12.1臨床試驗特點以人體為研究對象生物醫(yī)學研究必須符合《赫爾辛基宣言》和《人體生物醫(yī)學研究國際道德指南》即公正、尊重人格、力爭使受試者最大程度受益和盡可能防止損害。必須得到藥品監(jiān)督管理部門及所在單位倫理委員會同意，以及受試對象或其親屬、監(jiān)護人知情同意。臨床試驗設計專家講座第1頁臨床試驗與臨床治療臨床治療依據(jù)每一位患者詳細情況對癥施治，無需統(tǒng)一方案，目標是將患者治好；臨床試驗對全部參加試驗受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。目標是為了探索某種新處理方法是否安全、有效GO臨床試驗設計專家講座第2頁12.2臨床試驗統(tǒng)計學基礎1.概念2.臨床試驗分期3.臨床試驗方案4.臨床試驗受試對象選擇5.受試者權益與安全性保障6.臨床試驗中對照組7.雙盲臨床試驗8.多中心臨床試驗9.數(shù)據(jù)管理10.統(tǒng)計分析11.等效性假設檢驗與非劣效性假設檢驗臨床試驗設計專家講座第3頁概念新藥在申請上市之前必須進行臨床試驗，以確認新藥安全性和有效性。

GCP:藥品臨床試驗管理規(guī)范(GoodClinicalPractice)

1998年國家藥品監(jiān)督管理局(SDA)成立，先后頒布了既與國際接軌，又符合我國國情《新藥審批方法》、《藥品臨床試驗管理規(guī)范》、《藥品臨床試驗若干要求》等一系列法規(guī)，以指導臨床試驗安全有效進行。

GO臨床試驗設計專家講座第4頁12.2.1新藥臨床試驗分期Ⅰ期臨床試驗：初步臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥耐受程度和藥品代謝過程，為制訂給藥方案提供依據(jù)。≥20人。Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。≥100人。Ⅲ期臨床試驗：擴大多中心臨床試驗。深入評價有效性，安全性?！?00人。Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考查療效和不良反應?！萑恕O臨床試驗設計專家講座第5頁12.2.2臨床試驗方案臨床試驗設計三個關鍵文件1.試驗方案：指導整個臨床試驗研究計劃書（protocol)2.病例匯報表:受試者在試驗過程中觀察統(tǒng)計表（CRF)3.統(tǒng)計分析計劃:依據(jù)ProtocolandCRF由生物統(tǒng)計學家確定，SAP是結果分析依據(jù)。每一個研究者在試驗中必須嚴格遵照試驗方案，對每一位受試者按方案中要求步驟進行診療、篩選、處理和治療，不得任意更改GO臨床試驗設計專家講座第6頁12.2.3臨床試驗受試對象選擇除按統(tǒng)一診療標準選取試驗對象外，還要嚴格要求納入標準與排除標準。目標：①確保研究對象同質性②從倫理上充分考慮受試對象安全，I期臨床試驗受試者普通是正常人，II，III，IV期臨床試驗受試者均必須為病人。臨床試驗設計專家講座第7頁

神經生長因子(NFG)治療中毒性周圍神經病適應癥：正已烷中毒性周圍神經病，病程6個月以內。入組標準：①年紀16～60歲，性別不限；②有親密接觸正已烷史，接觸前無任何周圍神經病臨床表現(xiàn)；③有明確周圍神經病臨床表現(xiàn)。④電生理改變。⑤患者在知情同意書上簽字。排除標準：①其它原因所致周圍神經??；②亞臨床神經病；③心、肝、腎等主要臟器有顯著損害者；④正參加其它臨床研究病例；⑤妊娠期及哺乳期婦女。嚴格掌握入組標準和排除標準是確保受試對象含有同質性關鍵。GO臨床試驗設計專家講座第8頁12.2.4受試者權益與安全性保障1.倫理委員會：①試驗方案需經倫理委員會同意后方能實施。②試驗方案任何修改均應得到倫理委員會同意。③受試者發(fā)生任何嚴重不良事件均應及時向倫理委員會匯報2.知情同意：①受試者參加試驗應是自愿，且有權在任何時候退出試驗而不受到歧視和報復；②受試者有權隨時了解其相關信息資料；③假如發(fā)生與試驗相關損害時，受試者可取得及時治療和適當保險賠償。3.申辦者：為受試者提供保險，對臨床試驗中發(fā)生與試驗相關損害或死亡負擔經濟賠償及法律責任。GO臨床試驗設計專家講座第9頁12.2.5臨床試驗中對照組標準:對等、同時、專設分類：5種1.撫慰劑對照(placebocontrol)撫慰劑：與研究用藥相同虛擬藥品目標：①對受試者起撫慰作用，控制心理偏倚②降低受試者和研究者主觀期望效應③消除疾病自然進展影響注意：①倫理：尚無有效藥治療，已經有有效藥品，②治療：不會延誤治療，延誤治療③病例脫落：病情未改進，中途退出試驗。臨床試驗設計專家講座第10頁2.空白對照(no-treatmentcontrol)

