第三十一章作用于呼吸系統的藥物支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系統常見疾病，常伴有咳、痰、喘的癥狀。第三十一章作用于呼吸系統的藥物藥物治療對因治療藥物抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥等對癥治療藥物平喘藥（antiasthmaticdrug

）祛痰藥（expectorants）鎮咳藥（antitussives）藥物治療對因治療藥物第一節平喘藥（antiasthmaticdrugs）哮喘的病理變化:嗜酸性粒細胞浸潤為主的慢性支氣管炎癥可逆性支氣管狹窄氣道高反應性支氣管重構抑制氣道炎癥及炎癥介質是哮喘治療的根本是一類作用于哮喘發病的不同環節，以緩解、消除或預防喘息發作為目的的藥物。第一節平喘藥（antiasthmaticdrugs）糖皮質激素β腎上腺素受體激動藥茶堿類抗膽堿藥肥大細胞膜穩定藥H1受體阻斷藥白三烯調節藥抗炎平喘藥支氣管擴張藥抗過敏平喘平喘藥分為：糖皮質激素抗炎平喘藥支氣管擴張藥抗過敏平喘平喘藥分為：一、抗炎平喘藥治療哮喘的第一線藥物強大的抗炎、抗過敏、免疫抑制作用

吸入性糖皮質激素優點：局部用藥，減少全身不良反應糖皮質激素丙酸倍氯米松（beclomethasonedipropionate，BDP）布地奈德（budesonide，BUD）氟尼縮松（flunisolide，FNS）丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate，FP）曲安奈德（triamcinoloneacetonide，TAA）一、抗炎平喘藥治療哮喘的第一線藥物糖皮質激素丙酸倍氯米松（b1.抑制多種參與哮喘發病的炎性細胞因子和粘附分子的生成2.抑制細胞因子和炎癥介質的產生3.抑制氣道高反應性4.增強支氣管以及血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性【藥理作用】1.抑制多種參與哮喘發病的炎性細胞因子和粘附分子的生成【1、用于支氣管擴張藥不能有效控制的慢性哮喘病人。2、不能緩解急性癥狀。3、氣霧吸入替代口服激素。4、對于哮喘持續狀態不宜應用。急性哮喘發作：常與β2受體激動藥等其他支氣管擴張藥合用。（因糖皮質激素用藥后需一定的潛伏期才能奏效，且無松弛支氣管平滑肌作用）【臨床應用】1、用于支氣管擴張藥不能有效控制的慢性哮喘病人。【臨床應用】1、長期用藥時，藥物在咽部和呼吸道存留可引起聲音嘶啞、聲帶萎縮變形、誘發口咽部念珠菌感染。每次用藥后漱口，可減少咽喉部藥物殘留，可明顯降低其發生率。2、布地奈德在肝內代謝滅活要比丙酸倍氯米松快，故前者全身不良反應少，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用小。局部大劑量應用（例如丙酸倍氯米松一日總量超過2，000μg時）可抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的功能，但遠比口服制劑輕微。【不良反應及注意事項】1、長期用藥時，藥物在咽部和呼吸道存留可引起聲音嘶啞、聲帶萎倍氯米松（beclomethasone）BDP

①為地塞米松衍化物。局部抗炎作用比地塞米松強百倍。②氣霧吸入，直接作用于氣道發生作用．能取得滿意療效，且無全身不良反應。③長期應用也不抑制腎上腺皮質功能。④本品起效較慢，故不能用于急性發作的搶救。⑤長期吸人，可發生口腔霉菌感染，宜多漱口。倍氯米松（beclomethasone）BDP二、支氣管擴張藥（一）腎上腺素受體激動藥沙丁胺醇特布他林（二）茶堿類氨茶堿（三）抗膽堿藥異丙托溴銨二、支氣管擴張藥（一）腎上腺素受體激動藥沙丁胺醇分為非選擇性β受體激動藥和選擇性β2受體激動藥選擇性β2受體激動藥對β2受體有強大的選擇性興奮作用，對β1受體的親和力低，常規劑量口服或吸入給藥時不良反應較少。擴張支氣管作用強大而迅速，為治療急性哮喘的一線藥物。常用選擇性β2受體激動藥有沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）、克侖特羅（clenbuterol）、福莫特羅（formoterol

