第六章解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryAgents第一節解熱鎮痛藥AntipyreticAnalgesics一解熱鎮痛藥簡介二水楊酸類解熱鎮痛藥三苯胺類解熱鎮痛藥一、解熱鎮痛藥簡介解熱使發熱的體溫降至正常鎮痛對慢性鈍痛有良好的作用常見的牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節痛等1.解熱鎮痛藥的作用2.解熱鎮痛藥的作用部位作用于下丘腦的體溫調節中樞使發熱的體溫降至正常。對正常的體溫無影響3.解熱鎮痛藥的作用靶點作用機理：抑制前列腺素〔Prostaglandine，PG〕的生物合成實驗依據：在體外有抑制Prostaglandine環氧酶的作用解熱鎮痛作用與抑制環氧酶的活性相平行4.解熱鎮痛藥與鎮痛藥比較作用部位外周中樞作用靶點環氧酶阿片受體不能代替嗎啡類使用只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節痛無成癮性解熱鎮痛藥鎮痛藥5.解熱鎮痛藥分類水楊酸類〔阿司匹林*〕苯胺類〔對乙酰氨基酚*〕吡唑酮類發現都較早臨床上應用的時間較久阿司匹林Aspirin乙酰水楊酸二、水楊酸類解熱鎮痛藥1.結構和化學名2-乙酰氧基苯甲酸〔2-Acetoxybenzoicacid〕2.理化性質1,水解及產物的變化2,氧化3,鑒別2.1水解及產物的變化水解生成SalicylicAcidSalicylicAcid較易氧化酚羥基被氧化成醌型有色物質空氣中可漸變為淡黃，紅棕甚至深棕色水溶液變化更快堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進反響進行。2.2水楊酸的氧化2.2鑒別反響Aspirin的水溶液加熱放冷后與三氯化鐵溶液反響，呈紫堇色2.3鑒別反響Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反響析出白色沉淀，并發出醋酸臭氣3.發現在公元前十五世紀Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛在1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來。1860年Kolbe合成開辟了工業生產的道路3.發現不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應用于臨床乙酰水楊酸于1853年被合成在1899年開始藥用4.合成雜質SalicylicAcid未反響的原料產品儲存水解產生SalicylicAcid過敏性雜質合成中可能有乙酰水楊酸酐生成可引起過敏反響含量不超過0.003%〔W/W〕時，那么無影響限量檢查其它雜質藥典規定應檢查碳酸鈉中不溶物〔酯類雜質〕5.代謝代謝主產物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結合物，并以此從腎臟排出體外

6.作用百年來的臨床應用，證明為有效的解熱鎮痛藥現仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等

作用靶點不可逆的花生四烯酸環氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2〔TXA2〕的合成具有強效的抗血小板凝聚作用老藥新用途用于心血管系統疾病的預防和治療最近研究還說明：對結腸癌有預防作用其應用范圍不斷被拓展不良反響對胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥〔鹽、酰胺或酯〕7.Aspirin衍生物貝諾酯8.構效關系羧基陰離子是活性的必要結構酸性降低，保持鎮痛作用，但抗炎活性減少。換成酚羥基可影響療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位對乙酰氨基酚

Paracetamol撲熱息痛三、苯胺類解熱鎮痛藥1.結構和化學名N-〔4-羥基苯基〕乙酰胺〔N-〔4-Hydroxyphenyl〕acetamide〕2.發現-乙酰苯胺在1886年發現乙酰苯胺具很強的解熱鎮痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。毒性太大可導致出現高鐵血紅蛋白和黃疸在臨床上已不用2.發現-非那西汀對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低在1887年合成非那西汀〔Phenacetin〕對頭痛、發熱、風濕痛、神經痛及痛經等效果顯著廣泛用于臨床非那西汀被撤消70年代發現對腎有持續性的毒性可導致腎臟和膀胱癌對視網膜產生毒性被各國陸續廢棄使用

3.發現-Paracetamol1893年上市良好的解熱鎮痛作用臨床上用于發熱、頭痛、風濕痛神經痛及痛經等毒性低于Phenacetin3.發現-Paracetamol上市50年后發現是Phenacetin和Acetanilide的體內活性代謝產物在非那西汀被撤消后，成為主要用藥

3.合成4.苯胺類藥物的代謝5.代謝與不良反響與Aspirin比