未加任何對照藥品對照組。與撫慰劑對照區(qū)分：空白對照并未給予任何藥品，所以它是不盲，從而可能影響到試驗結果正確評價。適用情況：(a)撫慰劑盲法試驗無法執(zhí)行：放射治療，外科手術。(b)撫慰劑對照沒有意義：不良反應非常特殊，無法使研究者或受試者處于盲態(tài)。臨床試驗設計專家講座第11頁3.陽性藥品對照(activecontrol)

采取已知有效藥品作為試驗藥品對照陽性藥：療效必定、醫(yī)務界公認、藥典中收載選擇最為有效、安全藥品注意：①比較必須在相同條件下進行，②劑量和給藥方案必須是該藥最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案，③陽性藥品對照試驗應該是隨機雙盲雙模擬④統(tǒng)計分析用等效性假設檢驗或非劣效性假設檢驗臨床試驗設計專家講座第12頁4.劑量—反應對照(dose-responsecontrol)

將試驗藥設計成幾個劑量組，各劑量組互為對照撫慰劑對照可作為零劑量組。用途：①觀察采取劑量是否適當②研究劑量與療效、不良反應關系，

特點：劑量—反應關系普通呈長尾S形曲線，選取劑量時應從曲線拐點向兩側展開臨床試驗設計專家講座第13頁5.外部對照(externalcontrol)

將研究者本人或他人過去研究結果與試驗藥品進行對照比較。用途：所研究疾病為罕見病或危重病且當前還沒有滿意治療方法。AIDS、狂犬病特點：①可比性很差②不符合對等，同時，專設標準③無法設盲所以其應用十分有限，非必要時不要使用。

臨床試驗設計專家講座第14頁對照組組合應用

1多個對照組：為排除不一樣混雜原因干擾，可設置一個以上對照組

2三方試驗：在一個陽性藥品臨床試驗中，增加一個撫慰劑對照組，形成三方試驗(threearmstudy)。

3

加載研究：在標準治療藥品基礎上，試驗組給予（加載）試驗藥品，對照組給予撫慰劑，稱為加載研究(add-onstudy)。用途：一個標準療法還不是完全有效，但已證實受試者不能脫離這種標準療法時，使用加載研究。特點：表示療效和安全性是一個聯(lián)合療法結果，但當試驗藥品與標準療法含有完全不一樣藥理機制時，加載研究是非常有效。

臨床試驗設計專家講座第15頁新藥GABACETIN治療癲癇臨床試驗對照藥品為撫慰劑。因為受試者患有一個難治性癲癇，要選擇從未治療過受試者幾乎不可能，因大部分患者以前曾用過苯妥因鈉，這已使癲癇發(fā)作次數(shù)大為降低，但還未完全控制。所以在GABACETIN藥品臨床研究中，苯妥因鈉就成為不可缺乏基礎藥品，試驗組加用GABACETIN，對照組加用撫慰劑，形成加載研究。GO

臨床試驗設計專家講座第16頁12.2.6雙盲臨床試驗1.概念2.雙盲雙模擬(doubledummy)技術3.揭盲要求4應急信件與緊急揭盲臨床試驗設計專家講座第17頁1.概念①觀察者方：研究者、參加試驗效應評價研究人員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計分析人員②被觀察者方：受試對象及其親屬或監(jiān)護人③雙盲：使觀察者方和被觀察者方在整個試驗過程中不知道受試者接收是何種處理④單盲：被觀察者方處于盲態(tài)。⑤意義：防止觀察者和被觀察者主觀原因對試驗結果干擾⑥用途：對受主觀原因影響較大指標，必須使用雙盲試驗。對客觀指標，應盡可能使用雙盲試驗。臨床試驗設計專家講座第18頁

