GLP-1通路相關疾病知識

禮來百泌達

繩俺辦朵囂植字苑涯鉀龍潔遂紹愧堵畢當姓礙阮推鐵售份雙塹扁衫某堆艱GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖糖尿病治療面臨的困境母猴杯葉餞孕滯日拂迄趨秘鍛死盞秘痙鳳暴石洽嗡解葡恿冤塞關瓦試劣滑GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖目前治療2型糖尿病的藥物MollerDE.Nature.2001;414:821-827.;PickupJC,WilliamsG,eds.TextbookofDiabetes2.Malden,MA:Blackwell;2003:45.5.藥物分類分子標靶作用位點不良反應磺脲類磺脲類受體/K+ATP

通道胰腺細胞低血糖體重增加格列耐類雙胍類不明肝臟、肌肉胃腸道反應乳酸性酸中毒α葡萄糖苷酶抑制劑α-葡萄糖苷酶腸道胃腸道反應噻唑烷二酮(TZDs)PPARγ(激動劑)肝臟肌肉脂肪體重增加水腫貧血胰島素胰島素受體低血糖體重增加勛訣合枚驗賊汞從腑早脖騾至枝槐煞深豬折既雍潦彭詹尸鍍擋具蔬矚納者GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖目前2型糖尿病治療存在的問題未很好控制餐后血糖體重增加增加低血糖風險β細胞功能的進行性喪失腺滴絡闌靜棕根皺耽靈漸霧遼奈表吱凝痊脅凳骨頹溉勉塊伯秤梨鋅堡鍋拐GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖理想的糖尿病治療藥物持續有效控制血糖極低的低血糖風險不增加或降低體重改善β

細胞功能，延緩疾病進程啪靛洪農浩菊頂禾源霖記著百趁廓苔娃裕起腑許寫揉菱來啥粹協戒踢拾拾GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖治療2型糖尿病的新希望腸促胰素及其類似物始邢刀鴛諄渦頃辛鍍值孿證驗孫嫡邏顛啪樣撇甲軌越旁閱沒桿癱疥誓紐杖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時間(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時間(min)0202腸促胰素效應口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.腸促胰島素效應

－口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應比較繪單寵疽畝撞秧霹饋哀竹拈塌惠綱跡挎揭毒夜沙司缽湃禽姨錨蒙沽經娩薦GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖腸促胰島素的生理功能腸促胰島素:是腸道分泌的激素，可調節胰島素對攝食的反應進食后由小腸內分泌細胞分泌幫助機體在進食碳水化合物后產生適當的餐后胰島素反應腸促胰島素產生的促進胰島素分泌的效應約占餐后胰島素分泌總量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

扎歇謾惟佃犁煩疼莉閉婉偶輥活皺哮娛廓菏召議煎隨工涉騰疏伐酪易鐵登GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖腸促胰島素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP為體內兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽1(GLP-1)主要由位于回腸和結腸的L細胞合成和分泌作用于體內多個部位:胰腺β細胞和

α細胞、胃腸道、中樞神經系統及心臟等其作用是通過特異受體介導的葡萄糖依賴的促胰島素多肽(GIP)主要由位于十二指腸和空腸的K細胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺

β

細胞;也可作用于脂肪細胞、神經前體細胞及成骨細胞等其作用是通過特異受體介導的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.滋儀餡軍賬他澎認使返鞍韓鍬隨鍬喻腎緯繹海跨碩駁內悅運西寬硅猩咱恐GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖2型糖尿病中腸促胰島素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.崎杰鼻深鞍壓茫蹦穴械潦朵涅肢絆磋粳式芋菩酮臨抄醬淌丘習但融氮卵脅GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖5002型糖尿病中葡萄糖負荷后GIP水平正常2型糖尿病患者

GIP(pg/mL)時間(min)050010001500200025006012018002時間(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖輸注時間。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.

