藥物制劑技術藥物制劑技術第十一章

藥物制劑新劑型與新技術第十一章

藥物制劑新劑型與新技術課時目標1.熟悉固體分散技術、包合技術、微球和微囊、納米球和納米囊、納米乳和亞納米乳、脂質體的基本概念，了解研究這些技術的意義和制備方法。2.熟悉緩釋與控釋制劑、靶向制劑、透皮吸收制劑和生物技術藥物制劑的基本概念和特點，了解其制備方法和實際應用。3.能說出緩釋、控釋制劑的優缺點。課時目標1.熟悉固體分散技術、包合技術、微球和微囊、納米球和第一節藥物制劑新技術第二節緩釋和控釋制劑第三節經皮吸收制劑第四節生物技術藥物第一節藥物制劑新技術導學情景

某男性，60歲，在一次體檢中血壓血糖高于正常，后就醫確診為中度高血壓伴2型糖尿病。醫生給予藥物治療，藥物多達5種，均為普通制劑（鹽酸二甲雙胍、非洛地平片等），一日三餐均需用藥。剛開始患者能按醫囑按時用藥，血壓血糖得到控制，幾個月后一次復診中發現血壓血糖均有所升高，醫生了解，原來病人一日三餐均需服藥，產生厭煩心理，未按時服藥或忘記服藥。于是醫生給予更換長效緩釋藥物（鹽酸二甲雙胍緩釋片、非洛地平緩釋片等），服藥量及服藥次數減少。患者用藥依從性提高，病情重新得到控制。情景描述導學情景情景描述導學情景

藥物制劑新技術與新劑型有廣闊的應用前景，能更好地為人類的健康事業服務，隨著社會的進步，應用也將越來越普遍，我們有必要了解、熟悉部分藥物制劑的新技術與新劑型。本章主要介紹藥物新技術和新劑型的分類、基本概念、常用技術和制備方法。學前導語導學情景學前導語第一節藥物制劑新技術一、固體分散技術二、包合技術三、微囊和微球的制備技術四、納米囊和納米球的制備技術五、納米乳和亞納米乳的制備技術六、脂質體的制備技術第一節藥物制劑新技術一、固體分散技術一、固體分散體固體分散體是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體（或稱基質）中的固體分散體系。該制備技術稱為固體分散技術。

難溶性藥物通常以分子、膠態、微晶或無定形狀態分散在另一種水溶性材料中或分散在難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體。

特點：提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度，以提高藥物的生物利用度。（一）概述一、固體分散體固體分散體是將難溶性藥物高度（二）常用的載體材料：三大類水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料一、固體分散體（二）常用的載體材料：三大類水溶性載體材料一、固體分散體（二）常用載體材料水溶性載體材料聚乙二醇類（PEG）聚維酮類（PVP）表面活性劑類纖維素衍生物一、固體分散體（二）常用載體材料水溶性載體材料一、固體分散體（二）常用載體材料

水不溶性載體材料纖維素類聚丙烯酸樹脂類其他類

腸溶性載體材料纖維素類聚丙烯酸樹脂類一、固體分散體（二）常用載體材料水不溶性載體材料腸溶性載體材料一、固體（三）常用固體分散體類型1．簡單低共熔混合物藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化2．固態溶液固體藥物在載體中（或載體在藥物中）以分子狀態分散而成的分散體系。3．共沉淀物由固體藥物與載體二者以恰當比例混合，形成共沉淀無定形物。一、固體分散體（三）常用固體分散體類型1．簡單低共熔混合物藥物與載體材料(四）常用制備方法

熔融法

溶劑法

溶劑－熔融法研磨法溶劑噴霧干燥法一、固體分散體(四）常用制備方法熔融法一、固體分散體熔融法

本法簡便，適用于對熱穩定的藥物，適用于熔點低、不溶于有機溶劑的載體材料。一、固體分散體熔融法一、固體分散體溶劑法

本法可避免高熱，適用于對熱不穩定或易揮發的藥物。一、固體分散體溶劑法一、固體分散體溶劑－熔融法

本法可避免高熱，適用于對熱不穩定或易揮發的藥物。藥物溶液熔融載體熔融固化即得一、固體分散體溶劑－熔融法藥物溶液熔融載體熔融固化即得一、固體分散體二、包合技術

β-環糊精包合物在藥劑上的應用包合物的制備

包合技術系指一種分子（客分子）被包嵌于另一種分子（主分子）的空穴結構內形成的復合物。（一）概述二、包合技術β-環糊精包合物在藥劑上的應用包合技術二、包合技術二、包合技術β-環糊精包合物在藥劑上的應用

掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性增加藥物的溶解度和溶出度提高藥物穩定性液體藥物粉末化與防揮發減慢水溶性藥物的釋放，調節釋藥速度，起緩控釋作用二、包合技術β-環糊精包合物在藥劑上的應用掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激包合物的制備飽和水溶液法干燥即得β-CYD2～5倍量水混合研勻研磨洗凈加藥物研磨法二、包合技術包合物的制備飽和水溶液法干燥即得β-CYD2～5倍量水包合物的制備冷凍干燥法

適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。

噴霧干燥法適用于難溶性、疏水性藥物。二、包合技術包合物的制備冷凍干燥法噴霧干燥法適用于（一）概述微型包囊其成囊與成球的制備過程過程通稱微型包囊術，簡稱微囊化。利用天然的或合成的高分子材料（簡稱囊材），將固體或液體藥物（簡稱囊心物）包裹而成的封閉的微型膠囊（藥庫型），稱為微囊，外觀呈粒狀或圓球形，一般直徑在5～400μm之間。藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球狀實體，稱為微球。一般直徑為1～250μm。三、微囊和微球的制備技術（一）概述三、微囊和微球的制備技術藥物微囊化后目的：

增加藥物的穩定性延長藥物的作用時間防止藥物在胃內破壞或對胃的刺激作用掩蓋藥物的不良臭味防止藥物的揮發損失使某些液體藥物固體化減少復方制劑中的配伍禁忌藥物微囊化后目的：增加藥物的穩定性（二）微囊的制備

物理機械法化學法相分離-凝聚法

單凝聚法

復凝聚法噴霧干燥法噴霧凝結法空氣懸浮法鍋包衣法（二）微囊的制備物理機械法單凝聚法噴霧干燥法固體或液體藥物

混濁液（或乳濁液）

3%~5%明膠溶液10%醋酸溶液調至pH3.5~3.8

加稀釋液

凝聚囊

加60%硫酸納溶液50℃

37%甲醛溶液（用20%NaOH調至pH8~9）沉降囊

固化囊

（15℃以下）水洗至無甲醛微囊制劑單凝聚法工藝流程固體或液體藥物單凝聚法工藝流程復凝聚法制備復凝聚法是利用兩種聚合物在不同pH時,電荷的變化（生成相反的電荷）引起相分離-凝聚的方法。如阿拉伯膠和明膠作囊材,藥物與阿拉伯膠（帶負電荷）混合制成混懸液或乳劑,再與明膠溶液混合（此時明膠帶負電荷）,用稀酸調節pH4.5以下使明膠全部帶正電荷，與帶負電荷的阿拉伯膠凝集，將藥物包裹成微囊。復凝聚法制備復凝聚法是利用兩種聚合物在不同pH時,電微球的制備方法與微囊的制備有相似之處。明膠微球—乳化交聯法白蛋白微球—液中干燥法或噴霧干燥法（三）微球的制備微球的制備方法與微囊的制備有相似之處。（三）微球的制備四、納米囊和納米球的制備技術

