摘要兒童神經肌肉病是一類影響兒童神經和肌肉系統的疾病，可能導致肌無力、摘要兒童神經肌肉病是一類影響兒童神經和肌肉系統的疾病，可能導致肌無力、肌肉萎縮、肌張力異常等癥狀，病因多種多樣，常常致殘和致死。近年在診斷和治療上有很多新的進展,包括基因相關治療、藥物治療、康復干預等。然而,仍然存在很多挑戰和問題需要解決。只有通過不斷的研究和投入，才能為患兒提供更好的治療和支持，提高他們的生活質量。神經肌肉病（neuromusculardisease,兒童，是一類影響兒童神經和肌肉系統的疾病,可能導致肌無力、肌肉萎縮、肌張力異常等癥狀，涉及運動單位通路上的各個部位。病因多種多樣，常常致殘和致死。針對兒童NMD的臨床和實驗室路徑，首先根據詳細查體輔以肌酶譜、電生理（針極肌電圖+神經傳導速度+重頻刺激）、影像學檢查等明確病變部位，然后結合起病年齡、起病方式、起病癥狀、伴隨癥狀、病程發展以及家族史等明確病變性質（遺傳性、感染性、損傷性、炎癥性、免疫性、代謝性、內分泌性、中毒性）,進一步進行特異性檢查（病原學、抗體、內分泌、毒物檢測、代謝組學、病理、基因檢測）明確病因。近年在診斷和治療上有很多新的進展，包括基因相關治療、藥物治療、康復干預等。然而，仍然存在很多挑戰和問題需要解決。本文對近年來兒童NMD領域的診療進展做一綜述。1診斷方法的進步2023兒童神經肌肉病診治進展與挑戰1.1基因測序技術的應用傳統的診斷性檢查包括神經傳導速度和肌電圖，開放性肌活檢。現在，1.1基因測序技術的應用傳統的診斷性檢查包括神經傳導速度和肌電圖，開放性肌活檢。現在，通過對患兒基因進行測序，可以發現一些與兒童NMD相關的基因致病性變異，為疾病的早期診斷和治療提供了依據，包括二代測序等查雖然不作為遺傳性NMD確診的必須，但是在某些情況下依然重要，比如遺傳學分析結果與臨床印象不符合、鑒別診斷或希望得到快速診斷等情況下。肌肉和神經根磁共振成像具有分辨率高、無輻射等優點,已經越來越多地被應用在NMD的診斷、鑒別診斷及隨訪等方面［6超聲檢查同樣為無創隨著對疾病發病機制的認識，對吉蘭-巴雷綜合征等致病性抗體的檢測種類逐漸增多，逐步認識到血清抗體不等于致病性抗體，臨床表型與致病性抗體相關，決定著免疫治療的力度和策略。1.2致病性抗體檢測1.3成像技術2疾病譜的變化2.2疾病譜的變化2.1獲得性NMD檢查，尤其對于兒童患者，也可以作為診斷和鑒別診斷的重要依據［7］。隨著兒童糖尿病發病率逐年增加，其周圍神經并發癥需引起重視，一項系統綜述對過去15年發表的研究進行GRADE系統評估［9］,研究兒童和青少年1型糖尿病中糖尿病周圍神經病變和心臟自主神經病變的患病率，共確定了758項研究,最終49項研究納入本系統綜述。得出可能的DPN患病率在13.5%~62.0%;亞臨床DPN患病率在22%~88%;確認DPN患病率在運動神經元病既往常見的脊髓灰質炎，隨著疫苗的接種，幾近消失，但是其他病毒如腸道病毒感染引起的急性遲緩性脊髓炎仍然散發［8］。周圍神經病變病因復雜，除原發性遺傳性周圍神經病，需要考慮繼發性周圍神經病和獲得性周圍神經病。獲得性病因中，急性起病多注意損傷（如產傷等，需要注意遺傳性壓力易感性周圍神經病亞急性起病需要考慮感染（蟬麻痹）、免疫（GBS、CIDP）;慢性病程要注意中毒、腫瘤、藥物、系統性疾病等累及周圍神經，如重癥患兒周圍神經病，慢性腎臟病，內分泌疾病如糖尿病,維生素缺乏，腫瘤如淋巴瘤、神經纖維瘤病，結締組織病如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡，中毒包括藥物中毒，如抗腫瘤藥物、抗生素、抗真菌藥物、抗病毒藥物,重金屬,殺蟲劑、滅鼠劑，有毒植物等。。主要危險因素是高血糖/HbA1c、年齡、糖尿病持續時間、其他微血管并發癥的存在、腰圍/身高比、血脂水平和血壓無特異治療方法，強調早期識別風險因素以預防此并發癥的重要性。2.2新發NMD2.2.1新型冠狀病毒感染(C0VID-19)相關NMD隨著腫瘤靶向治療的進展,該病發病率逐漸增高，主要包括周圍神經、神經肌肉接頭和骨骼肌受累，多為GBS、MG及心肌炎/心肌病(三者常常并存于同一患者)。