水楊酸類藥物抗炎作用的研究新進展與兒童自身免疫性疾病

【關鍵詞】自身免疫疾病

Newprogressinresearchofantiinflammatorymechanismofsalicylatesandchildren‘sautoimmunediseases

自身免疫疾病在成人及小兒中均較為常見，雖然其發(fā)病機制尚未完全明確，但其病變與炎性轉(zhuǎn)錄因子活化及炎性細胞因子表達等緊密相關，故近年來學者們對抗炎藥物做了大量的研究工作，其中包括水楊酸類藥物抗炎作用的研究成果。

1水楊酸藥物的歷史

回顧水楊酸類藥物作為一種抗炎藥，其應用可追溯到遠古的亞西利亞帝國文化時代，亞述人用柳樹葉浸出液治療血管肌肉疼痛的疾病。水楊酸鹽是最早治療風濕和痛風的藥物。鑒于水楊酸鹽的胃腸道刺激性和不適的口感，1897年德國拜爾公司的化學家霍夫曼成功合成了阿司匹林――乙酰水楊酸。水楊酸類藥物應用百余年來，人們一直不斷地探索其作用機理。1971年，JohnVane等提出環(huán)氧化酶理論，指出非甾體類抗炎藥的作用機制是抑制能產(chǎn)生前列腺素的酶，得到大家普遍認可。但是經(jīng)過近十余年深入地科學研究，人們發(fā)現(xiàn)這并不能完全解釋水楊酸類藥物的抗炎機制［1，2］。

2阿司匹林誘生的脂類介質(zhì)

細胞膜富含脂質(zhì)，其中的花生酸類是脂類信號分子中的重要成員。花生四烯酸在環(huán)氧化酶作用下代謝成PGs和血栓烷素，在脂氧化酶的作用下代謝產(chǎn)生羥基二十碳四烯酸、白三烯以及脂氧素等。1995年，Claria和Serhan報道了阿司匹林誘生了新的脂氧素生成，稱之為ASA誘生的脂氧素，主要為15epiLXA4。阿司匹林類藥物在花生四烯酸代謝過程中主要是通過乙酰化COX的催化中心來抑制其活性，這種抑制作用一方面不僅抑制了花生四烯酸代謝為PGs和TX的途徑，另一方面還替代性地活躍了15Rhydroxyeicosatetraenoicacid的生成途徑，15RHETE進一步代謝為15epiLXA4，15epiLXA4是一種具有抗炎作用的化合物［3］。還有人認為15epiLXA4的抗炎作用還可能與影響IL8基因表達、轉(zhuǎn)錄因子NFκB、AP1活化有關［4］。但是，阿司匹林這種誘生脂類介質(zhì)的抗炎作用卻不能被其它水楊酸類藥物所共享［5］。另外，水楊酸鹽等其它水楊酸制劑雖沒有乙酰基，不能對環(huán)氧化酶活性中心進行乙酰化抑制，在臨床治療上卻是能發(fā)揮相當效力的抗炎作用制劑［1，2］。種種跡象說明水楊酸類藥物還存在其他的有效抗炎作用機制。

