GMP實施過程中問題解答GMP實施過程中問題解答GMP實施過程中的技術問題解答課件新版GMP認證的要點——廠房與設施檢查要點1：廠房、公用設施。（圖紙）

檢查要點2：生產區、倉儲區、質量控制區布局圖

檢查要點3：廠房設施清潔維護規程

檢查要點5：溫度濕度控制情況（庫房溫度濕度需要驗證）

檢查要點6：防蟲、防鼠硬件措施及管理文件、記錄

檢查要點7：人員進入生產、貯存、和質量控制區的情況，（控制無關人員隨便出入）

檢查要點8：物流路線（從庫房到車間，特別注意在運輸過程中的管理措施）新版GMP認證的要點——廠房與設施檢查要點1：廠房、公用設施新版GMP認證的要點——生產區檢查要點1：生產工藝流程圖、潔凈區送風、回風、排風布局圖

（根據藥品生產過程的風險評估來確定凈化級別以及溫度濕度壓差等要求）

檢查要點2：環境檢測報告

檢查要點3：產塵操作間、原輔料稱量室的設計、防止污染和交叉污染的措施

檢查要點4：儲存功能間是否能夠滿足物料在車間的暫存和流轉。新版GMP認證的要點——生產區檢查要點1：生產工藝流程圖、潔新版GMP認證的要點——倉儲區檢查要點1：庫房布局圖（有特殊貯藏要求的物料如何存放）區域劃分是否合理

檢查要點2：物料接收、發放、發運區域的設置

檢查要點3：不合格物料、召回藥品是否隔離存放（物理隔離建設單獨的不合格庫或用不銹鋼建設圍欄、拉線或劃分區域不接受）

檢查要點4：物料儲存是否能滿足物料貯存條件

檢查要點5：來料如何請驗、如何取樣（取樣車專家有意見，如企業有條件可以做取樣間）新版GMP認證的要點——倉儲區檢查要點1：庫房布局圖（有特新版GMP認證的要點——制藥用水檢查要點1：機組相關檔案（包括設計安裝圖紙）

檢查要點2：工藝用水流向圖（總送總回儲罐、各用水點）有無盲管

檢查要點3：工藝用水電導率及控制指標

檢查要點4：原水、制藥用水的水質監測規定及相關記錄

檢查要點5：制藥用水管道的清洗、消毒、維護保養規程及相關記錄

檢查要點6：制藥用水系統的風險評估（偏差以及變更情況）

檢查要點7：制藥用水系統的驗證情況新版GMP認證的要點——制藥用水檢查要點1：機組相關檔案（包新版GMP認證的要點——空調系統檢查要點1：機組相關檔案（包括設計安裝圖紙）