納米粒是由高分子物質組成的骨架實體，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在實體上。納米粒分為骨架實體型的納米球和膜殼藥庫型的納米囊。制備方法：乳化聚合法天然高分子法液中干燥法自動乳化法四、納米囊和納米球的制備技術納米粒是由高分子物質組成的五、納米乳和亞納米乳的制備技術（一）概述納米乳是粒徑為10~100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的熱力學穩定的膠體分散系統，其乳滴多為大小比較均勻球形，透明或半透明，經熱壓滅菌或離心也不能使之分層。亞納米乳粒徑在100~500nm之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩定性介于納米乳與普通乳（乳滴大小1~100μm），雖可熱壓滅菌，但加熱時間太長或數次加熱會分層。五、納米乳和亞納米乳的制備技術（一）概述乳劑粒徑普通乳1~100μm亞納米乳100~500nm納米乳10~100nm普通乳納米乳增加乳化劑并加入助乳化劑納米乳由于需要乳化劑的量比較大，如何降低乳化劑的用量，從而降低納米乳的毒性，是目前探討較多的問題之一五、納米乳和亞納米乳的制備技術乳劑（二）納米乳的制備1．需要大量乳化劑2．需要加入輔助乳化劑3．確定處方將親水性乳化劑同輔助乳化劑按要求的比例混合，在一定溫度下攪拌，再加一定量的油相，混合攪拌后，用水滴定至澄明，即得。納米乳中的油、水僅在一定比例范圍內互溶，在水較多的某一范圍內形成O/W型納米乳，在油較多的某一范圍內形成W/O型納米乳。五、納米乳和亞納米乳的制備技術（二）納米乳的制備將親水性乳化劑同輔助乳化劑按要求的比例混合六、脂質體的制備技術脂質體（類脂小球）是指將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的超微型球狀載體。

分類：單室脂質體多室脂質體

組成：磷脂和膽固醇六、脂質體的制備技術脂質體（類脂小球注入法薄膜分散法冷凍干燥法超聲波分散法高壓乳勻法六、脂質體的制備技術注入法六、脂質體的制備技術第二節緩釋與控釋制劑一、概述（一）緩釋與控釋制劑的概念

緩釋制劑：指用藥后能在較長時間內持續緩慢非恒速釋放藥物以達到長效作用的制劑。

控釋制劑：指藥物能在預定的時間內緩慢恒速或接近恒速釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。

廣義的控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時間，靶向制劑、經皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。第二節緩釋與控釋制劑一、概述（一）緩釋與第二節緩釋與控釋制劑一、概述第二節緩釋與控釋制劑一、概述（二）緩釋與控釋制劑的特點

1.可以減少服藥次數。2.使血藥濃度平穩。3.可減少用藥的總劑量，以最小劑量達到最大藥效。4.釋藥率及吸收率不一致、制備工藝復雜、價格較高、某些藥物不宜制成緩控制劑等，在廣泛應用上有局限性。第二節緩釋與控釋制劑一、概述（二）緩釋與控釋制劑的特點第二節緩釋與控釋制劑（一）包衣型制劑1.包衣型制劑的特點2.常用包衣材料（1）蠟質包衣材料（2）微孔包衣材料（3）胃溶性包衣材料（4）腸溶性包衣材料第二節緩釋與控釋制劑二、口服緩釋與控釋制劑鯨蠟、硬脂酸、氫化植物油和巴西棕櫚蠟等，主要用于各種含藥顆粒和小球乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯等，多為不溶性聚合物，可加入可溶性物質（如微粉化糖粉、聚乙二醇）作為膜的致孔劑常用的有羥丙基纖維素等常用的有鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPCMP)、聚丙烯酸樹脂等（一）包衣型制劑第二節緩釋與控釋制劑二、口服緩釋與（二）骨架型緩釋、控釋制劑

