patient干預或暴露intervention

比較comparison評價的結局outcome

例：靜脈注射硫酸鎂（干預措施）是否能降低急性心肌梗死患者（研究對象）的短期死亡率（研究結果）？----隨機對照試驗（設計方案）系統評價

第20頁，共61頁。2121

舉例(jǔlì)：一位65歲的男性病人，右側肢體無力伴言語不清20小時入院，急診CT排除了顱內出血。有高血壓史10年。醫生診斷為腦卒中。

是否應該使用抗凝治療？兩個疑問：

1.抗凝劑對腦卒中病人有效嗎？

2.抗凝劑與不用抗凝劑相比能降低缺血性腦卒中病人遠期死亡或殘疾的風險嗎？如何構建臨床問題？第21頁，共61頁。2222問題1.抗凝劑對腦卒中病人(bìngrén)有效嗎？干預措施病人類型缺少對照措施缺少臨床結局未說明是哪類腦卒中構建不好的問題問題2.抗凝劑與不用抗凝劑相比能降低缺血性腦卒中病人遠期死亡或殘疾的風險嗎？干預措施對照措施病人類型臨床結局構建良好的問題如何構建臨床問題？第22頁，共61頁。2.入選文獻(wénxiàn)的質量評價對文獻質量進行評價的意義1.用于解釋研究結果間的差異性(異質性)；2.用于敏感性分析；3.作為研究結果統計學分析時賦予權重的根據，即結果越精確(可信期間越窄)或質量高的賦予較大權重第23頁，共61頁。用于評價(píngjià)文獻質量的方法很多，大多是針對某一特定研究類型而設計。如目前用于臨床試驗文獻質量評價的量表不少于25種，其中Consort聲明、Jadad標準、Delphi清單和Chalmers量表應用較多。第24頁，共61頁。RCT質量(zhìliàng)評價的Jadad

量表隨機化方法盲法失訪與退出恰當（2分）不清楚（1分）不恰當（0分）恰當（2分）不清楚（1分）非盲法（0分）報告具體數量與理由（1分）未報告（0分）記分為1～5分（1或2分：低質量，3～5分：高質量）第25頁，共61頁。重要性：Meta分析重要的環節目的：檢查各個獨立研究的結果是否具有(jùyǒu)可合并性，確定“差異”的原因Meta-分析前先做異質性分析；一般說來，異質性資料不能合并；如合并分析顯示異質性時，仔細分析異質性原因和來源；無異質性資料合并采用固定效應模型；有異質性資料合并采用隨機效應模型。異質性檢驗（heterogeneitytest）第26頁，共61頁。異質性的來源引起異質性的原因很多，歸結起來主要與研究設計和實施方法不統一有關。例如：

1、設計質量上的差異

2、干預措施施加方法的差異

3、測定結局的方法與時間不統一

4、研究對象納入(nàrù)、排除標準有差異

5、統計模式或分析方法上的差異第27頁，共61頁。異質性檢驗(jiǎnyàn)的方法

1、Q統計量檢驗法（1）建立無效假設

H0:θ1=θ2=θ3=……=θk（即納入研究的效應量均相同）（2）計算統計量Q值

式中：Wi為第i個研究的權重值；Ti為第i個研究的效應量；為所有研究的平均效應量；第28頁，共61頁。異質性檢驗(jiǎnyàn)（又稱同質性檢驗(jiǎnyàn)）目前常用的是Q檢驗Q檢驗，P值為定性分析，只能說有無異質性，不能說異質性大小。檢驗結果為P>0.10時，多個研究具有同質性可選擇固定效應模型(fixedeffectmodel)若結果為P≤0.10時，多個研究不具有同質性，首先應進行異質性分析和處理，若仍無法消除異質性的資料，可選擇隨機效應模型(randomeffectmodel)第29頁，共61頁。異質性分析(fēnxī)I2：異質性的定量分析I2值從0%至100%，0%時無異質性，I2值越大，異質性越大；一般說來，用I2=25%，或50%，或75%將異質性劃分為低，中，高；小于70％可接受，超過70％則建議分開描述，不合并。I2描述了去除抽樣誤差（機遇）后的異質性。第30頁，共61頁。

2、森林圖法(forestplot)