3水楊酸類藥物對轉(zhuǎn)錄因子的作用

1994年，由Kopp和Ghosh最早發(fā)現(xiàn)了阿司匹林及水楊酸鹽對人體重要轉(zhuǎn)錄因子核因子κB的抑制作用［6］。1995年Frantz等［7］在他們的研究基礎上進一步指出，在較高血藥濃度下，阿司匹林及水楊酸鹽對人體細胞一系列激酶的抑制作用是非特異性的，能同時通過對幾種免疫信號途徑的轉(zhuǎn)錄因子抑制而發(fā)揮抗炎作用；而且2mmol/L的水楊酸鹽既能有效地抑制NFκB的活化，對細胞的活力及新陳代謝又不產(chǎn)生影響。這一發(fā)現(xiàn)使人們逐漸轉(zhuǎn)從轉(zhuǎn)錄因子角度去探索水楊酸類藥物的抗炎機制。國內(nèi)外近十年來不斷的相關實驗證實，水楊酸類藥物能對體內(nèi)影響細胞生長、分化、粘附、凋亡及炎癥反應的多種轉(zhuǎn)錄因子起調(diào)節(jié)作用，從而在人體的各種刺激信號引起的炎性相關疾病中發(fā)揮重要的抗炎免疫作用［8］。水楊酸類藥物通過對轉(zhuǎn)錄因子的抑制作用能減少體內(nèi)各種重要炎性細胞因子、趨化因子的分泌。阿司匹林和水楊酸鹽不僅能減少TNFα、IL1和IFNγ等前炎性因子分泌，同時也能減少IL4、IL10、PGs等抗炎因子分泌［9，10］。另外，水楊酸類藥物還能通過這種作用抑制炎癥誘導酶――一氧化氮合酶和COX2基因的表達，從而能直接控制炎性反應的過程，使炎性反應中紊亂的炎癥因子表達得到控制［11，12］。此外，水楊酸類藥物通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性抑制各種免疫細胞成熟分化，特別是能對體內(nèi)重要的抗原提呈細胞骨髓樹突狀細胞的成熟分化發(fā)揮作用，而這種作用與水楊酸在自身免疫疾病中發(fā)揮的藥物治療作用密切相關［13］。體內(nèi)各種涉及細胞生存的基因如Bcl2等調(diào)亡抑制基因和細胞周期有關的cmyc蛋白、周期蛋白D1和周期蛋白A等基因的表達也都受到水楊酸類藥物作用的影響［14］，這種影響同樣是由于水楊酸對轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控實現(xiàn)的。

4水楊酸類的免疫調(diào)節(jié)作用與兒童自身免疫性疾病

NFκB等轉(zhuǎn)錄因子在人體免疫信號系統(tǒng)中作用廣泛，參與細胞的生長、調(diào)亡、粘附、炎癥反應和分化等各種功能。水楊酸類藥物由于能對這些轉(zhuǎn)錄因子進行調(diào)節(jié)，不僅能使APC提呈自身抗原的能力下降，還能對體內(nèi)各種細胞因子及趨化因子分泌的抑制。已在大量實驗中證實可以在各種免疫相關疾病中發(fā)揮不被所有其他非甾體藥物所共享的、獨特的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用［8，13］。阿司匹林、水楊酸鹽、5氨基水楊酸等都是較常用的水楊酸類抗炎、免疫作用制劑。兒童中最常見的自身免疫疾病如川崎病、風濕熱、幼年特發(fā)性關節(jié)炎在發(fā)病急性期也都以阿司匹林作為最常用、首選的有效抗炎藥物［15］。2001年，Ichiyama等［16］發(fā)現(xiàn)KD患兒的外周血CD14+單個核細胞及巨噬細胞的NFκB活力大大提高，特別是在急性期。2004年，他們又分別以外周血單個核細胞系、巨噬細胞系和冠脈內(nèi)皮細胞系為研究對象，證實丙種球蛋白都能抑制這些細胞受炎癥信號刺激的NFκB活化，提示這是IVIG對KD的重要治療機制。Chua等［17］在對KD發(fā)病機制的研究中證實，水楊酸能抑制由TNFα誘導的粘附因子表達，這種藥物作用是通過對NFκB的抑制實現(xiàn)的。因此，急性期組織細胞內(nèi)NFκB大量活化導致炎性因子表達過度是KD的重要發(fā)病機制之一，而大劑量阿司匹林被證實能抑制NFκB的活化。阿司匹林能使急性期炎癥反應得以控制并使冠脈損傷減少到較小程度，這可能是大劑量阿司匹林治療急性期KD的主要抗炎作用機制之一。現(xiàn)在對于風濕免疫疾病，大家逐漸認識到炎性轉(zhuǎn)錄因子活化是其重要的病理生理過程，抑制它們活化也逐漸成為治療的重要靶點［8，18］。Varsani等［19］研究認為JIA的發(fā)病與NFκB的受體激動劑RANK/RANKL上調(diào)有關。JIA急性期血漿出現(xiàn)大量炎性細胞因子，阿司匹林通過對NFκB等炎性轉(zhuǎn)錄因子的作用能抑制這些細胞因子表達，從而發(fā)揮有效的抗炎作用［13］。而風濕熱急性期阿司匹林的有力抗炎作用表現(xiàn)也可能與抑制了NFκB的活化，使致炎因子IL1β、IL6和TNFα等分泌減少有關［20，21］。然而，對于水楊酸藥物在不同種類兒童自身免疫疾病中的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子作用的詳細研究結果還不多，期待大家用進一步的科學實驗來補充、證實。