一項系統綜述和薈萃分析評估了腫瘤學中新的免疫療法引起的醫源性NMD,這些療法抑制了調節免疫反應的免疫檢查點3治療新進展自2020年以來,COVID-19相關的新發NMD受到了研究者的關注，主要為GBS和橫紋肌溶解/免疫介導壞死性肌炎兩大類群體中，COVID-19的發生率較整體人群低,而糖尿病、高血壓及NMD嚴重程度是感染后不良結局的危險因素［11］。對于合并COVID-19的MG患者，不良預后相關因素主要為低用力肺活量值、長期使用糖皮質激素史、腫瘤合并史及近期美羅華使用史。3.2基因相關治療基因治療是指通過改良人類基因來治療疾病的方法，主要分為體內遞送和體外遞送兩類3.2基因相關治療基因治療是指通過改良人類基因來治療疾病的方法，主要分為體內遞送和體外遞送兩類。策略有基因修復（原位修復缺陷基因）、基因替代（針對隱性遺傳病或顯性單倍劑量不足，去除變異基因）、基因增強（將目的基因導入病變細胞，其表達產物可以補償缺陷細胞的功能）、基因沉默（針對顯性功能獲得突變或顯性負效應突變主要途徑是體細胞基因治療。技術包括基因替代、基因編輯、反義寡核昔酸作用于前體mRNA調控剪接，RNA干3.1酶替代治療如今，已經有一些新型藥物用于治療兒童NMD,這些藥物可以改善患兒的癥狀和生活質量。已有多種溶酶體病可進行酶替代治療,為患者提供所缺乏的酶，能使其代謝和病理異常得到逆轉。累及神經肌肉的包括糖原累積病H型，也稱為龐以及法布雷病,相關酶替代治療均已應用于臨床，而且在不斷更新。重組人類酸性a-葡萄糖昔酶（rhGAA注射用阿糖苜酶可是目前各型龐貝病患兒最有效的治療方法，但存在療效不能完全滿意、半衰期短、可能出現抗rhGAA抗體、不能透過血腦屏障等缺點。近期，-項采用avalglucosidasealfa治療晚發型成人龐貝病的安全性及有效性3擾等。基因轉導方法有物理法、化學法、生物學法(應用慢病毒擾等。基因轉導方法有物理法、化學法、生物學法(應用慢病毒、腺病毒、基因相關治療最成功的疾病就是脊髓性肌萎縮癥。目前已有針對其致病基因SMN1替代的Zolgensma,通過腺相關病毒血體，將SMN1基因遞送到運動神經元的細胞核,導入基因可持續表達,但不整合至宿主基因組［15］。Nusinersen是SMN2基因的剪切修飾劑，是含18個堿基的反義寡核昔酸，它通過與SMN2基因上反向調控外顯子7表達的序列相結合，抑制剪接因子的作用，使外顯子7在剪接過程中被保留，能夠產生全長mRNA，翻譯出更多全長SMN蛋白［16］。R是通過高通量篩選的方法發現的小分子化合物，通過選擇性與SMN2基因前mRNA中的兩個剪接調控位點結合，增強UlsnRNP的識別能力，同樣改變剪切，從而增加全長SMNmRNA和蛋白水平，是第一個獲批通過直接靶向RNA發揮作用的小分子藥物［17］。3.3抗體治療在免疫性NMD中，抗體治療近年來取得很多進展。MG是研究最多、了解最多的運動單位通路自身免疫性疾病之一。MG是一種由自身抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭傳遞障礙性自身免疫性疾病，以肌肉無力和疲勞為特征。它是一種B細胞介導的疾病，由針對神經-肌肉接頭各種成分的致病性抗體引起。乙酰膽堿受體抗體是最常見的致病性抗體；此外，針對突觸后膜其他成分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶、低密度脂蛋白受體相關蛋白4關蛋白4及蘭尼堿受體等抗體也參與MG發病，這些抗體可干擾乙酰膽堿受體聚集、影響乙酰膽堿受體功能及神經-肌肉接頭信號傳遞。目前，MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換以及胸腺切除為主［18］,基于非特異性免疫抑制，特別是長期使用類固醇。對MG致病機制的了解越來越多，使得人們能夠研發出靶向特異性療法。單克隆抗體提供了一種非常有前景的治療方法，因為它們能夠特異性和有效地靶向不同的免疫病理學途徑,如補體級聯、B細胞相關分化簇蛋白和人類新生兒Fc受體作為全球首創的新生兒Fc受體拮抗劑，是一種人源性IgG1抗體的Fc片段，阻斷IgG的內循環，減少致病性IgG抗體水平。一項國際多中心Efgartigimod治療全身型MG的安全性、有效性研究(ADAPT)顯示，Efgartigimod可快速和持續改善全身型MG的臨床癥狀［20］。