雙氟核苷類藥物中間體的合成研究本文從網絡收集而來，上傳到平臺為了幫到更多的人，如果您需要使用本文檔，請點擊下載按鈕下載本文檔(有償下載)，另外祝您生活愉快，工作順利，萬事如意！摘要吉西他濱等雙氟取代類藥物是核苷類藥物中重要的組成部分，本課題應用現代研究手段，以 2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖為原料，通過磷酸法、非均相磷酸化法、五氧化二磷法三種不同的合成方法合成目標核苷藥物中間體，并對合成工藝進行了優化研究，篩選出適合的合成方法。試驗結果如下：一、以磷酸作為磷酸化試劑，與原料核糖合成了 2-脫氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯，通過高效液相色譜(HPLC)作出原料的濃度標準曲線和線性方程，用來計算反應物的轉化率。合成工藝的優化條件為：反應溫度80C，反應時間3h,溶劑乙腈容量為15ml，磷酸用量為。通過磷酸化法得到的最高轉化率為 %，轉化率較低。二、以磷酸和五氧化二磷制備的非均相磷酸化試劑作為磷酸化試劑，與原料核糖經過一系列反應生成2-脫氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯，合成工藝的優化條件為：反應溫度70C，反應時間3h，投料量，水解水用量為。通過非均相磷酸化試劑法得到的最高轉化率為%，轉化率不高。三、以五氧化二磷為磷酸化試劑，與原料核糖合成2-脫氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯鉀鹽，通過單因素試驗得到的優化條件為：五氧化二磷與四氯化碳溶液的液質比為 3ml/g，原料的摩爾比n（核糖）：n（五氧化二磷）=1:，反應溫度55°C，反應時間2h，水解水用量為總物料量的5%，水解反應時間2h，水解反應溫度為40C。在單因素實驗基礎上，對原料n（核糖）：n（磷酸化劑）摩爾比，磷酸化反應溫度，磷酸化反應時間，水解水用量占總物料量的比例進行了四因素三水平的正交實驗，得到了優化的反應條件：n（核糖）：n（磷酸化劑）=1:，磷酸化反應溫度為55C，磷酸化反應時間小時，水解反應水量為總物料量的5%。針對優化后的條件作了兩組平行試驗，得到平均轉化率為%。轉化率較高。四、針對羥基脫保護過程進行了研究，得到的優化條件為：甲醇-四氫咲喃的用量為9ml，前期氨水用量為6ml，前期反應時間2h，后期氨水用量為12ml，后期反應時間為9h。產率最高可達%。五、用紅外光譜分別對磷酸化產物和脫保護產物進行了鑒定，證明了磷酸化反應和脫保護反應的發生。綜上所述，可以選用五氧化二磷作為合成2-脫氧-2,2-二氟-D-咲喃核糖1-磷酸酯的磷酸化試劑，經紅外光譜鑒定后，可以確定合成的物質為目標產物。第一章文獻綜述核苷類藥物的概況核苷類化合物是一種可以用來治療疾病的化學類藥物，它在藥物市場中的地位十分重要，這類藥物的數量與日俱增。核苷似物一般是非天然核苷，這種核苷類似物與天然核苷等物質在化學分子結構中有一定得相似的地方，正因如此，這類藥物在體內才可以達到以假亂真的效果，不僅可以對體內的核酸的代謝過程進行干擾，而且可以直接作用于核酸的代謝過程，從而阻斷核酸、蛋白質等物質的生物合成，因此這類藥物在抗病毒、抗腫瘤等應用于化療藥物中占有十分重要的位置，在此類藥物中占有很大比例，在今年的藥物研究進程中，發展速度很快。核苷類似物一般為嘌呤類核苷類似物（氯法拉濱、氟達拉濱、安妥明、克拉屈濱等）和嘧啶類核苷類似物（吉西他濱，阿糖胞苷等），它是一類高效的抗代謝藥，一般具有相似化學結構和和相近的作用機制。核苷類化合物的結構特點核苷類化合物由于其獨特的結構特點和作用機制，逐漸受到各類醫藥廠商和科學家們的歡迎，這種現象存在其必然性。核苷類化合物從化學結構的角度來看，主要是由堿基和糖基組成的。病毒一般情況下寄生于細胞中，它的繁殖依賴于寄生細胞，它的繁殖過程就是細胞的代謝過程，細胞內的脫氧核糖核酸 （DNA）的遺傳信息是由組成DNA鏈的核苷的序列表達，核苷是核酸的一種基本組成成分，其參與了生物體內基因信息的保留、轉錄和復制。核苷類物質是細胞中一種重要的組成物質，在當今醫藥領域中，一種有效的抑制腫瘤細胞的生長和病毒的繁殖的手段便是以核苷類似物作為的治療方法。在抗病毒繁殖和抗腫瘤的領域中大量的核苷類化合物被大量的開發和應用，主要的研究方向為對核苷的核糖基團或堿基進行定向改造，在核苷化合物分子上引入特定的活性基團，使這些核苷與體內的核苷存在相異性，對于底物方面的識別能力，人體自身的酶系統要優于病毒，因此，人體細胞會對特定引入體內的核苷類似物的底物起到識別作用，而病毒僅僅具有較差的識別能力，這些被引入到人體內的核苷基團自然會參與到病毒的繁殖代謝過程中，在病毒繁殖的某一重要階段中起到阻礙作用，進而使病毒的繁殖得到控制，起到治療疾病的作用。核苷類