是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術制成的制劑。

骨架片不溶性骨架片親水性凝膠骨架片溶蝕性骨架片第二節緩釋與控釋制劑二、口服緩釋與控釋制劑（二）骨架型緩釋、控釋制劑不溶性骨架片第二節緩釋與控釋（三）滲透泵制劑

是利用滲透壓原理制成的一類控釋制劑。

滲透泵片組成：藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質、推動劑第二節緩釋與控釋制劑二、口服緩釋與控釋制劑（三）滲透泵制劑第二節緩釋與控釋制劑靶向制劑（TDS）是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環，選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內結構的給藥系統。分類被動靶向制劑主動靶向制劑物理化學靶向制劑第二節緩釋與控釋制劑三、靶向制劑被動靶向制劑是指藥物利用載體被動地被機體攝取到靶位的自然靶向制劑。用修飾的藥物載體作為“導彈”，將藥物定向地運送到靶區濃集發揮藥效。用某些物理化學方法可使靶向制劑在特定部位發揮藥效。靶向制劑（TDS）是指載體將藥物通過局部給藥或全（一）經皮吸收制劑的概念及特點經皮吸收制劑又稱經皮給藥系統（TDDS），指經皮膚敷貼方式給藥而起治療或預防疾病作用的一類制劑，既可以起局部作用也可起全身作用。常用的劑型為貼劑。第二節緩釋與控釋制劑四、經皮吸收制劑TDDS也有其局限性，如起效較慢，且多數藥物不能達到有效治療濃度；TDDS的劑量較小，一般認為每日超過5mg的藥物就不能制成理想的TDDS；對皮膚有刺激性和過敏性的藥物不宜設計成TDDS。另外，TDDS生產工藝和條件也較復雜。（一）經皮吸收制劑的概念及特點第二節緩釋與控釋制劑（1）避免了口服給藥可能發生的肝臟首過效應及胃腸滅活，同時減少胃腸給藥的副作用。（2）維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應，減小了血藥濃度峰谷波動現象，增強了治療效果。（3）延長作用時間，減少用藥次數。（4）通過調節給藥面積和調節給藥劑量，減少個體差異。（5）給藥方便，患者可以自主用藥，也可隨時停止用藥。第二節緩釋與控釋制劑四、經皮吸收制劑TDDS也有其局限性，如起效較慢，且多數藥物不能達到有效治療濃度；TDDS的劑量較小，一般認為每日超過5mg的藥物就不能制成理想的TDDS；對皮膚有刺激性和過敏性的藥物不宜設計成TDDS。另外，TDDS生產工藝和條件也較復雜。（1）避免了口服給藥可能發生的肝臟首過效應及胃腸滅活，同時減

第二節緩釋與控釋制劑四、經皮吸收制劑第二節緩釋與控釋（二）經皮吸收制劑的分類1．膜控釋型2．黏膠分散型3．骨架擴散型4．微貯庫型（三）常用的滲透促進劑1．表面活性劑十二烷基硫酸鈉（SLS）2．氮酮類化合物月桂氮卓酮3．醇類化合物乙醇、甘油及聚乙二醇等第二節緩釋與控釋制劑四、經皮吸收制劑主要由背襯層、藥物貯庫、控釋膜層、黏膠層和防黏層（保護層）五部分組成（二）經皮吸收制劑的分類第二節緩釋與控釋制劑第三節生物技術藥物制劑一、概述（一）生物技術的基本概念

生物技術或稱生物工程，是應用生物體（包括微生物、動物及植物細胞）或其組成部分（細胞器和酶），在最適條件下，生產有價值的產物或進行有益過程的技術。主要包括基因工程、細胞工程與酶工程。此外還有發酵工程（微生物工程）與生化工程。

基因工程又稱遺傳工程，它是經體外非同源DNA重組，使基因轉移到宿主細胞中，使后者獲得純品，為生產低耗、廉價產品開辟了一條新途徑。細胞工程包括基因、染色體、基因組、細胞質、細胞融合工程，細胞融合技術亦稱細胞雜交技術，是生產單克隆抗體一類試劑或藥物的主要手段。酶工程是將水溶性的固相酶，在酶促反應中以固相狀態作為底物，產生純酶。第三節生物技術藥物制劑一、概述（一）生物技術