⑦盲態(tài)應自始至終地貫串于整個試驗：產生隨機數(shù)編制盲底藥品隨機分配病人入組用藥統(tǒng)計試驗結果療效評價監(jiān)查員進行檢驗數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析全過程都必須保持盲態(tài)。在統(tǒng)計分析結束后才能揭盲。在這以前任何非要求情況所致盲底泄露，稱為破盲GO⑧非盲(openlabel)試驗：為降低偏倚，研究者和參加試驗效應評價研究人員最好不是同一個人。臨床試驗設計專家講座第19頁2.雙盲雙模擬(doubledummy)技術

在雙盲臨床試驗中，不論是撫慰劑對照，還是陽性藥品對照，都要求與試驗藥品在劑型、外觀、溶解度、氣味等方面一致。若難以實現(xiàn)，可采取雙模擬技術，即為試驗藥與陽性對照藥各準備一個撫慰劑，以到達試驗組與對照組在外觀與給藥方法上一致。臨床試驗設計專家講座第20頁設某試驗藥品和某陽性對照藥品外觀不一樣、用量不一樣試驗藥為2片/次,bid,陽性對照藥為3片/次,tid

試驗藥試驗藥撫慰劑陽性對照藥陽性對照藥撫慰劑兩種藥品及各自撫慰劑

試驗組：試驗藥＋陽性對照藥撫慰劑對照組：陽性對照組＋試驗藥撫慰劑雙盲模擬試驗臨床試驗設計專家講座第21頁3.揭盲要求

試驗組與對照組例數(shù)相等:采取兩次揭盲法試驗組和對照組例數(shù)不相等:只有第一次揭盲第一次揭盲：CRF表全部輸入計算機，并經過監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員、生物統(tǒng)計學家審核檢驗。經過盲態(tài)審核(blindreview)，數(shù)據(jù)文件將被鎖定(lock)。進行第一次揭盲，只列出每個病例所屬處理組別文件(A組或B組)而并不標明A、B兩組哪一個為試驗組。第二次揭盲：統(tǒng)計分析結束，寫出臨床試驗總結匯報或分匯報之后，進行第二次揭盲，即A、B兩組中哪一個組別為試驗藥。GO

臨床試驗設計專家講座第22頁4應急信件與緊急揭盲

①雙盲試驗應為每一個編盲號設置一個應急信件(emergencyletter)，②內容：該編號受試者所分入組別。③應急信件是密封，隨對應編號試驗藥品發(fā)往各臨床試驗中心，④只有在發(fā)生緊急情況，必須知道該病人接收是何種藥品時，才能拆閱。⑤一旦被拆閱，該編號病例就作為脫落(dropout)處理，不計入療效分析，但有不良反應時仍需計入安全性分析。⑥應急信件拆閱率超出20％時，表示雙盲試驗失敗。GO臨床試驗設計專家講座第23頁12.2.7多中心臨床試驗多中心臨床試驗是指由多位研究者按同一試驗方案在不一樣地點和不一樣醫(yī)療單位同時進行臨床試驗。各中心同期開始與結束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，或設置一個教授組。新藥III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。臨床試驗設計專家講座第24頁多中心臨床試驗由多位研究者合作，并在多個醫(yī)療單位完成，提升了試驗設計、試驗執(zhí)行和結果解釋水平。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。能夠在較短時間內招募到足夠病例。每個中心試驗組病例數(shù)不得少于20例。

多中心臨床試驗優(yōu)點臨床試驗設計專家講座第25頁多中心臨床試驗質量控制試驗前必須共同確定一個試驗方案。在試驗過程中確保各中心嚴格遵照該方案是多中心臨床試驗成功關鍵。對各分中心測量儀器進行校驗，人員進行培訓。3.制訂統(tǒng)一病例匯報表，統(tǒng)一各觀察指標測量方法。4.進行一致性檢驗(consistencytest)，幾位評分者對同一病例獨立檢驗結果檢驗和一個評定者對同一病例屢次檢驗檢驗。GO臨床試驗設計專家講座第26頁12.2.8數(shù)據(jù)管理目標：確保數(shù)據(jù)快速、完整、無誤地納入CRF

確保數(shù)據(jù)準確無誤地輸入計算機數(shù)據(jù)庫。在數(shù)據(jù)傳輸每一個步驟均須有專員負責并簽字，臨床觀察人員確保觀察數(shù)據(jù)填寫正確；監(jiān)查員核實數(shù)據(jù)真實性；數(shù)據(jù)管理員確保將CRF表數(shù)據(jù)完整真實地錄入計算機（雙份獨立輸入）；生物統(tǒng)計學家對數(shù)據(jù)邏輯性進行檢驗；藥品監(jiān)督管理部門工作人員對數(shù)據(jù)進行抽查。