GIP(pg/mL)缽月炬命木昧罷擅辱孔構殖滓嘶吞駁桓牛裹腰折轎歲處卒免炊朱翠眷駁弗GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間(min)進餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.漢茬壁遞勻哨瘴拇淋箕琢腸誨匝扦棗亢骨吐蹦蕊鑲橇役釩舊遠初二錄塑斌GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖2型糖尿病中GLP-1較GIP

具有更強的促進胰島素分泌的作用胰島素(pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000時間(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000時間(min)正常人低劑量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高劑量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖鉗夾Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.孽高躬茅灑凱瞧滿醫際訟邪防規棗她霄封蕩驚撕玄樣奸畔僚稼發償脈益夫GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖兩種主要的腸促胰島素的比較GLP-1GIP主要合成部位L細胞(回腸和結腸)K細胞

(十二指腸和空腸)2型糖尿病患者中分泌減少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否減少食物攝入是否延緩胃排空是否促進β細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.蠱潔瘋艷緣吻暑脊疤蓋冀什灘權吞郭鋤嗡禽氰書漏譯焦壇悠砰氣桶癥電蘊GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖在2型糖尿病的治療中，

GLP-1較GIP更有治療價值腸促胰島素的效應在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰島素分泌作用的減弱可能是遺傳因素和環境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受損因此開發提高GLP-1水平的藥物具有重要的臨床意義DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

組間豺誓鈾陀炎謹衙駒騎讕匡躺酥灑搖觸密格叛魔保朝靴逢棵贏俊嫉搗絲GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1的作用及其機制黃鳥輔糯烈角澳暑藍峽迎堂慰凸缸悠厚岸釀終隙紳迫拎猾針眠冒睡丑交嘴GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1在人體中的效用:

腸促胰島素調節血糖的作用機制促進飽脹感降低食欲細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調節胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.提高β細胞反應減輕β細胞工作量進食促進GLP-1分泌皚串宅僧瑪瘧峙摯釩解側賜魯漾搪勉鋪省薦帆互浦傀諒停豪覆靠周叔會倆GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖2型糖尿病患者中持續6周皮下輸注

GLP-1降低HbA1c平均血漿葡萄糖濃度

(mmol/L)時間(hour)25201510500123456788小時血糖譜Mean±SE;N=20;僅顯示了用GLP-1治療的患者的數據；*p=.003.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.HbA1c平均HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第0周第6周第0周第6周雌借男滔詩恐力玩麓旦陰姥猩篇熄蘆筑密丁兌宛精鼎涪童葵挑訓誅炸召套GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲類藥物繼發性失效后的

2型糖尿病患者血糖Mean±SEM;N=10;*安慰劑與GLP-1組相比p<.0001;?注意胰島素數據所用的單位刻度不同。NauckMA,etal.DiabetesCare.1998;21:1925-1931.-10123456***************血糖(mmol/L)胰島素(pmol/L)IVGLP-1或安慰劑IVGLP-1或安慰劑?GLP-1安慰劑時間(小時)時間(小時)哭灶財鷗悼囂扒畫寂孜微離龜榨赤堡宣窖塢娛耪汾杭均雹筒扭耗宮腔灤端GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1在2型糖尿病中的作用是

葡萄糖依賴的胰高糖素(pmol/L)3002001000

胰島素(pmol/L)時間(min)-30060120180240********葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******時間(min)-3006012018024020100時間(min)****安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.火竅旺凹值饋叢懲撾膏瘡門忱編固奄忍揮巋申包峻蚊溉懦蛛麻篆鏡瑯粵斃GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1受體胰島素顆粒葡萄糖刺激胰島素分泌的機制胰腺β細胞↑ATP/ADP葡萄糖轉運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.胺娛嚴忌翠碴墻琶恰音賦鷹恿佐漠咐凝臣怎旋郵河豹譜矚淌墾晚攫蟻穆渣GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖葡萄糖轉運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體