）、班布特羅（bambuterol）、沙美特羅（salmeterol）等。（一）腎上腺素受體激動藥分為非選擇性β受體激動藥和選擇性β2受體激動藥（一）腎上腺素

腎上腺素（adrenaline）皮下注射用于哮喘急性發作麻黃堿

(ephedrine)①作用與腎上腺素相似，興奮和受體，可口服。②但緩慢、溫和、持久。

③輕癥哮喘和預防哮喘發作異丙腎上腺素

(isoprenaline)①選擇作用于?受體，對?1和?2受體無選擇性。②平喘作用強大，可吸入給藥。③但心率增快、心悸、肌震顫等不良反應較多。對有嚴重缺氧或劑量太大的易致心律失常，甚至心室顫動、突然死亡。

④控制哮喘急性癥狀非選擇性β受體激動藥特點是作用迅速、強大而短暫，不良反應多腎上腺素（adrenaline）皮下注射用于哮喘急性發作非主要作用:松弛支氣管平滑肌。藥物通過與支氣管平滑肌細胞膜上的β2受體結合，引起受體構型改變，激活興奮性G蛋白（Gs），從而活化腺苷酸環化酶，催化細胞內ATP轉變為cAMP，引起細胞內cAMP水平增加，進而激活cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA），再通過降低細胞內游離鈣濃度，使肌球蛋白輕鏈激酶失活和開放鉀通道等途徑，引起平滑肌松弛。還能抑制肥大細胞及中性粒細胞釋放炎癥介質與過敏介質、增強氣道纖毛運動、促進粘液分解、降低血管通透性、減輕氣道粘膜下水腫等，這些效應均有利于緩解或消除喘息。【藥理作用與作用機制】主要作用:松弛支氣管平滑肌。【藥理作用與作用機制】ACPKAG蛋白

2cAMPATPCa2+↓支氣管平滑肌松弛腺苷酸環化酶蛋白激酶A藥物興奮性G蛋白環磷腺苷激活活化ACPKAG蛋白2cAMPATPCa2+↓支氣管【臨床應用】

主要用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎及伴有支氣管痙攣的呼吸道疾病。【不良反應及注意事項】1.心臟反應對心臟的作用較輕，但在大劑量或注射給藥時，仍可引起心臟反應，特別是原有心律失常的病人。甲亢慎用。2.肌肉震顫因激動骨骼肌慢收縮纖維的β2受體，而引起肌肉震顫，易發于四肢與面頸部。氣霧吸入發生率為低。部分病人可隨著用藥時間延長，肌肉震顫逐漸減輕或消失。3.代謝紊亂

β2受體激動藥增加肌糖原分解，引起血乳酸、丙酮酸升高，并產生酮體。糖尿病人應用時應注意防止酮中毒或乳酸中毒的發生。由于β2受體激動藥興奮骨骼肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶，使K+進入細胞內而引起血鉀降低，過量應用時或與糖皮質激素合用時，可能引起低鉀血癥。【臨床應用】心臟反應肌肉震顫代謝紊亂不良反應心臟反應肌肉震顫代謝紊亂不良反應