GO臨床試驗設計專家講座第27頁12.2.9統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析計劃

包含數(shù)據(jù)集選擇，缺失數(shù)據(jù)處理，統(tǒng)計方法和統(tǒng)計模型選擇，模型中協(xié)變量確實定，以及表示統(tǒng)計分析結果空白統(tǒng)計表格或圖形。統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集

①全分析集。盡可能靠近按意向性分析標準確定數(shù)據(jù)集，

意向性分析(intention-to-treat，簡稱ITT)：對主要指標分析應包含全部經隨機化分組受試者。全分析集由全部隨機化受試者中以最小和合理方法剔除后得出。在選擇全分析集進行統(tǒng)計分析時，對主要變量缺失值預計，可將最近一個時點所觀察到結果結轉到當前(lastobservationcarryforward,簡記LOCF)。

臨床試驗設計專家講座第28頁

2.統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集

②符合方案集(perprotocol，簡記PP)?！胺戏桨讣币喾Q為“合格病例”或“可評價病例”樣本。它是全分析集一個子集，這些受試者對方案更具依從性(如最少接收三分之二療程治療，用藥量為要求80%~120%，主要觀察指標不缺失，基本沒有違反試驗方案等)。

對主要變量統(tǒng)計分析，應分別選取全分析集和符合方案集數(shù)據(jù)進行分析，當以上兩種數(shù)據(jù)集分析結論一致時，能夠加強試驗結果可信性。

③安全性評價數(shù)據(jù)集(safetyset)用于安全性評價數(shù)據(jù)集是指全部隨機化后最少接收一次治療受試者。GO

臨床試驗設計專家講座第29頁12.2.10等效性假設檢驗與非劣效性

假設檢驗

1概念

2等效性和非劣效性界值確實定

3等效性假設檢驗

4非劣效性假設檢驗

5可信區(qū)間方法

6正確應用臨床試驗設計專家講座第30頁等效性檢驗和傳統(tǒng)非等效性檢驗

非等效性假設檢驗（Inequalitytest)

普通統(tǒng)計檢驗方法，為了解試驗方法是否不一樣。拒絕H0

H0：

1=

2（無效假設）；H1：1≠

2（備擇假設）拒絕H0：犯一型錯誤（α=0.05）確定，可控接收H0：犯二型錯誤（）不確定，不可控（n)等效性假設檢驗(equivalencetrial)為了解某處理方法是否與“標準處理方法”相同檢驗。H0：不等效，|

T-

P|≥

；H1：等效，|

T-

P|<

適合于陽性對照（ActiveContral）試驗。拒絕H0：等效臨床試驗設計專家講座第31頁與陽性對照比較——非劣效性、優(yōu)效性非劣效性假設檢驗(non-inferioritytrial)為了解某處理方法是否不比“標準”處理方法差H0：劣效，

T-

P≤-；H1：非劣效，T-

P>

-優(yōu)效性假設檢驗：為了解某處理方法是否優(yōu)于“標準”處理方法H0：非優(yōu)效，

T-

P≤

；H1：優(yōu)效，T-

P>臨床試驗設計專家講座第32頁I型誤差：拒絕了實際上成立H0（管理者更為關注）II型誤差：接收了實際上不成立H0在設計陽性藥對照組臨床試驗中，不宜采取傳統(tǒng)非等效性假設檢驗，而應采取等效性假設檢驗或非劣效性假設檢驗。GO臨床試驗設計專家講座第33頁1等效性和非劣效性界值確實定

臨床實踐中所講等效或非劣效實際上是指一個范圍，而并非某一數(shù)值。新藥和標準藥品療效相比，最低不能低于多少以及最高不能超出多少才可認為是“等效”？新藥不比標準對照藥差，到底臨床上可接收最低低到多大程度才算“非劣效”？統(tǒng)計上用

表示這種界值，并以-

表示劣側界值，以

表示優(yōu)側界值。顯然，非劣效性試驗僅用-

一個界值，而等效性試驗要用-

和

兩個界值。臨床試驗設計專家講座第34頁

界值概念

1.

是一個有臨床意義值，應由臨床教授來選定。2.值對結果判斷含有主要影響：

選大，

選小

3.