森林圖是以每個單項研究的效應值及其95%可信區間作圖，從而展示各研究間的差異情況。當各研究的OR值趨勢一致，其可信區間相互包含，則可判定無異質性。

例：英國流行病學家ArchieCochrane發現，1972-1979年間，針對“早產孕婦使用氫化可的松以降低早產兒死亡率”的RCT研究共7項，按各研究的OR值及其95%可信區間依次作圖（如下）

1234567第31頁，共61頁。第32頁，共61頁。33

Heterogeneitytest通過(tōngguò)森林圖異質性的識別：各研究的可信區間重疊越多，同質性越好第33頁，共61頁。34

Heterogeneitytest各研究的可信區間重疊越少，異質性越明顯(míngxiǎn)，不重疊者異質性有差異通過森林圖異質性的識別：第34頁，共61頁。異質性的處理

1、進行亞組分析

根據導致異質性的主要矛盾，將納入分析的所有研究(yánjiū)分為不同亞組，然后對各亞組結果進行分析、討論，探討有關因素對總效應值影響的有無及程度。

2、進行敏感性分析

將嚴重影響異質性的異常項排除，然后重新進行Meta-分析，并將結果與排除前進行比較，探討該異常項對總效應的影響及程度。

3、利用隨機效應模型估計合并效應量的分析當異質性不明顯時，采用隨機效應模型估計合并效應量，結果較可靠。

4、采用Meta回歸及混合效應模型進行效應量的分析

這樣可有效控制混雜因素的影響，得到多種因素共同作用下的合并效應量。

5、放棄Meta-分析

當資料異質性過大，則應放棄Meta-分析，改為對資料做描述性評價。第35頁，共61頁。Meta分析中異質性資料(zīliào)處理的方法第36頁，共61頁。37陽性結果更易被發表研究者可能終止陰性結果或結果模糊的研究偏向于研究組的錯誤(cuòwù)設計陰性結果發表延遲不容易發表成英文文獻產生原因：發表偏倚（Publicationbias）第37頁，共61頁。38發表(fābiǎo)偏倚（Publicationbias）偏倚的識別漏斗圖分析（funnelplots）計算失效安全數（fail-safenumber，Nfs）第38頁，共61頁。39識別發表(fābiǎo)偏倚漏斗圖分析（funnelplots）：相對于樣本量的效應值，是以研究的效應估計值作為橫坐標，樣本量作為縱坐標畫出的散點圖根據圖形的不對稱程度判斷Meta分析中偏倚有無。如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構成一個對稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現明顯的不對稱，表明偏倚可能存在。第39頁，共61頁。針灸(zhēnjiǔ)治療中風的49個試驗的漏斗圖分析

（TangTL,1999）如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構成一個對稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現明顯的不對稱，表明偏倚可能存在(見右圖)樣本量小的研究結果通常分散在圖形底部很寬的范圍內樣本量大的研究結果集中在圖形上部一個較窄的范圍內第40頁，共61頁。41Ourmeta-analysis’funnelplotsappearslightlyasymmetrical.Therefore,inevaluatingourfunnelplots,wecanreportonlythattheremaybepublicationbias,whichisdifficulttoquantify.樣本量大的研究結果集中在圖形(túxíng)上部一個較窄的范圍內樣本量小的研究結果通常分散在圖形底部很寬的范圍內！第41頁，共61頁。42識別發表(fābiǎo)偏倚失安全數（fail-safenumber，Nfs）：

Meta分析中計算需多少陰性研究結果的報告才能使結論逆轉。用途：估計發表偏倚的程度P為0.05和0.01時計算公式如下意義：失安全數越大,說明Meta分析的結果越穩定,結論被推翻的可能性越小第42頁，共61頁。43好的Meta分析應包括所有與課題有關的可獲得的資料，但應盡最大可能收集未發表的研究先行將所有的RCT進行登記，通過這一系統隨訪并獲得所有研究的結果(jiēguǒ)是解決發表偏倚的根本途徑應用統計學方法，計算拒絕結論所需的未發表研究數量的大小，評估發表偏倚對研究結果的影響發表偏倚解決方法第43頁，共61頁。44Meta分析(fēnxī)的結果