2受體激動劑1.中效2受體激動劑（作用4-8h）沙丁胺醇salbutamol舒喘靈克倫特羅clenbuterol強效特布他林（terbutaline)2.長效2受體激動劑（作用8-12h）福莫特羅（formoterol）沙美特羅（salmeterol）班布特羅：特布他林前體，可po2受體激動劑1.中效2受體激動劑（作用4-8h）沙丁胺醇(又稱舒喘靈)作用比異丙腎上腺素強，但對心臟β1受體的作用僅為后者的1/10，對α受體基本無作用。霧化吸入5~15min起效，作用持續3~6h。t1/2為3.8h。口服30min起效，作用持續4~6h，t1/2為2.7~5h。(對慢性頑固性哮喘病例，由于不能有效抑制炎癥基本過程，因此僅能控制癥狀而不能根治，需要配合其他有效的抗炎治療。)常見不良反應有惡心、頭暈、肌肉震顫等，過量致心動過速，長期應用可形成耐受性。特布他林基本作用與沙丁胺醇相似，作用較沙丁胺醇弱。吸入5min內起效，持續4~6h；口服60~120min起效，持續4~8h；靜脈滴注15min內起效，持續1.5~4h；皮下注射的生物利用度為95%，5~15min起效，可替代腎上腺素控制哮喘急性發作。班布特羅是特布他林的前體，口服后緩慢代謝成活性的特布他林，2~6h內達峰值，作用可持續24h。沙丁胺醇(又稱舒喘靈)克侖特羅支氣管平滑肌松弛作用較沙丁胺醇強100倍，尚能增強纖毛運動及粘液溶解作用。口服易吸收，15min起效，作用維持6~8h。氣霧吸入5min起效，可維持2~4h。栓劑直腸給藥，維持作用可長達24h。不良反應較沙丁胺醇少。福莫特羅為長效選擇性β2受體激動藥，具有較強松弛支氣管平滑肌作用，亦有明顯的抗炎作用。吸入后2~5min起效，作用維持12h左右，口服作用可持續20h，具有速效、長效的特點。用于哮喘持續期、夜間發作性哮喘和運動誘發性哮喘及其他急性哮喘發作的治療。克侖特羅(二）茶堿類（Ｐ295）【藥理作用與作用機制】1.抑制磷酸二酯酶（PDE）茶堿為非選擇性PDE抑制劑，包括抑制主要水解cAMP的PDE3、PDE4，使細胞內cAMP、cGMP水平升高；cAMP和cGMP分別通過激活蛋白激酶A（PKA）與蛋白激酶G（PKG），而舒張支氣管平滑肌。2.增加內源性兒茶酚胺的釋放治療濃度茶堿可使腎上腺髓質釋放兒茶酚胺，間接導致呼吸道舒張作用。3.阻斷腺苷受體能抑制腺苷引起的呼吸道肥大細胞釋放組胺和白三烯而引發的呼吸道收縮。4.干擾氣道平滑肌的鈣離子轉運茶堿可能通過受體操縱的鈣通道，影響細胞外Ca2+內流和細胞內質網貯存Ca2+釋放或影響磷脂酰肌醇代謝，從而產生呼吸道平滑肌的松弛作用。5.抗炎及免疫調節作用應用小劑量茶堿類藥物，可抑制肥大細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞等炎癥細胞的功能，減少呼吸道T細胞，降低微血管通透性，抑制支氣管炎癥，降低氣管反應性。6.增強膈肌收縮力減輕呼吸道阻塞及呼吸負荷增加造成的呼吸肌疲勞，該作用有利于慢性阻塞性肺病的治療。7.促進纖毛運動能加速粘膜纖毛的清除速度，有助于哮喘急性發作時的治療。(二）茶堿類（Ｐ295）【藥理作用與作用機制】1.抑制磷酸①其松弛平滑肌的作用對處于痙攣狀態的支氣管更為突出。對急、慢性哮喘，不論口服、注射或直腸給藥，均有療效。②對喘息型支氣管炎，由于它能興奮骨酪肌，可增強呼吸肌收縮力和減輕患者呼吸肌疲勞的感覺。③近年研究證明茶堿抑制白介素-5(IL-5)介導的嗜酸性粒細胞聚積，能降低抗原和絲裂原刺檄T細胞增殖，可減少炎癥細胞向支氣管浸潤，具有抗炎作用。