取值方法：①依據(jù)經驗，血壓：5mmHg膽固醇：20mg/dl，白細胞：500個/mm3②按1/5～1/2個標準差或參比組均數(shù)1/10～1/5取值③兩組率，提議

最大不應超出對照組樣本率1/5。④

應小于陽性對照優(yōu)效性試驗所觀察到效應差值Δ。通常取Δ20％～30%。臨床試驗設計專家講座第35頁

界值確實定

①依據(jù)經驗，血壓：5mmHg膽固醇：20mg/dl，白細胞：500個/mm3

比較差值：

值應減?、诎?/5～1/2個標準差或參比組均數(shù)1/10～1/5取值③兩組率，提議

<15%,最大不應超出對照組樣本率

1/5。④

應小于陽性對照優(yōu)效性試驗所觀察到效應差值Δ。通常取Δ20％～30%。臨床試驗設計專家講座第36頁某試驗欲顯示一個新藥AII與標準藥ACEI對于治療輕中度原發(fā)性高血壓是否等效或非劣效，需要在試驗前確定等效界值

。既往許多ACEI與撫慰劑對照試驗顯示，ACEI平均降壓比撫慰劑多20mmHg。依據(jù)臨床和統(tǒng)計學考慮，能夠用

=6mmHg(為Δ30%)作為界值。即假如AII平均降壓最多比ACEI平均降壓少6mmHg，則認為AII與ACEI相比非劣效；假如AII平均降壓與ACEI平均降壓相差不到6mmHg，則認為AII與ACEI等效。GO

臨床試驗設計專家講座第37頁表12.1不一樣試驗類型檢驗假設試驗類型無效假設備選假設檢驗水準非劣效性試驗H0:T-P≤-δ0Ha:T-P>-δ0α等效性試驗H10:T-P≤-δ0H1a:T-P>-δ0α/2

H20:T-P≥δ0H2a:T-P<δ0α/2統(tǒng)計優(yōu)效性試驗H0:T-P≤0Ha:T-P>0α臨床優(yōu)效性試驗H0:T-P≤δ0Ha:T-P>δ0α臨床試驗設計專家講座第38頁2等效性假設檢驗

H0：|T－P|≥

兩法不等效H1：|T-P|＜

兩法等效可用兩個單側檢驗來代替：

H0(1)：T－P≥

H1(1)：T－P＜

H0(2)：T－P≤－

H1(2)：T－P＞－

總檢驗水準=

，每側=/2。

雙單側檢驗(twoone-sidedtest)。

當兩個單側檢驗均拒絕H0時，即P1≤

/2和P2≤

/2同時成立，可認為試驗藥品與標準藥品等效。臨床試驗設計專家講座第39頁α含義:當T與P非等效（效應差值超出）時，

錯誤地下T和P等效結論概率。

圖15.2等效性試驗原假設和備擇假設

臨床試驗設計專家講座第40頁均數(shù)等效性檢驗用雙單側t檢驗：

， 接收H0不等效，拒絕H0等效。注意：雙單側

檢驗率等效性檢驗用雙單側Z檢驗：

GO臨床試驗設計專家講座第41頁3非劣效性假設檢驗

單側檢驗：H0：T－S≤－

（劣性）H1：T－S＞－

（非劣性）檢驗水準=,單側拒絕H0，試驗藥不比標準藥差（非劣性）接收H0，試驗藥比標準藥差（劣性）

含義：當T比S差，其效應值超出

時，錯誤地下T非劣效于S結論概率。

臨床試驗設計專家講座第42頁均數(shù)非劣效性檢驗用單側t檢驗率非劣效性檢驗用單側Z檢驗GO臨床試驗設計專家講座第43頁4可信區(qū)間方法等效性檢驗：計算T－S100(1-

)%雙側可信區(qū)間，求得上、下限分別為CL和CU。假如區(qū)間(CL,CU)完全包含在區(qū)間(－

，

)中，則認為兩藥品等效。非劣效檢驗：計算T－S100(1-

)%單側可信區(qū)間，假如：CL＞－

則認為試驗藥非劣于標準藥。臨床試驗設計專家講座第44頁等效性假設檢驗舉例為評價雷米普利治療原發(fā)性高血壓療效與安全性，以依那普利作為陽性對照進行雙盲臨床試驗。雷米普利組觀察61例，用藥4周后舒張壓下降9.4

7.3mmHg；依那普利組觀察59例，用藥4周后舒張壓下降9.7

5.9mmHg。試檢驗雷米普利與依那普利是否等效。

①確定臨床等效界值。本例取

＝5mmHg。

②建立假設：

H0(1)：≥5 H1(1)：＜5

＝0.025(單側)

H0(2)：≤－5 H1(2)：＞－5。

＝