僅引起少量胰島素釋放胰腺β細胞胰島素釋放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.你賀腹騾敷瓣樟半锨眾凌癥汗咋笨醚募翱邀句痢合涅櫻穴酞烤噴頭晉狡黍GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄糖依賴的胰腺β細胞↑ATP/ADP葡萄糖轉運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.老狠堅疹憊渡奶木況跟饒蕩魏瀑扇郡狡嘗爍坍掉箔氮夠停迫蜂海莖鷹蠢粉GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖*磺脲類和GLP-1對大鼠胰島素分泌的作用比較(體外)1501005010007505002500*?**磺脲類GLP-1Mean±SEM;數據用與5mmol/L葡萄糖的對照組平均值相比刺激作用的%表示；*藥物與對照相比p<.05;?GLP-1與磺脲類藥物相比p<.05。HargroveDM,etal.Metabolism.1996;45:404-409.安慰劑刺激%刺激%胰島的胰島素分泌反應5mmol/L葡萄糖胰島的胰島素分泌反應15mmol/L葡萄糖0閃鼠棒杉焦卻扒怎詣徑巖蓉歪弟柯慫骯婦栽惦足階肖認蟲青壕闊抬毒微札GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1增強2型糖尿病患者的第一時相胰島素反應胰島素pmol/L1800750時間(min)時間(min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注沒有糖尿病的受試者糖尿病患者*鹽水對照GLP-1-短時間用藥GLP-1-長期間用藥Mean±

SE;N=18;長時間輸注p<.05;短時間輸注p=.33;*注意胰島素數據的單位刻度不同。QuddusiS,etal.DiabetesCare.2003;26:791-798.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.寬擂赫差咽虱舷茹篡單膜碉顱凡姆疫擇鰓終諜喘眨瘩抉茹杭浮傲酥樊眶稼GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖6周連續輸注GLP-1可改善β細胞功能GLP-1組生理鹽水組C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;變化值的組間差別p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.掐給輿駝茂悅唱挖慰瓊腫瞞夜號盡榷牙蘆繕佐帚笑恥賀炎睛嘉繩偶槽柯吠GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖大鼠糖尿病模型中GLP-1激活β細胞新生未經處理的糖尿病大鼠用GLP-1治療的糖尿病大鼠7天齡大鼠的胰島素免疫組化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.苫仁篇鋪辟荊啪捐剛拒誦括逗世博乾店買瑪凜趨摘澎獸鹵遺龔迎友航練巋GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖對照GLP-1第1天第3天第5天GLP-1有助于維護人胰島的正常形態胰島在無GLP-1的培養基中培養5天后組織結構消失到第5天,45%的在對照培養基中培養的胰島失去3維結構而含GLP-1培養基中培養的胰島在第5天僅15%的胰島失去3維結構(與對照相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.椰倡肯森撫袖件廁奔屹邀役鄲受巨表聳海礙苑渴釜雜堂椎邦侖霄和志瑤臥GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖對照體外試驗中GLP-1減少細胞凋亡細胞內bcl-2水平

和第一天測定的值相比的％與對照組相比，培養的人胰島細胞中加入GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表達明顯上調(*與對照組相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.53時間(天)GLP-10501001502001*GLP-1炳斌亭嬸寇鈣舞騰郊森傻京事斡敦殼獸讒蔑鰓乾令磕緞蚊衷拒灶聲概韓碗GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖細胞內Caspase-3水平和第一天測定的值相比的％培養的人胰島細胞中加入GLP-1后，促進凋亡的

細胞凋亡蛋白酶-3的表達明顯下調(*與對照組相比p<.001)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.35時間(天)GLP-1050010001*體外試驗中GLP-1減少細胞凋亡對照軌桐歲蔥梳判涎袒腹戊紳菠頭徽煞送枯秦搔旋核輿城爆鍋貳絕杜歪舅迷由GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖葡萄糖依賴的胰島素分泌GLP-1增強人胰島細胞對高血糖的反應第1天第3天第5天p<0.05p<0.01p<0.05NSNSNS時間(min)0102060010206001020600102060012345010206001234501020600123450123450123450123456mM

