jak抑制劑巴瑞替尼治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效性和安全性的mea分析

rriza（ra）是一種以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為主的自身免疫性疾病。全世界不同地區(qū)人群RA的發(fā)病率為0.18%~1.07%,中國大陸RA患病率為0.2%~0.37%。RA是臨床上常見的疾病,通常會導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、畸形甚至不同程度的殘疾,給社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)目前國際上已將JAK抑制劑作為對兩種傳統(tǒng)抗風(fēng)濕病藥耐受患者的補(bǔ)充療法,國內(nèi)尚無對JAK抑制劑的系統(tǒng)評價報道,因此本研究對巴瑞替尼使用劑量和療程與療效以及安全性之間的關(guān)系進(jìn)行全面的系統(tǒng)評價,為該藥在臨床合理使用提供循證藥學(xué)參考。文獻(xiàn)篩選及資料提取文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照試驗(randomizedcontrolledtrials,RCTs),語種為中文或者英文。納入符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)1987年修訂標(biāo)準(zhǔn)或者2010年ACR或者歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟分類標(biāo)準(zhǔn)被診斷為RA的成年患者,其種族、國籍、病程不限,療程不得少于3個月。試驗組采用巴瑞替尼治療,劑量為2mg或者4mg,bid;對照組采用安慰劑治療,基礎(chǔ)治療為聯(lián)合MTX或者傳統(tǒng)抗風(fēng)濕病藥。(1)非中、英文文獻(xiàn);(2)重復(fù)發(fā)表同一研究結(jié)果數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);(3)療程低于3個月的文獻(xiàn);(4)數(shù)據(jù)無法提取結(jié)局指標(biāo)且聯(lián)系作者無果的文獻(xiàn)。結(jié)局指標(biāo)(1)ACR標(biāo)準(zhǔn)判斷病情緩解20%患者比率(ACR20);(2)ACR標(biāo)準(zhǔn)判斷病情緩解50%患者比率(ACR50);(3)ACR標(biāo)準(zhǔn)判斷病情緩解70%患者比率(ACR70);(4)嚴(yán)重不良事件(seriousadverseevents,SAE)發(fā)生率;(5)除SAE外的其他不良事件(adverseevents,AE)發(fā)生率。檢索策略計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、CochraneLibrary、WebofScience、CBM、WanfangData、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫,搜集關(guān)于巴瑞替尼治療RA的RCTs,檢索時間均從建庫至2017年6月。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括baricitinib、LY3009104、INCB028050、Rheumatoidarthritis等;中文檢索詞包括巴瑞替尼、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。以PubMed為例,其具體檢索策略為:(“baricitinib”O(jiān)R“LY3009104”O(jiān)R“INCB028050”,AND(“Arthritis,Rheumatoid”[Mesh]OR“Rheumatoidarthritis”)。文獻(xiàn)篩選及資料提取由兩名研究人員根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選臨床研究、提取文獻(xiàn)資料并交叉核對,如遇分歧,則咨詢第三名研究人員協(xié)助判斷,文獻(xiàn)無法提取數(shù)據(jù)資料可與作者聯(lián)系。資料提取內(nèi)容主要包括:納入研究的基本信息,包括研究的NCT編號、國家或地區(qū)、研究對象的基線特征包括各組的樣本數(shù)、干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)(干預(yù)藥物及其劑量)、背景治療、研究人群、重要的結(jié)局指標(biāo)等。納入研究的偏倚風(fēng)險評價由兩名研究人員按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的手冊針對RCTs的偏倚風(fēng)險評價工具具體內(nèi)容評價納入研究的偏倚風(fēng)險程度。