檢查要點2：空調系統圖（送風圖、回風圖、直排圖）

檢查要點3：空調系統的日常監測情況（現場詢問）

檢查要點4：空調系統監測規定及相關記錄

檢查要點5：空調系統的清洗、消毒、維護保養規程及相關記錄

檢查要點6：空調系統的風險評估（偏差及變更情況）

檢查要點7：空調系統的驗證情況新版GMP認證的要點——空調系統檢查要點1：機組相關檔案（包新版GMP認證的要點——確認與驗證檢查要點1：驗證總計劃

檢查要點2：確認與驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定

檢查要點3：廠房、設施、設備、檢驗儀器變更后的確認，并保持持續的驗證狀態

檢查要點4：設備的清潔驗證方案報告

檢查要點5：關鍵設備的消毒或滅菌驗證

檢查要點6：三批生產工藝驗證情況新版GMP認證的要點——確認與驗證檢查要點1：驗證總計劃

檢B級區送風口和回風口的位置如何設定？答：為了保證房間的換氣次數和氣流組織形式的要求，要合理設置送、回風的位置和面積。在B級區首先要避免關鍵區域出現渦流，所以應該在確定工藝設備布局后，再確定送風口和回風口的位置及面積等。風口設置一般為“頂送側下回”的方式。B級區送風口和回風口的位置如何設定？答：為了保證房間的換氣正壓走廊與負壓走廊分別在什么情況采用更合適？同級別區域內不同功能間之間的：適當的壓差梯度”，如何把握？有梯度是否必須要壓差表？答：（1）一般情況下，建議使用正壓走廊。特殊情況，如功能間為核心為生產量大的房間，可以增設負壓“前室”造成隔斷。（2）同級別不同功能間壓差梯度可以由企業自己結合實際情況而定。（3）壓差表不一定要全部裝，結合工藝，產品風險選擇關鍵部位裝。正壓走廊與負壓走廊分別在什么情況采用更合適？同級別區域內不同潔凈室換氣次數如何確定？答；換氣次數由以下幾個因素確定：帶走熱量、保持潔凈度、風量平衡，這三個方面計算下來，找最大值來決定換氣次數。在潔凈度方面，換氣次數與設定的自凈時間有關，并可以通過計算得出。在新版GMP附錄中，建議15?20分鐘的自凈時間；如果采用FFU集中送風的形式，換氣次數將提高，因為FFU產生熱量大，所以換氣次數要提高一些。在無菌關鍵區域，企業應當將關注重點放在保證正確的氣流模型方面。在C、D級區域有渦流的話，影響不大，但在A、B級高風險區域影響就會很大。潔凈室換氣次數如何確定？答；換氣次數由以下幾個因素確定：帶走新版GMP對溫濕度有要求嗎？答：企業應依據自身產品和工藝的特性制訂適宜的溫濕度控制范圍。新版GMP對溫濕度沒有明確的具體數值要求，如果沒有特殊要求溫度應控制在18~26℃、相對濕度控制在45%~65%。潔凈室的溫度與相對濕度應與藥品生產要求相適應，應保證藥品的生產環境和操作人員的舒適度。要綜合考慮物料、產品工藝，設備、儀表防腐蝕、靜電、潮濕、操作環境的微生物滋生等因素來設置合適的溫、濕度范圍。新版GMP對溫濕度有要求嗎？答：企業應依據自身產品和工藝的特固體制劑車間多品種生產時，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外.還有哪些措施可以防止交叉污染？答：防止交叉污染的其他措施還要有：在產塵間增加前室.防出粉塵擴散；從設備選型方面考慮選擇密閉生產或自帶除塵裝置的設備；用過的器具通過正壓的潔凈走廊轉移至器具清洗間時，應放在密閉的容器內或塑料袋內，防止用過的器具的物料撒落在走廊上引起交叉污染：生產結束,按經過驗證的清潔標準操作規程進行徹底淸潔，并定期監測清潔效果.防止交叉污染；生產實踐中應根據產品工藝的特性設置合理的控制手段，如果工作區域有產品、物料直接暴露、產塵作業等應穿戴相應的潔凈服、口罩、手套等，同時還應考慮穿戴相應的個人防護設備。固體制劑車間多品種生產時，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外B級區的工器具清潔是否一定要退出該區域？答：無菌操作的B區不設水池及地漏，且清洗后須滅菌才能進入無菌操作區，此，必須退出B區后清洗。B級區的工器具清潔是否一定要退出該區域？答：無菌操作的B區不在B+A區，因為A級區吸用B級區的空氣，造成B級區氣流組織混亂，如何解決？答：此問題提法不完全對，因為A級可以是FFU的形式，也可以是單獨HVAC機組的送風。B級區不是單向流區，是亂流區。應注意回風盡可能在人員操作而的下游一側；如A級取FFU的形式，應注意RABS的取風是在操作區的背面、側面，最好是設單獨的風管，取風口低于操作面，減少取風對產品暴露區的可能風險。在B+A區，因為A級區吸用B級區的空氣，造成B級區氣流組織混在單向流區，高效過濾器送風口風速測試的取樣點如何選擇？答：單向流區通常有二種情況，一種是滿布高效灌裝間的灌裝機上方；另一種是灌裝間為非滿布高效而灌裝機上帶的FFU設備；WHO2010對此的要求是在離散流器15-30公分的位置下應均勻送風，風速為0.45±20％m/s（指導值)，在工作層面的風速不應小于0.36m/s。這一要求宜與PICs（藥品檢查國際合作機構）的PI032-2第120節的解釋同時考慮，立足點應放在合理的氣流及有效的保護上。在單向流區，高效過濾器送風口風速測試的取樣點如何選擇？答：單灌裝室（可最終滅菌產品、C級背景下的A級保護）是否必須有在線的浮游菌、塵埃粒子、沉降菌的檢測，可不可以定期監測？

答：對可最終滅菌的產品而言，我國法規對C級下的A級送風，無在線監測的要求。即使是非最終滅菌產品，法規連續在線監測也只局限于懸浮粒子，而浮游菌、沉降菌的檢測并不能及時指示微生物的狀況，因此，只有定期監測，沒有連續測試的提法。灌裝室（可最終滅菌產品、C級背景下的A級保護）是否必須有在線完整性測試：GBT25915.3-2010潔凈室?受控環境第三部分。P27B6.2.7驗收限制。當讀數大于上風向氣溶膠濃度的10-4（0.01%）時，就認為有在泄漏，供需雙方也可商定其他驗收限制。請問“需雙方也可商定其他驗收限制”是指（0.01%）的基礎上還是其他方法。