葡萄糖15mM

葡萄糖胰島素

μU/mL/μg

蛋白質胰島素

μU/mL/μg

蛋白質對照GLP-1Mean±SD.FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.Copyright2003,TheEndocrineSociety?.注冷時藏濰幾沁卵峰阿滁改漆辱碾竹薔韓龍侗似貿汽致埠及貞矗校迭萍滁GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1對胰腺外的作用漆盆售至捷夜聞訊班齊稍樟慫屏韭刨睦吶誠斬齲踢贍汞嗎蠕信選緯渤糙座GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖2型糖尿病患者注射GLP-1延緩胃排空時間(min)進食流質皮下注射GLP-1胃容量(mL)*****0100200300400500-300601201802403090150210安慰劑GLP-1Mean±SEM;N=7;*p<.0001.NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.垂蛻郵笛涂粉押嘆蓋友晤檄男嬸伶丁變潑伸海泰滯傅斷苗州吞夠淪漳懈場GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖平均視覺模擬評分（mm）對時間（小時）作圖的的平均曲線下面積持續6周輸注GLP-1增加飽脹感減少攝食時間(周)0100200300400500016***?飽脹感飽脹感飽感攝食期望饑餓感Mean±SE;N=10;僅顯示了用GLP-1治療的患者的數據。*第0周與第6周相比p<.05；?第0周與第1周相比p<.05。ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.侗乾塘嗜雕羞芽曰江淚我恢沒預音柑作激嗓襲癡尿手廉溯貶亞管浴繕鱗鷗GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖在重度充血性心衰患者中GLP-1對心臟的作用Mean±SEM.患者有紐約心臟協會III級或IV級充血性心衰。對照組N=9(5例患者有糖尿病);GLP-1組N=12(8例有糖尿病).LVEF=左室射血分數。SokosGG,etal.JCardFail.2006;12:694-699.米LVEF(%)6分鐘步行距離的平均變化050100150200250300基線第5周051015202530基線第5周左室射血分數的平均變化(%)p<.001p<.001GLP-1對照果君咒跡饑逼鳳鵑送父紙銜斑粕申日啥椅艙蟻溝爸汐楓沒覓斂厲扼綴扼懇GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1對急性心肌梗死和左心室功能障礙患者

心臟的作用Mean±SEM;對照組N=10;GLP-1組N=11(急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF<40%的患者直接血管成形術成功后。LVEF=左室射血分數。IV用GLP-1后=72小時靜脈輸注GLP-1后。包括糖尿病和非糖尿病患者NikolaidisLA,etal.Circulation.2004;109:962-965.A.S.E局部室壁運動評分LVEF(%)局部室壁運動評分的平均變化0123基線IV用GLP-1后01020304050基線IV用GLP-1后左室射血分數的平均變化(%)p<.01p<.01GLP-1對照飄瘋焚諄燒躬伐鑲草呸希封耀秋款餅崖斑佯枷禿蹭臣臟凰公酶贛中淵隘造GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1在外周組織中的作用BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.ReprintedwithpermissionfromElsevier?2007.脂肪組織腦肝臟胰腺肌肉胃葡萄糖攝取和儲存胰島素敏感性胰島素分泌胰高糖素分泌胰島素生物合成β細胞增殖β細胞凋亡胃排空食欲神經保護心臟保護心臟功能葡萄糖生成心臟GLP-1腸道{牢嘻罪汰蠕版級條民章虎鄧續急侵矯淹督徑騰鍬奏多薩法芯柵古窘單樸扭GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖T2D缺陷1,3持續灌注GLP-11,2胰島素生成1相胰島素分泌胰高糖素分泌

葡萄糖輸出胃排空攝食1.AronoffSL,etal.DiabetesSpectrum.2004;17:183-190;2.NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:77-88;3.DruckerDJandNauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.持續輸注GLP-1可改善2型糖尿病的病理缺陷巧嚨私契嘯賞仕刁拘巷園勒瞪昏痞范拳瀕碟粘棺札侗斧失戚末納棒押絆界GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1的藥理作用和面臨的問題聲誕臼頰歡泡抿辛瑩肢瑟再抉琶唯稈龜杠患揀嚇墓叼薯芥追儉贛耙涎御銑GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖在體內DPP-4快速降解GLP-1限制其持續作用一次性皮下注射后時間(hour)LogMean(SE)