統(tǒng)計學(xué)分析采用RevMan5.3軟件對各效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析,并對療效及安全性的各項重要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo),計量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo),各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%的置信區(qū)間(90%CI)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ巴瑞替尼治療raacr20的藥物敏感性檢索結(jié)果和納入文獻(xiàn)特征根據(jù)檢索策略初檢出文獻(xiàn)232篇,閱讀文題和摘要初篩排除不相關(guān)文獻(xiàn)、綜述或者系統(tǒng)評價,仔細(xì)閱讀全文,排除不可用數(shù)據(jù)文獻(xiàn)、同一研究多次發(fā)表文獻(xiàn)、動物實驗文獻(xiàn)等,經(jīng)逐層篩選后,最終納入6項RCTs臨床療效指標(biāo)的Meta分析結(jié)果納入的兩項研究納入的6項RCTs均報道了巴瑞替尼4mg對比安慰劑治療RA關(guān)于主要指標(biāo)ACR20的結(jié)果,5項RCTs療程為12周,1項療程為24周。巴瑞替尼4mg組共計患者1256例,達(dá)到ACR20指標(biāo)有860例(68.47%);安慰劑組共1249例,達(dá)到ACR20指標(biāo)有517例(41.39%)。結(jié)果提示,巴瑞替尼4mg較安慰劑能顯著增加ACR20的達(dá)標(biāo)率[OR=3.16,95%CI(2.68,3.74),P<0.00001]。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I為探討不同劑量的巴瑞替尼治療RAACR20療效的差異性,對兩項RCTs包括ACR50、ACR70研究結(jié)果提示,巴瑞替尼2mg或者4mg組ACR50、ACR70達(dá)標(biāo)率均優(yōu)于安慰劑組,差異有顯著意義。巴瑞替尼4mg對比2mg在ACR50、ACR70方面無顯著差異,提示增加劑量療效指標(biāo)ACR50、ACR70并不一定改善,對于輕癥RA患者建議采用巴瑞替尼2mg的劑量,更具有經(jīng)濟(jì)性,見表3。根據(jù)研究提供的安全性指標(biāo)數(shù)據(jù),進(jìn)行Meta分析的結(jié)果提示,與安慰劑相比,巴瑞替尼不增加因AE中斷試驗的發(fā)生率(P=0.11)和嚴(yán)重感染發(fā)生率(P=0.62);但增加不良事件發(fā)生率(P=0.0005)、感染發(fā)生率(P=0.0002)和帶狀皰疹發(fā)生率(P=0.01),均有顯著差異,見表4。本研究對療效及安全性的各項重要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析,通過改變效應(yīng)模型(固定或者隨機(jī))和去除權(quán)重比例較大或較小的研究后,Meta分析得出的結(jié)果未發(fā)生較大的變化,提示敏感性低,結(jié)果的穩(wěn)定性高。如ACR20指標(biāo),巴瑞替尼2mg或4mg均優(yōu)于安慰劑,有顯著差異,巴瑞替尼2mg與4mg之間無顯著差異,改變效應(yīng)模型或去除權(quán)重差異較大的研究后,未發(fā)生較大改變,說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可信,見表5。對研究的結(jié)局指標(biāo)繪制倒置漏斗圖,觀察散點對稱性。以ACR20反應(yīng)率為例,效應(yīng)量估計值的精度隨著樣本量的增加而增加,寬度隨精度的增加而逐漸變窄,最后趨于點狀。且散點圍繞中心線基本呈左右對稱排列,說明發(fā)表偏倚較小,見圖4。安全性分析的局限性JAK信號通路涉及自身免疫性疾病炎癥的發(fā)病機(jī)制,對RA相關(guān)細(xì)胞的促炎活性有調(diào)控作用,其中JAK是炎癥細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)中樞蛋白,RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織中JAK水平顯著增高本研究對巴瑞替尼治療RA進(jìn)行系統(tǒng)評價,探討其單用或者聯(lián)用改善病情的抗風(fēng)濕藥的療效和安全性,主要結(jié)局采用ACR標(biāo)準(zhǔn)判斷安全性分析方面,巴瑞替尼對比安慰劑,增加除SAE外的不良事件的發(fā)生率(P=0.0005)、感染發(fā)生率(P=0.0002)、帶狀皰疹發(fā)生率(P=0.01)。可能與巴瑞替尼是JAK抑制劑的機(jī)制相關(guān)本系統(tǒng)評價存在一定的局限性:(1)對某些結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并分析時,納入研究間異質(zhì)性較大,可能原因是納入Ⅱ期研究樣本量較小,或者是基礎(chǔ)用藥不同,也可能是患者耐藥情況不同。(2)部分研究未采用正確的隨機(jī)分配和隱藏方法,可能造成選擇性偏倚。(3)受原始資料的限制,筆者無法對巴瑞替尼與除MTX外的其他DMARDs或者生物制劑進(jìn)行單用或者聯(lián)用方面的Meta分析。(4)由于納入文獻(xiàn)對比陽性藥物的僅有一篇,故想要比較巴瑞替尼對比其他生物制劑的療效,尚需要開展更多臨床研究并長期隨訪。綜上所述,巴瑞替尼治療RA能取得較好的療效,為RA治療提供一種