（二）生物技術藥物及其制劑的研究生物技術藥物多為多肽類和蛋白質類藥物。目前已批準上市的有人胰島素、人生長激素、干擾素、白細胞介素、乙肝疫苗、組織纖溶酶原激活素等。第三節生物技術藥物制劑一、概述知識鏈接治療侏儒癥的人生長激素，一名患兒一年的用量，如采用生物提取的方法，需從50具新鮮尸體腦下垂體中提取，其來源之困難是可想而知的。而現在采用基因工程可以從1～2升的細菌培養液中提取到同樣數量的生長激素，而且產品安全可靠。性質很不穩定,極易變質；對酶敏感又不易穿透胃腸粘膜。如何將這類藥物制成穩定、安全、有效的制劑，是擺在我們面前十分艱巨的任務。（二）生物技術藥物及（一）蛋白質類藥物目前臨床上應用的蛋白質類藥物注射劑，一種是溶液型注射劑，另一種是冷凍干燥型注射劑。溶液劑型使用方便，但需在低溫（2～8℃）下保存。冷凍干燥劑型比較穩定，但工藝較為復雜。第三節生物技術藥物制劑二、蛋白質藥物制劑研究特點（一）蛋白質類藥物第三節生物技術藥物制劑二、蛋（二）蛋白質類藥物的穩定化方法1．液體劑型中蛋白質類藥物的穩定化方法調節pH值和離子強度加入少量非離子表面活性劑采用環糊精制成包合物2．固體狀態蛋白質類藥物的穩定化方法（1）冷凍干燥法制備蛋白質類藥物制劑選擇適宜的輔料慮輔料對冷凍干燥過程一些參數的影響（2）噴霧干燥法制備蛋白質類藥物制劑第三節生物技術藥物制劑二、蛋白質藥物制劑研究特點（二）蛋白質類藥物的穩定化方法第三節生物技術藥物制劑ThankYou!ThankYou!目標檢測一、選擇題（一）單項選擇題1.在固體分散技術中使用的水溶性載體材料是（）A．氫化蓖麻油B．乙基纖維素C．硬脂酸D．聚乙二醇E．膽固醇2.在制備微囊的方法中哪個不是物理機械法（）A．單凝聚法B．噴霧干燥法C．噴霧凝結法D．鍋包衣法E．空氣懸浮法目標檢測一、選擇題目標檢測一、選擇題（一）單項選擇題3.下列哪項不是脂質體的制備方法（）A．共沉淀法B．注入法C．超聲波分散法D．薄膜分散法E．冷凍干燥法4.以下不能作為脂質體膜材料的是（）A．卵磷脂B．聚乙二醇C．大豆磷脂D．膽固醇E．腦磷脂目標檢測一、選擇題目標檢測5.有關緩釋及控釋制劑的特點，敘述錯誤的是（）A．可以克服血藥濃度峰谷現象B．可以減少服藥次數C．可以減少用藥總劑量D．控釋制劑毒副作用較一般制劑大E．釋藥率及吸收率往往不易獲得一致6.以下可用作親水性凝膠骨架緩釋片材料的是（）A．海藻酸鈉B．聚氧乙烯C．脂肪D．硅橡膠E．蠟類目標檢測5.有關緩釋及控釋制劑的特點，敘述錯誤的是（目標檢測7.可用作不溶性骨架片的骨架材料的是（）A．果膠B．海藻酸鈉C．聚乙烯醇D．殼多糖E．聚氧乙烯8.屬于物理化學靶向制劑的是（）A．脂質體B．栓塞靶向制劑C．微球D．TDDSE．復乳目標檢測7.可用作不溶性骨架片的骨架材料的是（）目標檢測9.下列哪一種物質是滲透泵片中用到的滲透壓活性物質（）A．淀粉漿B．乳糖C．氫化植物油D．脂肪E．鄰苯二甲酸醋酸纖維素目標檢測9.下列哪一種物質是滲透泵片中用到的滲透壓活性物質（目標檢測10下列關于經皮吸收制劑特點的敘述，錯誤的是（）A．主要起局部作用B．給藥方便C．藥物利用率低D．可減少給藥次數E．可消除或減弱血藥濃度的峰谷現象目標檢測10下列關于經皮吸收制劑特點的敘述，錯誤的是（目標檢測11.研制蛋白質類藥物制劑的關鍵是（）A．靶向性B．穩定性C．抗藥性D．控釋性E．吸附性目標檢測11.研制蛋白質類藥物制劑的關鍵是（）目標檢測（二）配伍選擇題A．薄膜分散法B．研磨法C．浸漬法D．凝聚法E．過濾法12.固體分散體的制備13.包合物的制備14.微囊的制備15.脂質體的制備目標檢測（二）配伍選擇題目標檢測（三）多項選擇題16.屬于制備固體分散體的方法的有（）A．相分離凝聚法B．研磨法C．熔融法D．注入法E．冷凍干燥法目標檢測（三）多項選擇題目標檢測（三）多項選擇題17.固體分散體的速效原理包括（）A．載體可使藥物提高可潤濕性B．載體提高藥物的穩定性C．載體保證了藥物的高度分散性D．載體遮蓋藥物的不良臭味E．載體對藥物有抑晶性目標檢測（三）多項選擇題18.對β-環糊精包合物藥物作用敘述正確的是（）A．增加藥物的溶解度B．提高藥物的穩定性C．液體藥物的粉末化D．遮蓋藥物的不良臭味E．減少用藥劑量18.對β-環糊精包合物藥物作用敘述正確的是（）目標