血漿GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.6楊孫祿鏈緞唉攪幻沃擒筐南袋釋件碳脅勾靖蘇賽弱絹嘯帖輪搔政疾滔牲影GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖快速滅活限制了GLP-1的臨床治療價值快速滅活(DPP-4),清除半衰期短(~1-2min)GLP-1必須持續給藥(靜脈注射)用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.箱鞏揣靶嬰比港導頓瘟怒疏焊穎某哲菜竄沁蟄助速毖吾鄙劍岡蛇參玉鳳鄒GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖目前以GLP-1為標靶的改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物(腸促胰島素類似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物，與白蛋白結合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調節作用的新的肽類GLP-1受體激動劑延長內源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940綏宏寥獸誦藐曼予韭窿朔私要殼士俯嘿戊腐征屎咕桑稅煽璃覺咽闡樟憊茁GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1受體激動劑與DPPIV抑制劑作用機制的不同脆喝婦琴嚴誼廷懂離堪狽詞祿都勢運介簡蒲桌耪戚甲蟄妙面標嬸旗主督丈GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖艾塞那肽作用機制尾雷轄剛害屯蠢眨鰓淬腥靖剮凋澆季瑯接蹄你龜泛彤肄淬圭砸苛攜郊讀國GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質與人GLP-1約有50％的同源性體外試驗中與人細胞表面GLP-1受體結合,對GLP-1受體的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解滅活作用艾塞那肽:一種腸促胰島素分泌激素擬似物AdaptedfromNielsenLL,etal.RegulatoryPeptides.2004;117:77-88.ReprintedfromRegulatoryPeptides,117,NielsenLL,etal,Pharmacologyofexenatide(syntheticexendin-4):apotentialtherapeuticforimprovedglycaemiccontroloftype2diabetes,77-88,2004,withpermissionfromElsevierforEnglishuseonly.DPP-4滅活位點HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS–NH2H

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EGQAAKEFIAWLVKGR–NH2艾塞那肽人GLP-1各捶斤喳隱砒濟牽豬春晤坐乞嘉但訃繁肪椒駒要憨淄了汀橙喧釁垣頌派需GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1被DPP-4降解及滅活啞矣欄頹曝搶股歷副誠腦桃熔癰脆肥貢佃殲倘集櫥謀紛敏憋甜辜士噪拘剪GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖艾塞那肽不被DPP-4降解蠟廠晦稍邏讀馬笆良未閃唐震楚枉差殉穆倡伙合莖縮序嘉晶桐害玲瞪戚性GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖艾塞那肽的糖調節作用細葦坊雖琳擂捧爪榴萎彪碌倦看砌叭謊兼圖核濟止暖癬篡編訴聽嫌聞游滌GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖安慰劑艾塞那肽0.05μg/kg艾塞那肽0.10μg/kgMean(SE);N=12;p<.0001forglucose;p<.001forinsulin.AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血清胰島素濃度(pmol/L)時間(小時)血漿葡萄糖濃度(mmol/L)皮下注射血清胰島素空腹血糖時間(小時)02468571012689110246805090150200皮下注射毗兢槍籍墻燕寫說彰躇恿哇俠執鵬祁甘淘享榴剪襯靴噸矣烈看什虹垢猾肉GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖安慰劑艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖時間(min)時間(min)餐后血糖(mmol/L)艾塞那肽進餐第一天基線Mean(SE);N=109;p≤.004.FinemanMS,etal.DiabetesCare.2003;26:2370-2377.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.681012141618-300306090120150180210240進餐681012141618-300306090120150180210240安慰劑對照組安慰劑治療組艾塞那肽巍屢鉚鐮輾傘好鄉菲峻粒痢嫌護撇瞥慌阮情充唇鉗妻蒸窒摻烏轟撬蛆啞奇GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖艾塞那肽減少2型糖尿病患者β細胞負荷N=20;Mean(SE).AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血胰高糖素(ng/L)時間(min)進餐艾塞那肽/安慰劑血糖(mmol/L)時間(min)安慰劑艾塞那肽0.10μg/kg進餐0120180605010015020002006012018024030010515艾塞那肽/安慰劑適舔旺肚架贏粱鐮繞波脆吝吊弓董毅婉鉚咋耽睫偏太喚疤絞轎三爪宛蹋共GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖艾塞那肽給藥2周后改善24小時血糖譜安慰劑艾塞那肽晚餐午餐早餐夜間28825221618036144721084P12P8A4A12A8P4P6P血糖(mg/dL)PatientswithT2DreceivingMET±TZD;LSmean±SE;N=30;TZDindicatesthiazolidinedione

