抗菌藥物在ICU的應用原則

昆明醫學院附屬二院SICU

黃青青

當前第1頁\共有54頁\編于星期四\13點要點ICU合理使用抗菌藥物的重要性抗菌藥物PK-PD參數與臨床指導意義抗菌藥物的應用原則2當前第2頁\共有54頁\編于星期四\13點抗菌藥物抗菌藥物的發現和臨床應用是過去50年來細菌感染的發病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但隨之而來的一個潛在問題就是抗菌藥物的廣泛應用，尤其是濫用，使得細菌耐藥性迅速增加。3當前第3頁\共有54頁\編于星期四\13點耐藥菌的出現MRS耐苯唑西林，對Vaco敏感性降低PRP耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌VRE耐萬古霉素的腸球菌VRSA耐萬古霉素的金葡菌ESBL

產生超廣譜β-Lac酶的KPN和EcoAmpC

持續高產AmpC酶的陰溝、腸桿菌和弗勞地枸櫞酸桿菌等Multi-res

多重耐藥銅綠、嗜麥芽和不動桿菌4當前第4頁\共有54頁\編于星期四\13點不合理應用抗菌藥的后果另據報告：我國每年約20萬例死于藥物不良反應，其中40%系濫用造成；我國每年約3萬兒童因不合理用耳毒性藥物致聾，其中95%以上由于應用了氨基糖苷類藥；1998年統計我國僅不合理應用第三代頭孢菌素每年浪費RMB7億。5當前第5頁\共有54頁\編于星期四\13點警惕濫用抗生素使用不當無指征預防使用抗生素窄譜還是廣譜抗生素療程的影響用藥劑量、次數合理應用抗生素！！！6當前第6頁\共有54頁\編于星期四\13點治療勝算概率病情的分層?起始正確?把握使用時間?7當前第7頁\共有54頁\編于星期四\13點臨床抗感染治療經驗性治療（初始治療）針對性治療（抗病原微生物治療）8當前第8頁\共有54頁\編于星期四\13點初始適當治療應考慮的原則ICU患者的特殊狀況區域微生物學和細菌耐藥情況藥物代動力學和藥效學聯合治療的必要性9當前第9頁\共有54頁\編于星期四\13點ICU患者的特殊狀況原發病的治療與控制；伴隨有器官功能不全存在；免疫抑制；激素治療；感染的嚴重程度；既往抗生素使用。10當前第10頁\共有54頁\編于星期四\13點抗菌藥物的PK/PD參數與給藥方案優化給藥方案三要素

藥物人體致病菌藥代學/藥效學(PK/PD)11當前第11頁\共有54頁\編于星期四\13點抗菌藥物藥代動力學知識藥代動力學和藥效學的基本概念藥動學/藥效學（PK/PD）原則PK/PD參數對給藥方案的臨床指導意義12當前第12頁\共有54頁\編于星期四\13點藥代學特點藥代學：血藥濃度經時變化的動態規律(ADME)；關鍵：是否達到有效濃度和足夠時間——感染部位

時間-血漿濃度變化曲線13當前第13頁\共有54頁\編于星期四\13點血藥濃度-時間曲線14當前第14頁\共有54頁\編于星期四\13點藥物分布的參數表觀分布容積（Vd）：是指靜脈注射一定量藥物（D）待分布平衡后，按測得的血藥濃度（Co）計算該藥所占的血漿容積。分配系數（K）：組織和血漿中的K值越大，表示藥物在組織中分布越多。血漿蛋白結合率。

15當前第15頁\共有54頁\編于星期四\13點藥物分布的特點藥物的水溶性或脂溶性高低與血漿或組織蛋白結合程度對藥物Vd會產生顯著影響。藥物脂溶性愈低，蛋白結合率愈高，易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類等。反之，Vd較大，如氟喹諾酮類，大環內酯類等，體內分布廣泛。

16當前第16頁\共有54頁\編于星期四\13點蛋白結合率與藥物的毒性當抗菌藥物血濃度過高時，血漿白蛋白的結合呈飽和狀態，其蛋白結合率會降低。兩種藥物可能競爭性結合同一蛋白而發生置換現象而另一種藥物濃度增加而導致毒性反應。血清白蛋白過低(2％～2.5g％)時，抗菌藥物的蛋白結合率也會降低。