④茶堿難溶于水，為提高水活性，制成復鹽為氨茶堿

(aminophylline)等供臨床應用。

⑤茶堿的安全范圍較小，尤其是靜脈注射太快易引起心律失常、血壓驟降、興奮不安甚至驚厥。

【特點】①其松弛平滑肌的作用對處于痙攣狀態的支氣管更為突出。【特點1.支氣管哮喘茶堿主要用于慢性哮喘的維持治療，以防止急性發作。對于急性哮喘病例在吸入β2受體激動藥療效不顯著時，緩慢靜脈注射茶堿以提高療效。在哮喘持續狀態，由于機體嚴重缺氧導致大量的腎上腺素釋放，氣道的β受體對腎上腺素的敏感性降低，使腎上腺素受體激動藥的療效下降，此時配伍茶堿類藥物可提高療效。2.慢性阻塞性肺疾病長期應用可明顯改善氣促癥狀，并改善肺功能。3.中樞型睡眠呼吸暫停綜合征由于腦部疾病或原發性呼吸中樞病變導致通氣不足，茶堿對此有較好療效，使通氣功能明顯增強，改善癥狀。4.心源性哮喘茶堿還可用于心源性哮喘的治療。【臨床應用】1.支氣管哮喘茶堿主要用于慢性哮喘的維持治療，以防止急性茶堿類安全范圍較窄血藥濃度超過治療量（>20mg/L）時，易發生。可見上腹部疼痛、惡心、嘔吐、失眠、震顫、激動、胃食管反流、心動過速等癥狀。用量過大時出現嚴重的不良反應，如心律失常、低血壓、低鉀血癥、低鎂血癥、血糖升高、代謝性酸中毒、驚厥、昏迷等，甚至呼吸、心跳停止致死。茶堿類的生物利用度和消除速度個體差異較大，因此定期監測血藥濃度，及時調整劑量是避免茶堿中毒的主要措施。【不良反應及注意事項】茶堿類安全范圍較窄【不良反應及注意事項】氨茶堿（aminophylline）為茶堿與二乙胺形成的復鹽，含茶堿77%~83%，水溶解度為茶堿的20倍。該藥堿性較強，口服容易引起胃腸道刺激癥狀，口服療效不及靜脈給藥。主要用于各種哮喘及急性心功能不全，與β受體激動藥合用可增強療效。在急性重度哮喘或哮喘持續狀態時可采用靜脈注射或靜脈滴注，以迅速緩解喘息與呼吸困難等癥狀。膽茶堿（cholinophylline）為茶堿與膽堿的復鹽，含茶堿60%~64%，水溶性更大。口服易吸收，維持時間較長，對胃腸道刺激性小，胃腸道反應較氨茶堿少，病人易耐受。對心臟和中樞神經系統的作用不明顯。茶堿的緩釋或控釋制劑具有下列特點：①血藥濃度穩定；②作用持續時間長，對慢性反復發作性哮喘與夜間哮喘有較好的療效；③胃腸道刺激明顯減少，病人易耐受。氨茶堿（aminophylline）（三）抗膽堿藥（Ｐ296）

呼吸道M膽堿受體有M1、M2、M3受體亞型。M1膽堿受體阻斷藥可抑制副交感神經節的神經傳遞，從而引起呼吸道松弛，但作用較弱；M2膽堿受體激動時，可抑制膽堿能神經節后纖維釋放乙酰膽堿，哮喘癥患者的M2膽堿受體功能失調，抑制性反饋調節作用明顯減弱，膽堿能節后纖維末梢釋放乙酰膽酰增加，從而促使氣道收縮加劇；M3膽堿受體存在于呼吸道平滑肌、呼吸道粘膜下腺體和血管內皮細胞上，該受體激動時，可使呼吸道平滑肌收縮，促進粘液分泌與血管擴張等。多年來，臨床所用的抗膽堿平喘藥均為阿托品的衍生物，雖然對呼吸道M受體有一定的選擇性阻斷作用，但對M受體各亞型無明顯選擇性。近來用于臨床的選擇性M3受體阻斷藥，平喘作用強，不良反應少。（三）抗膽堿藥（Ｐ296）呼吸道M膽堿異丙托溴銨（ipratropiumbromide，異丙托品）是阿托品的異丙基衍生物，選擇性阻斷支氣管平滑肌的M膽堿受體，但對受體無選擇性。氣霧吸入時，在局部發揮舒張平滑肌作用，不影響痰液分泌和痰液粘稠度。吸入后5~10min起效，作用維持4~6h。該藥對伴有迷走神經功能亢進的哮喘和喘息性支氣管炎患者有較好療效，尤其適用于年齡較大、合并心血管疾病、對糖皮質激素療效較差、不能耐受或禁用β2受體激動藥的哮喘患者。對其他類型哮喘的療效不如β2受體激動藥。無明顯全身不良反應，大劑量應用可引起口干、干咳、喉部不適等癥狀。氧托溴銨（oxitropium）作用與異丙托溴銨相似。泰烏托品（tiotropium，噻托溴銨）為長效M1、M3膽堿受體阻斷藥，t1/2約5天，作用可維持24h。平喘作用較強，療效較好，不良反應少。異丙托溴銨（ipratropiumbromide，異丙托品過敏反應過敏介質支氣管收縮毛細血管擴張AchM膽堿受體cGMP（-）（LT、組胺、

5-HT)ATPcAMP5’AMP（-）（-）（-）腺苷酸環化酶磷酸二酯酶

受體

NA3.抗膽堿藥（-）4.皮質激素2.