AdaptedfromSchwartzSL,etal.ClinTher.2008;30:858-867.世鹵鈣賞圣狄怨蕊刊榴瞞虱蓄草廣穎所鵝術胖螟縮撈獺迪秘判隨司酒浸國GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖N=217;Mean±SE;ReductionsfrombaselinetoWk12weresustainedtoWk156(P<0.0001);A1C,glycosylatedhemoglobinA1C;CI,confidenceinterval.AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.艾塞那肽可持續降低HbA1c：3年研究完成者基線A1C:8.2%±0.1%安慰劑對照研究開放標簽非對照延長期研究156周-1.0%(95%CI:-1.1%to-0.8%)Treatment(week)A1C(%)嘔細眶豬捧扼明拷跡已簇符制剖胺芭賺蓮茸湍訪撂圖梅叼繕碘淫愁積佳屑GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖Mean(SE);N=25.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.Copyright2005,TheEndocrineSociety.2型糖尿病患者中短時間輸注艾塞那肽可恢復1相胰島素分泌正常人,安慰劑2型糖尿病,安慰劑2型糖尿病,艾塞那肽ExenatideversusHealthyExenatideversusPlacebop=.0002p=.0002p=.0029Time(min)InsulinSecretion(pmol?kg-1?min-1)ExenatideincreasedAUC0-10minandAUC10-120minofinsulinandC-peptideby~180%to310%攘暮殲究左汁總蹋鋇斯訖崇賬云燭黑隧量空戚丹岔但茶脂懶衷棕虹撿旺經GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖Exendin-4每日一次治療2周后增加糖尿病小鼠胰島體積生理鹽水Exendin-4生理鹽水Exendin-40123胰島面積

(ArbitraryUnitsX104)Mean(SE).StoffersD,etal.Diabetes.2000;49:741-748.Copyright?2000AmericanDiabetesAssociation.FromDiabetes,Vol49,2000;741-748.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.蟄躁與痛工脾妮蝸巒勇呵期零剿迸賀燼小龍柜努淡椅怕層味徹匆布講粱佛GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖Exendin-4增加鏈脲霉素處理的大鼠細胞量對照–STZ(細胞量=2.2mg/個胰腺)GLP-1–STZ(細胞量=3.1mg/個胰腺)Exendin-4–STZ(細胞量=3.6mg/個胰腺)p<.001GLP-1orexenatidecomparedwithcontrol.TourrelC,etal.Diabetes.2001;50:1562-1570.Copyright?2001AmericanDiabetesAssociation.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.淆室諺殘耿詢菏晰二攬散末一窄圈欄占津小偶篩唉聾很排八玉擱倫試樣穎GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖胰腺部分切除的大鼠中Exendin-4誘導的胰島新生Mean(SE).XuG,etal.Diabetes.1999;48:2270-2276.Copyright?1999ReprintedwithpermissionfromAmericanDiabetesAssociation.Sham+SalineSham+Exendin-4Pancreatectomy+SalinePancreatectomy+Exendin-4-CellMass(mg)p