參考文獻：

［1］CianferoniA,SchroederJT,KimJ,etal.Selectiveinhibitionofinterleukin4geneexpressioninhumanTcellsbyaspirin［J］.Blood,2001,97:17421749.

［2］WuKK.Aspirinandsalicylate:Anoldremedywithanewtwist［J］.Circulation,2000,102(17):20222023.

［3］FierroIM,SerhanCN.Mechanismsinantiinflammationandresolution:theroleoflipoxinsandaspirintriggeredlipoxins［J］.BrazJMedBiolRes,2001,34(5):555566.

［4］JozsefL,ZoukiC,PetasisNA,etal.LipoxinA4andaspirintriggered15epilipoxinA4inhibitperoxynitriteformation,NFkappaBandAP1activation,andIL8geneexpressioninhumanleukocytes［J］.ProcNatlAcadSciUSA,2002,99(20):1326613271.

［5］DerekWGilroy.Newinsightsintotheantiinflammatoryactionsofaspirininductionofnitricoxidethroughthegenerationofepilipoxins［J］.MemInstOswaldoCruz,2005,100:4954.

［6］KoppE,GhoshS.InhibitionofNFκBbysodiumsalicylateandaspirin［J］.Science,1994,265:956959.

［7］FrantzB,O‘NeillEA.TheeffectofsodiumsalicylateandaspirinonNFkappaB［J］.Science,1995,270(5244):20172019.

［8］TegederI,PfeikchifferJ,GeisslingerG.Cyclooxygenaseindependentactionsofcyclooxygenaseinhibitors［J］.FASEBJ,2001,15(12):20572072.

［9］RodneyEShackelford,PaulBAlford,YanXue,etal.Aspirininhibitstumornecrosisfactorageneexpressioninmurinetissuemacrophages［J］.MolPharmacol,1997,52:421429.

［10］HacksteinH,MorelliAE,LarreginaAT,etal.Aspirininhibitsinvitromaturationandinvivoimmunostimulatoryfunctionofmurinemyeloiddendriticcells［J］.JImmunol,2001,166(12):70537062.

［11］ShimpoM,IkedaU,MaedaY,etal.Effectsofaspirinlikedrugsonnitricoxidesynthesisinratvascularsmoothmusclecells［J］.Hypertension,2000,35(5):10851091.

［12］WuKK,LiouJY,CieslikK.TranscriptionalcontrolofCOX2viaC/EBP?［J］.VascBiol,2005,25:679685.

［13］MatasicR,DietzAB,VukPavlovicS.Cyclooxygenaseindependentinhibitionofdendriticcellmaturationbyaspirin［J］.Immunology,2000,101(1):5360.

［14］LawBK,WaltnerLawME,EntinghAJ,etal.Salicylateinducedgrowtharrestisassociatedwithinhibitionofp70s6kanddownregulationofcmyc,cyclinD1,cyclinA,andproliferatingcellnuclearantigen［J］.JBiolChem,2000,275:3826138267.

［15］胡亞美,江載芳.諸福棠實用兒科學［M］.第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:658704.

［16］IchiyamaT,YoshitomiT,NishikawaM,etal.NFkappaBactivationinperipheralbloodmonocytes/macrophagesandTcellsduringacuteKawasakidisease［J］.ClinImmunol,2001,9(3):373377.

［17］ChuaPK,YanagiharaR,MelishME,etal.Modulationofadhesionmoleculesandmonocytechemoattractantproteinbytumornecrosisfactoralphaandsalicylicacidinprimaryhumancoronaryarteryendothelialcells［J］.CellMolBiol,2003,49(7):11571166.

［18］SergeiS,MakarovSS.NFκBinrheumatoidarthritis:apivotalregu