茶堿類喘1.受體激動藥5.

抗過敏藥抗原迷走神經興奮過敏過敏支氣管收縮毛細血管擴張AchM膽堿受體cGMP（-）三、抗過敏平喘藥

抗過敏平喘藥能抑制變態反應時炎癥介質的釋放，并抑制非特異性刺激引起的支氣管痙攣，部分藥物還能拮抗組胺受體，從而達到預防和治療哮喘發作的目的。本類藥物包括炎癥細胞膜穩定劑色甘酸鈉（sodiumcromoglycate）奈多羅米鈉（nedocromilsodium）、H1受體阻斷劑酮替酚（ketotifen，噻哌酮）三、抗過敏平喘藥抗過敏平喘藥能抑制變態反應時炎癥介質的釋放色甘酸鈉（一）肥大細胞膜穩定藥該藥對支氣管平滑肌無直接松弛作用，對炎性介質亦無拮抗作用，但可抑制特異性抗原以及非特異性刺激引起的支氣管痙攣，在接觸抗原前7~10d給藥，可預防哮喘發作。作用主要有以下幾方面：1.穩定肥大細胞膜抑制抗原引起的肺肥大細胞釋放炎癥介質，可抑制抗原激發誘導的速發型和遲發型反應。其機制可能是與敏感的肥大細胞膜外側的鈣通道結合，加速鈣通道關閉，阻止鈣內流，從而穩定肥大細胞膜，阻止抗原誘導的脫顆粒。對已經釋放的過敏介質無效。2.抑制非特異性支氣管痙攣抑制二氧化硫、緩激肽、冷空氣、甲苯二異氰酸鹽、運動等引起的支氣管痙攣；抑制感覺神經末梢釋放神經多肽（P物質、神經激肽A、B等）誘導的支氣管平滑肌痙攣和粘膜充血水腫。3.抑制氣道高反應性既阻斷肥大細胞介導的反應，也抑制巨噬細胞與嗜酸性粒細胞介導的反應，具有一定的抗炎作用，長期應用可減輕呼吸道高反應性。4.抑制血小板活化因子、腺苷誘導的支氣管痙攣。【藥理作用及作用機制】色甘酸鈉（一）肥大細胞膜穩定藥該藥對支氣管平滑肌無直接松弛作【臨床應用】

主要用于哮喘的預防性治療，尤適用于抗原明確的青少年患者。色甘酸鈉還可減輕重癥哮喘的糖皮質激素用量。亦用于過敏性鼻炎、季節性花粉癥、過敏性濕疹、潰瘍性結腸炎和其他胃腸道過敏性疾病。對正在發作的哮喘無效。【不良反應及注意事項】該藥毒性較低，副作用少，少數患者吸入藥物后有咽喉和氣管刺激癥狀，出現胸部緊迫感，甚至誘發哮喘。必要時可同時吸入β2受體激動藥（異丙腎上腺素）加以防治。【臨床應用】奈多羅米鈉1、為色甘酸鈉的衍生物，是目前抗炎作用最強的非甾體抗炎平喘藥；2、作用與色甘酸鈉相似，有肥大細胞膜穩定作用，作用強于色甘酸鈉；3、可作為長期預防性平喘藥，吸入給藥，用于哮喘早期的維持治療。4、不良反應輕微，少數患者有異常味覺，偶見惡心、嘔吐、咽部刺激、咳嗽、頭痛等。奈多羅米鈉（二）H1受體阻斷藥酮替酚酮替酚為新型H1受體阻斷藥，有抑制過敏介質釋放，拮抗5-HT和多種過敏物質引起的支氣管痙攣等作用，療效優于色甘酸鈉，平喘作用時間長，中樞作用時間短。口服容易吸收，0.5~2h血藥濃度達峰值，作用維持約13h。該藥可單獨應用或與茶堿類、β2受體激動藥合用來防治輕、中度哮喘。對糖皮質激素依賴型哮喘患者，可減少糖皮質激素用量。不良反應有短暫的嗜睡、疲倦、頭暈、口干等。（二）