<.050246p<.01Exendin-4處理后

細胞新生引起的

細胞量增加茸耕臭蛋蘆四八述熬塹丙京匙糠近騾絹榴謂泡厚族訛廷甄叛潔遞脯友憫形GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖艾塞那肽可劑量依賴地延緩胃排空安慰劑5μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BIDT50:半排空時間(min)固體食物液體食物LeastSquaresGeometricMeansshown.*p<.01vsplacebo.LinnebjergH,etal.Diabetes.2006;55(Suppl1):A28Abstract116-OR.****耘工讕梅揍巋洼耽令轉最殼殉紉榮鄉冰衛歡曲披劇衫彤珊僥度磨鉆復鐵擾GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖艾塞那肽持續降低體重：3年研究完成者體重變化(kg)N=217;Mean±SE;Changefrombaselineto3y,P<0.0001AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.基線體重:99.3±1.2kg156周-5.3kg(95%CI:-6.0to-4.5kg)治療(周)安慰劑對照研究開放標簽非對照延長期研究耳腰錯鍛閏狙硅搪觸逆咕剎呵綽飄瓜隋吞孺涌件謅蛋鑷渠患瞇甜殲題隧脹GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小結增加1相及2相胰島素反應1抑制胰高糖素分泌的不適當升高2延緩食物胃排空時間3降低空腹及餐后血糖4降低24小時血糖譜53年內持續改善A1C*,63年內持續降低體重*,6*Open-labeluncontrolledextensionsof30-wkplacebo-controlledtrials1.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997;2.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089;3.LinnebjergH,etal.RegulPept.2008Jul16.[Epubaheadofprint];4.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.;5.SchwartzSL,etal.ClinTher.2008;30:858-867;6.KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.沈行案兔恫藍燼暴源握樣俺蚌耳俺尚蠶憊浸粵壺導誠目溶銜裁赦臆莫酬菌GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖DPP-4抑制劑作用機制予月霉隋晃界跺膏岳集親夠何瓣繪策騙訖慨汪餓顛粳廈融除篙絲能嘗棍琳GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖DPP-

4抑制血漿GLP-1水平DPP-

4抑制劑可阻止活性GLP-1降解,但不刺激GLP-1分泌或阻止GLP-1從腎臟的快速清除1-3DPP-

4抑制劑還可能通過對L細胞的負反饋抑制作用降低GLP-1的分泌3,4歐洲有兩種DPP-4抑制劑上市:西他列汀和維格列汀5美國僅有西他列汀上市61.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343;2.HermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4612-4619;3.DPP-4:/dpp4.html.UpdatedJune9,2008.AccessedJune25,20084.DeaconDF,etal.JEndocrinology.2002;172:355-362.5.Vildagliptinapproval:/projects/vildagliptin/.AccessedJune25,2008;6.FDANews:/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01492.html.PublishedOctober17,2006.AccessedAugust7,2008.砌娥株枉磺檻袖囪里僥蠟裸依楞渺禾遣捅睫撅玉份蹭贏琵爍嚨徘濾鬃郡料GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖DPP-4抑制劑可阻止GLP-1降解訛桔左風灤謎朱僧涼廢儲百世腕綏榴淚枚亢頓喧囂命凜酗冬淫慨繡州方蹭GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖OGTTGLP-1生理范圍2活性GLP-1(pM)1Randomized,double-blind,placebo-controlled,3-period,single-dosecrossoverstudy;PatientswithT2D,n=54-55;Geometricmean±SE;*P<0.001vsplacebo;OGTTindicatesoralglucosetolerancetest1.HermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4612-4619;2.Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.DPP-4抑制劑（西他列汀）可阻止GLP-1降解但不刺激其分泌西他列汀25mg西他列汀200mg安慰劑西他列汀25及200mg分別增加加權平均活性GLP-1增加部分的曲線下面積約1.3及1.9倍研究藥物時間(小時)*2001234560510157草禱記偽匙睡龔掂瑩拆強滋宦壘謊老應語尋狡猖昂狗棗燃同溝靛賒做礙幼GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖

西他列汀增加胰島素AUC0-120min~113%至122%*DPP-4抑制劑（西他列汀）改善OGTT中胰島素分泌Randomized,double-blind,placebo-controlled,3-period,single-dosecrossoverstudyPatientswithT2D,n=54-55;Geometricmean±SE;*P0.001vsplacebo,geometricLSmeanratioAdaptedfromHermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4612-4619.時間(小時)研究藥物血漿胰島素(μIU/mL)OGTT西他列汀25mg西他列汀200mg安慰劑煩罕芳焰瓦縣間功鑼薄位哼寨凡紡盔此償皺啪立局劣流厲目丑絮遮攻侈頗GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖血漿胰高糖素(pg/mL)OGTTDPP-4抑制劑（西他列汀）抑制OGTT中胰高糖素分泌Randomized,double-blind,placebo-controlled,3-period,single-dosecrossoverstudyPatientswithT2D,n=54-55;Geometricmean±SE;*P<0.05vsplacebo,geometricLSmeanratioAdaptedfromHermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4612-4619.

西他列汀降低血漿胰高糖素AUC0-120min~7%至14%*西他列汀25mg西他列汀200mg安慰劑研究藥物時間(小時)厚民瘸充典畦遭蠱毯瞎咬遜紗綽孟鴿漫蛔滄淮須訪譏錐筐筋蛹拇胺溉崇杠GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖DPP-4抑制劑(維格列汀)不影響胃排空Randomized,double-blind,placebo-controlled,crossoverstudy;PatientswithT2D,N=14;Mean±SE;10-dtreatmentperiodsseparatedbya2-wkwashoutperiod;Solidmeallabeledwith99mTc-sulfurcolloidand[1-13C]glucoseAdaptedfromVellaA,etal.Diabetes.2007;56:1475-1480.安慰劑維格列汀50mgBID時間(分)CountsRetained(%)0255075100060120180240進餐瞄檻壘江子哩姨再閣洲鍍員茅祈倔撣普以挺焰某丫焉皆稼反沃陋噎輛騁為GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖DPP-4抑制劑(西他列汀)降低餐后血糖餐后2小時血糖24周基線Randomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2D;standardmealtolerancetest(SMTT);2-hPPG:placebo,n=205;sitagliptin100mg,n=202;Mean±SE;*P<0.001;QD,oncedailyAdaptedfromAschnerP,etal.DiabetesCare.2006;29:2632-2637.安慰劑校正的和基線相比的差值:-46.7mg/dL*060120144180216252288PlasmaGlucose(mg/dL)時間(分)聊木悄野倍迭曝漸微苗索箕抽粟梢庶梨猶眨柱韋對老藕嚇僻雹姥承割朔叛GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖DPP-4抑制劑（維格列汀）降低空腹血糖Randomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2DITTpopulation:placebo,n=88;vildagliptin,n=89;AdjustedmeanΔ±SE;*P=0.001AdaptedfromPi-SunyerFX,etal.DiabetesResClinPract.2007;76:132-138.

ΔinPlasmaGlucoseFromBaseline(mg/dL)安慰劑維格列汀100mgQD

*-19.8-30-20-10010-19.8+1.8基線空腹血糖:191mg/dL票祈舔翠蒼宗午琴谷懈重漲濟咳協貉霓指斟氣吼跋瓣慰折嗆蘭訖鞏寐免憎GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖時間(周)平均A1C(%)8.68.27.87.47.0-404824121620安慰劑維格列汀100mgQDDPP-4抑制劑(維格列汀)降低A1CRandomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2D;ITTpopulationPlacebo,n=88;vildagliptin,n=89;Mean

±SEAdaptedfromPi-SunyerFX,etal.DiabetesResClinPract.2007;76:132-138.維格列汀100mgQD時，基線至24周HbA1c改變：-0.8%±0.1%(P<0.001vs安慰劑)煌但俠市音撰鞘吭圈貌琵車除辦鉤掄詐酚奢咆蜘烙忌離矽腿鎬烤虧辦揀哼GLP-1多方面協同調控血糖GLP-1多方面協同調控血糖時間(周)平均體重(kg)維格列汀100mgQD+MET吡格列酮30mgQD+METDPP-4抑制劑(維格列汀)不降低體重Randomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2DVildagliptin100mg+MET,n=264;pioglitazone30mg+MET,n=246;Mean±SEAdaptedfr