森林圖

森林圖：由多個原始文獻的效應量及其95％CI繪制而成，橫坐標為效應量尺度，以0或1為中心，縱坐標為原始文獻的標號，按一定順序，將各個研究的結果依次繪制到圖上。

主要用于描述每個研究的結果及其特征，以及展示研究結果的差異情況。第44頁，共61頁。45一條短橫線代表一個試驗結果的可信區間(CI)中線代表OR=1（WMD或SMD=0）最下方的棱型符號代表所納入試驗的綜合結果

短橫線/棱型符號與中線接觸(jiēchù)或相交示差異無統計學意義。對不利結局，短橫線在中線左邊示有效，在右邊示無效，對有利結局則相反。森林圖第45頁，共61頁。46無效應(xiàoyìng)線(OR=1)一條短橫線代表一個試驗結果的可信區間(CI)研究結果點估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權重原始文獻的編號效應量尺度所有納入研究的綜合結果第46頁，共61頁。由于這8篇試驗結果存在異質性（p=0.004），因此采用了隨機效應模型分析(fēnxī)。隨機效應模型分析(fēnxī)顯示，SMD值=－0.73，95%CI(－1.11,－0.36)，p=0.0001，說明阿斯匹林可以改善T2DM患者的血糖控制。Meta分析結果1．阿司匹林治療T2DM的療效第47頁，共61頁。圖1阿司匹林治療(zhìliáo)T2DM療效的Meta分析Figure1TheMeta-analysisofaspirintreatmentforT2DM第48頁，共61頁。有3篇研究報道了阿斯匹林治療T2DM并發心血管病變的療效，由于試驗結果不存在異質性（p=0.10），因此(yīncǐ)采用了固定效應模型分析。固定效應模型分析顯示，RR值=0.81，95%CI(0.68，0.98)，p=0.03，說明阿斯匹林可以減少T2DM患者心血管終點事件的發生。2．阿斯匹林治療T2DM并發心血管病變的療效Meta分析結果第49頁，共61頁。圖2阿司匹林治療T2DM并發心血管病變療效(liáoxiào)的Meta分析Figure2TheMeta-analysisofaspirintreatmentforcardiovascularcomplicationofT2DM第50頁，共61頁。3．阿斯匹林治療T2DM并發視網膜病變的療效有4篇文章報道了阿斯匹林治療T2DM并發視網膜病變的療效，由于試驗結果不存在異質性（p=0.52），因此(yīncǐ)采用了固定效應模型分析。固定效應模型分析顯示，RR值=1.02，95%CI(0.95，1.07)，p=0.54，說明阿斯匹林既沒有改善T2DM患者視網膜病變，也沒有增加T2DM患者的眼底出血。Meta分析結果第51頁，共61頁。圖3阿司匹林治療T2DM并發視網膜病變療效(liáoxiào)的Meta分析Figure3TheMeta-analysisofaspirintreatmentfortype2diabeticretinopathy第52頁，共61頁。Meta分析(fēnxī)的常用軟件ReviewManager(Revman)軟件STATA軟件CMA第53頁，共61頁。ReviewManager(Revman)軟件(ruǎnjiàn)該軟件是Cochrane協作網系統評價的標準化專用軟件包含了Cochrane系統評價的各項功能，也包括該組織推薦的各種meta分析功能，具有操作簡單、結果直觀的特點。常用版本是4.2，目前最新版本是5.0。該軟件是免費軟件，可以在Cochrane協作網的網站直接下載下載地址:/software/revman.htm第54頁，共61頁。STATA軟件(ruǎnjiàn)該軟件可完成二分類變量和連續性變量meta分析，也可以進行meta回歸分析，還可以繪制meta分析的相關圖型，如森林圖（Forest）漏斗圖Stata的meta分析功能比較全面、強大。第55頁，共61頁。項目CMAStataRevman安裝終端客戶需要在線下載分析包終端客戶版本正版、試用版Version2.0正版、破解版免費界面菜單式操作菜單式操作復雜菜單

手寫程序

主要功能meta分析之數據處理統計分析系統綜述數據錄入手工錄入、導入Stata，RevMan，Excel和SPSS等手工錄入、導入excel、sas、spss手工錄入為主發表偏倚Funnelplots；DuvalandTweedie’strimandfill；BeggandMazumdarrankcorrelation；Egger’sregressionintercept；Fail-safeNEggerBeggPetersHarbord