答：因為檢漏的通用標準就是低于0.01%，我們沒有必要去深鉆這類技術性細節了；HEPA過濾器的安裝，往往有許多假陽性情況，主要是過濾器邊側有一小縫，此處存在渦流。我們只要保證產品操作區達到附錄的要求即可。完整性測試：GBT25915.3-2010潔凈室?受控環境環境滅菌：甲醛效果好，但致癌，歐美已禁止，還有更好更為可行的方法嗎？答：汽化過氧化氫。請注意：如果不是無菌操作區，不需要對環境“滅菌”；如果環境的所有指標表明，生產環境始終處于良好的受控狀態，也不需要環境“滅菌”，人的是環境的主要污染源，因此，關鍵是控制好人員，要通過各種方式降低環境的污染水平，但不一定要采用汽化過氧化氫來大消毒。環境滅菌：甲醛效果好，但致癌，歐美已禁止，還有更好更為可行的專門設計的稱量室在規范上有什么具體要求？答：如何防止污染和交叉污染是考慮的主要因素，稱量室一般采用層流罩設計，材質應易于清潔，如不銹鋼。除正常的HVAC系統外，另應考慮工藝除塵，讓物料暴露的稱量位置有一定的負壓，但負壓不宜過大，否則影響稱量的正確性。專門設計的稱量室在規范上有什么具體要求？答：如何防止污染和交潔凈廠房為了保證一定的壓力梯度，則需要空調凈化系統不間斷地運行,但廠房基本上不可能不間斷生產，可否在不生產過程中將空調機組設置成值班模式，降低風機頻率，以保持相對正壓?答：可以的，對于無菌產品：首先空調機組在值班模式下，關鍵房間能夠確保對周圍低級別區域相對正壓；值班模式下的溫濕度要能滿足區域內物料存放條件，同時要驗證在自凈時間內系統能滿足規范的要求。無菌藥品生產的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試以確保仍能達到規定的潔凈度級別要求。潔凈廠房為了保證一定的壓力梯度，則需要空調凈化系統不間斷地運純化水使用回路、注射水系統應采用什么方法處理，以降低系統的微生物污染水平？答：純化水使用回路，通常可采用中壓紫外燈在線殺菌，但紫外的強度要根據流量計算，通常采用30mj/cm2作為照射劑量值。此外，可根據微生物污染水平的變化，定期采用巴氏消毒法消毒，例如，在80℃以上循環1-2小時。至于注射用水，當停產檢修或因故導致微生物超過糾偏限度時，應采用純蒸汽滅菌。純化水使用回路、注射水系統應采用什么方法處理，以降低系統的微注射用水及純蒸汽系統往往會出現紅銹，企業是否有必要每年象設備初始鈍化那樣，將系統定期鈍化？答：紅銹是行業中的一種普遍現象。在特殊情況下，一個企業的冷注射用水，在鈍化和去紅銹的一周后，又會出現紅銹。系統曾3次鈍化及去紅銹，每次處理一周后，整個系統又出現紅銹了…。FDA還沒有就紅銹問題提出書面的意見，來闡述高純水及純蒸汽中的紅銹現象。“紅銹的標準”仍是以符合美國藥典的水質標準為依據。可以理解，系統中紅銹嚴重的部位應在系統的高溫和汽水分離區，一般企業是不可能對這些部位進行初始鈍化的。

紅銹產生的必然及反復性，在不影響水質時，沒有必要對系統按初始鈍化的方法處理。因為鈍化并不能徹底解決紅銹問題，過度鈍化會加大工作量，而且有可能損壞系統。必要時，可在系統使用點加過濾器、定期清洗。也可根據問題的嚴重程度采用磷酸、檸檬酸、草酸以及檸檬酸銨來處理。注射用水及純蒸汽系統往往會出現紅銹，企業是否有必要每年象設備最終滅菌的配藥罐裝管路清、洗滅菌后，管路系統在密閉條件下存有少量的冷凝水行否？或應再次打開，排盡冷凝水自然晾干？還是必須馬上吹壓縮空氣干燥？答：按GMP要求，管路在不使用時，應能將水排盡，設計上有~0.1%的坡度。對可最終滅菌的產品而言，SIP是降低生物負荷的一種措施，結束后，將冷凝水排空，不必用壓縮空氣吹干。由于配罐及管路壁總不可能完全干燥，通常的做法是，在下批生產前，用一定量的新鮮注射用水淋洗整個系統。最終滅菌的配藥罐裝管路清、洗滅菌后，管路系統在密閉條件下存有水系統中，回水壓力有無具體要求？老系統回水壓不到0.05MPa（備注：水質監測合格，回水流速符合要求，大于0.9m/s）答：當所有主要用水點打開時（洗手池的用水量很小），回水仍能有大于0.9m/s的水平，但所有用水點同時用水的概率較低，因此，通常能夠符合要求。沒有回水壓力的限度標準。水系統中，回水壓力有無具體要求？老系統回水壓不到0.05MP2010版GMP首次提出計算機化系統驗證，目前中國制藥認證機構對計算機化系統驗證的關注度有多少，檢查中是否會對不成熟的計算機化系統驗證提出疑問？答：目前我國制藥認證機構對計算機化系統驗證比較關注，這是國際制藥業的發展趨勢，但此項工作處起步階段，缺乏必要的專職技術人員，與國際的差距較大。現國內系統或設備的設計上也存在不足，這肯定需要一個過程。2010版GMP首次提出計算機化系統驗證，目前中國制藥認證機注射用水分配系統管道的滅菌可以使用過熱水嗎？過熱水與純蒸汽相比哪個更好？答：注射用水系統，并不是一個無菌系統，USP注射用水的限度標準是10CFU/100ml。國外資料均采用純蒸汽滅菌，沒有過熱水滅菌的做法。