2021年12月和2022年1月,Efgartigimod靜脈注射劑型(VYVGART?)先后被美國食品藥品監督管理局和日本厚生勞動省批準上市,成為全球首個獲美國食品藥品監督管理局批準的靶向新生兒Fc受體藥物,以及首個獲批的專門減少致病性IgG的療法。(2)依庫珠單抗(Eculizumab)是一種重組人源化單克隆抗體,能特異性地結合補體蛋白C5并抑制其裂解，其對難治性MG的療效已在2020年REGAIN研究開放標簽后被證實。2021年發表的一項研究對Eculizumab有治療響應的98例患者進行分析發現在用藥后第12周和開放標簽擴展期結束時,滿足應答標準者分別占用藥者的67.3%和84.7%［21］。這些藥物也在其他4兒童NMD診療存在的問題和挑戰4.4兒童NMD診療存在的問題和挑戰4.1新生兒篩查通過有效的疫苗接種，人類消滅了天花、脊髓灰質炎和其他感染性疾病,同樣，孕前檢測和產前檢測，使得Tay-Sachs病的發病率大為減少［24］。目前已知的遺傳性NMD有400余種，具有非常廣泛的表型譜，由于其罕見性和復雜性，通常會被漏診和延誤診斷，其后發生的不可逆損傷可能會限制治療的有效性。在這種情況下,新生兒篩查可以成為早期發現和治療的解決方案。隨著醫學科學技術的進步，新生兒遺傳代謝病、NMD篩查的未來，將經歷一場全球性的技術變革，從生化方法轉向基于基因檢測的分析優先報告條目指南，對截至2021年5月1日PubMed的文獻進行了系統綜述，發現了7種報道了新生兒篩查數據的疾病：脊髓性肌萎縮癥、杜氏肌營養不良癥、龐貝病、X-連鎖腎上腺腦白質營養不良、Krabbe病、1型強直性肌營養不良、異染性白質營養不良。治療的快速發展需要快速調整篩查條件列表,以使創新療法達到最佳療效。由于兒童NMD的病因復雜，臨床癥狀不特異，因此早期診斷往往十分困4.2診斷難度盡管現在有一些新型藥物用于治療兒童NMD，但盡管現在有一些新型藥物用于治療兒童NMD，但是治療和護理價格高昂,其治療效果仍然不盡如人意，許多患兒需要長期甚至終身接受治療才能維持生命和改善癥狀，包括昂貴的藥物、醫療設備和康復服務。因此，需要加大對新療法研發的投資，并制定政策，確保所有患者都能獲得負擔得起的有效治療。難，導致誤診或診斷延遲,錯過治療時機而引起不良結局，尤其對急性起病的獲得性可治療性疾病［26］。急性起病的NMD相關呼吸障礙的病因與起病年齡相關，NMD導致呼吸衰竭的機制是呼吸泵功能失調、失去維持氣道通暢或氣道控制的能力，以及氣道保護性反射減弱或喪失，常導致吸入性肺炎和呼吸衰竭。在臨床工作中，如果新生兒期出現的呼吸窘迫與肺部病變不成比例，或隨后出現呼吸功能不全和以膈肌無力為主的呼吸衰竭，或延髓運動功能障礙,均需要考慮NMD。由重癥相關肌病、重癥相關周圍神經病或兩者組合引起的ICU相關肌無力的患病率在危重成人中多見，高危因素包括高血糖和危重癥的嚴重內分泌應激反應；藥物如&受體激動劑、氨基糖昔類抗生素、皮質類固醇等；以及諸如膿毒癥并發急性呼吸窘迫綜合征或多器官功能障礙綜合征。對于PICU入院后需要機械通氣至少7d的患兒，特別是膿毒癥,也存在重癥相關肌病和重癥相關周圍神經病的可能性。因此，需要更好的診斷方法，如基因檢測和成像技術，并提高醫療專業人員和公眾對這些疾病的認識。4.3治療效果兒童NMD的診療需要跨越多個學科領域，包括＞1兒童NMD的診療需要跨越多個學科領域，包括＞1國、神經病學、康復醫學、呼吸、營養、骨科/脊柱外科、心血管、遺傳學等。因此，醫療機構需要加強跨學科合作，形成協同效應，提高診療水平。4.5社會支持4.4跨學科合作4.6資源分配兒童NMD的治療需要投入大量的資源，包括人力、物力和財力等方面。但是在一些地區,這些資源分配不均，導致患者和家庭難以得到足夠的支持和治療。兒童NMD患者需要全面的社會支持，包括家庭、醫療機構和社會組織等方面。但是在一些地區，這些患兒和家庭可能缺乏足夠的資源和支持。社會支持對于兒童NMD的管理也至關重要，包括提供足夠的醫療資源、建立患者支持組織以及提高公眾教育和認識。此外，家庭和學校需要意識到NMD兒童的特殊需求,并提供適當支持和援助,幫助他們融入社會，提高生活質量。綜上，對于兒童NMD的