藥代動力學專業知識WhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong2藥代動力學專業知識藥物體內處置(Disposition)

吸收(Absorption)

分布(Distribution)

代謝(Metabolism)

排泄(Excretion)體內藥物濃度隨時間變化的動力學規律Definition3藥代動力學專業知識藥物的處置（drugdisposition）—吸收、分布、代謝及排泄過程的動態變化，也稱藥物的體內過程(bodyprocess)藥物轉運(transportationofdrug)—吸收、分布及排泄過程。生物轉化(biotransformation)—代謝變化的過程。消除（elimination)—藥物的代謝和排泄的過程。4藥代動力學專業知識第一節

藥物跨膜轉運（一）被動轉運（passivetransport）:順濃度梯度、與脂溶性和分子量有關、不耗能。Simplediffusion：脂溶擴散，解離度對藥物擴散影響很大。大多數藥物以這種方式轉運。擴散速率（R）=D`A（C1-C2）/X（D`：擴散常數，A：面積，X：膜厚度）。Filtration：水溶性擴散，借助膜兩側的流體靜壓和滲透壓，分子量小于100，不帶電荷的極性分子。如腎小球濾過。Facilitateddiffusion（二）主動轉運（activetransport)（三）膜動轉運（cytosis）5藥代動力學專業知識TransferofdrugsacrossMembranesFiltration(Aqueousdiffusion)ExtracellularIntracellularSimplediffusion(Lipiddiffusion)Carrier-mediatedtransport

ActivetransportFacilitateddiffusion6藥代動力學專業知識腎小球毛細血管內皮孔道約40?，除蛋白質外，血漿中的溶質均能通過7藥代動力學專業知識Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性藥堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pH8藥代動力學專業知識酸性藥

(Acidicdrug):HAH++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少9藥代動力學專業知識A+H+HAHAH++A[A][HA]10pH-pKa=Plasma：pH=7Stomach：pH=411102105CromolynSodium(色甘酸鈉)pKa=2,Acidic=107-2

=105[A][HA]10pH-pKa==104-2

=102TotalTotalExample10110000110藥代動力學專業知識某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內藥物排至外周,并從尿內排出？?問題11藥代動力學專業知識第二節藥物的體內過程一、藥物的吸收1、吸收2、吸收部位：消化道，皮內或肌肉，呼吸道，皮膚和黏膜影響藥物吸收的因素1、藥物的理化性質2、首關效應，如硝酸甘油3、吸收環境12藥代動力學專業知識

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時間分子數)=

面積通透系數厚度13藥代動力學專業知識GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution14藥代動力學專業知識代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內檢測部位門靜脈首過消除(Firstpasseliminaiton)15藥代動力學專業知識16藥代動力學專業知識二、藥物的分布和影響因素藥物的分布1、血漿蛋白結合2、局部器官血流量3、組織的親和力4、體液的pH值和藥物的理化性質5、體內屏障（1）血腦屏障；（2）胎盤屏障17藥代動力學專業知識血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質細胞構成18藥代動力學專業知識大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)19藥代動力學專業知識胎毛細血管內皮對藥物轉運的選擇性脂溶度、分子大小是主要影響因素(MW600易通過；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉運方式和其它細胞相同：簡單擴散大多數藥物均能進入胎兒

胎盤屏障（Placentalbarrier）20藥代動力學專業知識三、藥物的代謝1、藥物代謝：是指藥物在體內發生結構的變化。由活性藥物轉化成無活性的代謝物，稱為滅活（inactivation）；由無活性或活性較低的藥物變為有活性或活性強的藥物稱為活化(activation)。代謝部位主要是肝臟或其他組織，其代謝酶稱為藥酶。2、藥物的代謝反應——兩相反應第一相反應—氧化、還原及水解第二相反應—結合反應21藥代動力學專業知識第一相反應3、氧化反應（1）氧化反應：羥化（加氧）、脫氫、脫氨。（2）部位：微粒體酶或非微粒體酶系；微粒體酶系：主要存在肝臟組織，氧化后，發生結合反應，使藥物水溶性增加，從腎臟排出。如表3-1。非微粒體酶系：主要存在于肝、腎、肺等組織。發生脫氫（醇脫氫）、脫氨等反應。依賴于輔酶I（NAD+）單胺氧化酶（MAO）（黃素蛋白）：分布于線粒體外膜，存在于肝、腎、腸和神經等組織。氧化底物為生物氨類，如兒茶酚胺、酪胺、5-羥色胺及N-甲基組胺的脫胺反應。黃嘌呤氧化酶（黃素蛋白）：氧化嘌呤類藥物和尿酸形成。22藥代動力學專業知識4、還原反應（1）微粒體酶系：偶氮基和硝基的藥物經肝微粒體酶還原為胺類。如氯霉素還原。鹵代化合物脫氫還原。（2）非微粒體酶系：水合氯醛的還原。5、水解反應(1）酯鍵水解(2）酰胺鍵水解(3）酰肼類和苷類藥物水解第二相反應6、結合部位：肝臟、腎臟、胃腸道黏膜、皮膚、肺和脾23藥代動力學專業知識7、結合基團葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙酰化、甲基化肝微粒體酶肝微粒體酶——混合功能氧化酶系，又稱單加氧酶，能催化藥物等外源性物質的代謝。存在部位為肝細胞內質網，主要的氧化酶是細胞色素P-450，結構與血紅蛋白相似，有以Fe2+為中心的血紅素，與CO結合后的吸收主峰在450nm處，故名P-450酶系。藥物對肝微粒體酶系的影響酶誘導劑：乙醇，苯巴比妥、利福平酶抑制劑：氯霉素、異煙肼、保泰松等24藥代動力學專業知識CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D625藥代動力學專業知識代謝I期II期藥物結合藥物無活性活性或結合結合藥物親脂親水排泄26藥代動力學專業知識四、藥物的排泄排泄（excretion）是藥物的原形或代謝產物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉運過程。排泄途徑：腎臟、膽汁、乳腺、呼吸道、皮膚及分泌物。影響藥物排泄的因素：藥物的酸堿度；溶解度；水溶性。腎小管濾過率，藥物競爭抑制等。27藥代動力學專業知識LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(Enterohepaticrecycling)Bileduct28藥代動力學專業知識第三節藥代動力學的基本概念血藥濃度—時間曲線及意義分析藥物在體內隨時間的變化過程。指導醫生臨床合理用藥，參考藥物的潛伏期（藥物起作用的時間）、持續期（藥物維持時間）、殘留期（與藥物的蓄積中毒有關）。（參考圖）29藥代動力學專業知識

血藥濃度——時間變化曲線潛伏期持續期殘留期血藥濃度時間藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度30藥代動力學專業知識2、藥物消除動力學一級消除動力學特點：單位時間內消除藥物百分率不變（低濃度時），呈指數衰減，藥-時曲線呈曲線，半對數坐標圖呈直線，稱線性動力學過程。dC/dt=-ketCt=C0e-ket零級消除動力學特點：衡量消除（高濃度時），藥-時曲線呈直線，半對數坐標圖呈曲線，稱非線性動力學過程。dC/dt=-k0Ct=-k0t+C031藥代動力學專業知識消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h32藥代動力學專業知識020406080100100501051時間時間一級零級一級零級血漿藥物濃度血漿藥物濃度一/零級動力學的藥-時曲線（左：常規坐標圖，右：半對數坐標圖）Ct=C0e-ketCt=-k0t+C034藥代動力學專業知識3、房室模型一室開放型模型：藥物進入血循環并均勻分布于全身。D=CVd，二室開放型模型：藥物首先進入中心室，再進入周邊室。C=Ae-at+Be-?t分布相（?相）消除相（?相）血藥濃度時間快速靜注二室模型藥物——時間曲線??35藥代動力學專業知識

二室模型計算公式：C=Aet+BetC:t時血漿藥物濃度:分布速率常數:消除速率常數B相外延至縱軸的截距A實測濃度和相各相應t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B36藥代動力學專業知識3、藥代動力學基本參數（1）曲線下面積（areaundercurve，AUC）：藥物—時間曲線下所覆蓋的面積，其大小反映藥物進入血循環的總量。AUC0

=AUC0

n+Cn/β（2）半衰期（halflifetime，t1/2）：藥物在血漿中下降一半所需要的時間，主要反應體內藥物的消除速度。未加說明的半衰期就是指藥物消除半衰期。計算公式：t1/2=0.693/ke37藥代動力學專業知識（3）生物利用度(Bioavailability)定義：經任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達全身血循環內藥物的百分率和速度稱生物利用度。F=A/D*100%，A：體內藥物總量；D：用藥劑量。絕對生物利用度：血管外給藥量和靜脈注射后量（AUC）的比值。相對生物利用度：同一血管外給藥途徑的某一種制劑的AUC與相同標準制劑AUC的比值。生物等效性（bioequivalence）：兩個藥學（有效成分、劑量、劑型和給藥途徑）等同的藥品，若它們所含的有效成分的生物利用度無差別，稱為生物等效性。藥物的（不同制劑或相同藥物不同廠家）生物不等效性是臨床應注意的問題。38藥代動力學專業知識

相對生物利用度：不同制劑AUC比較F=(AUC受試制劑AUC標準制劑)×100%藥物到達全身血循環內的相對量和速度吸收相對量：

絕對生物利用度：吸收速度：TmaxF=100%AUC血管外AUC靜注39藥代動力學專業知識血藥濃度時間最低有效濃度ABCA、B、C三種制劑藥-時曲線比較40藥代動力學專業知識（4）表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）（i）計算Vd=D/C（ii）意義：A：表示藥物在體內的分布均勻程度，0.14~0.29L/kg藥物主要分布在細胞外，如磺胺藥。0.3~0.4L/kg藥物主要分布在細胞內接近0.6L/kg則細胞內外分布，如苯妥英鈉及安替比林等。B：計算期望藥物濃度所需的給藥劑量（iii）影響因素：藥物的酸鹼性；藥物的血漿蛋白結合率（如弱酸性藥物與血漿蛋白的結合率高，而弱堿性藥物的血漿蛋白的結合率低）；受體密度（如地高辛受體在心臟密度高）；生理性屏障等。41藥代動力學專業知識（5）清除率（clearance，CL）

機體器官在單位時間內清除藥物的血漿容積，也就是說單位時間內有多少毫升血漿中所含藥物被機體清除。是多器官清除藥物的總和，也稱總體清除率，又因是根據血漿計算的，故也稱為血漿清除率。計算公式：CL=A/AUC=Vdke，單位：L/h或ml/min42藥代動力學專業知識（6）多次給藥和給藥方案多次給藥的藥-時曲線為一鋸齒型曲線。當用藥量與消除量達到動態平衡時，曲線在某一水平范圍內波動，