17當前第17頁\共有54頁\編于星期四\13點藥效學特點盡管藥物動力學可以準確地解釋藥物濃度和時間的關系，但卻不能解釋改變藥物濃度對病原菌的影響。這個缺點被80年代發展起來的藥效學所克服，藥效學是研究藥物、宿主和抗菌作用之間的一門科學。藥物濃度與效應之間的關系(療效/副作用）；關鍵：是否達到有效殺菌，不產生耐藥。18當前第18頁\共有54頁\編于星期四\13點評價抗菌藥物療效的主要指標評價抗菌藥物療效時，主要的評價指標是：臨床療效，即臨床治療愈率或有效率病原菌的清除目前認為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關19當前第19頁\共有54頁\編于星期四\13點抗菌藥物PK/PD綜合參數血藥濃度-時間曲下面積（AUC）；藥物的達峰濃度（Cmax）；AUIC：指給藥24h內的AUC與MIC比值；T＞MIC；AUC＞MIC；抗生素后效應（PAE）。20當前第20頁\共有54頁\編于星期四\13點PK/PD原則——根據殺菌活性對抗菌藥物進行分類第一大類：時間依賴型一旦濃度達到一個閾值，即使再增加濃度，殺菌速度和程度也保持相對穩定。殺菌活性的飽和狀態在藥物濃度超過MIC4-5倍處此類代表藥物：β內酰胺類、大環內酯類、克林霉素和萬古霉素。21當前第21頁\共有54頁\編于星期四\13點與時間依賴型有關的PK/PD參數與時間依賴型藥物殺菌活力有關的PK/PD參數是T＞MIC，即血藥濃度達到或超過MIC持續的時間占2次給藥間期的百分比。22當前第22頁\共有54頁\編于星期四\13點

PK/PD原則

—根據殺菌活性對抗菌藥物進行分類

第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活力在很大范圍內隨藥物濃度的增高而增加，殺菌速度和程度也增大，并且持續的抗菌效應（PAE）傾向于延長，而這個延長的傾向也與其濃度相關。此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等

23當前第23頁\共有54頁\編于星期四\13點24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMIC

TimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratioPK/PD原則——濃度依賴型的抗生素PK/PD重要參數24當前第24頁\共有54頁\編于星期四\13點PK/PD參數對給藥方案的臨床指導意義

提高抗菌活性降低耐藥性發生降低藥物的毒性25當前第25頁\共有54頁\編于星期四\13點根據PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數和藥物對細菌的MIC值藥物參數給藥次數β內酰胺類血藥濃度超過MIC的時間至少為2次給藥間期的50%，以使T＞MIC的時間盡可能的長1日多次給藥大環內酯類（不包括阿奇霉素）治療敏感性較差的細菌感染時應使血藥濃度持續高于MIC，多次給藥阿奇霉素、四環素類及糖肽類應使AUC24/MIC≥75。由于本類藥物有較長的抗生素后效應（PAE）每日給藥1-2次。無需持續靜脈滴注氨基苷類應使Cmax/MIC≥81日1次給藥氟喹諾酮類治療嚴重感染時應AUC24/MIC≥125，Cmax/MIC≥8；治療肺炎鏈球菌肺炎時AUC24/MIC應為25-63每日給藥次數不宜多26當前第26頁\共有54頁\編于星期四\13點舉例氨基糖苷類的傳統給藥方案將日劑量分2次-3次，根據PAE理論改為1次給藥，既可提高峰濃度，又可顯著降低谷濃度及其在體內的蓄積，大量的動物實驗和臨床研究表明，這種新方案既可提高療效，又可減輕其耳、腎毒性。

治療指數較窄的藥物，應該進行血藥濃度監測，以使治療更安全、有效。27當前第27頁\共有54頁\編于星期四\13點抗菌藥物的聯合應用病原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染。不能有效控制的混合感染。不能有效控制的嚴重感染。需長時間治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產生耐藥性的感染，如結核病、深部真菌感染。降低毒性大的抗菌藥物劑量。28當前第28頁\共有54頁\編于星期四\13點聯合用藥注意事項聯合用藥時宜選用具有協同或相加抗菌作用的藥物聯合，抗菌譜應盡可能廣，如青霉素類、頭孢菌素類等其他β內酰胺類與氨基糖苷類聯合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯合。聯合用藥通常采用2種藥物聯合，3種及3種以上藥物聯合僅適用于個別情況，如結核病的治療。此外必須注意聯合用藥后藥物不良反應將增多。29當前第29頁\共有54頁\編于星期四\13點療程抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時。但是，敗血癥、感染性心內膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、骨髓炎、深部真菌感染、結核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復發。30當前第30頁\共有54頁\編于星期四\13點病歷討論患者，男，31歲，因一天前飲酒后突發左上腹部劇烈疼痛2小時,伴惡心、嘔吐一次,于2008年4月5日入消化內科，入院查體：心肺（—），腹部肌緊張，上中腹偏左處壓、叩痛明顯，反跳痛（+），腸鳴音弱。X線：心肺（—），血常規：WBC13.8×109/L，中性粒細胞85%;血尿淀粉酶正常。31當前第31頁\共有54頁\編于星期四\13點病歷討論入院后予禁食、解痙、制酸等對癥處理。經處理患者腹部疼痛無緩解，次日體溫持續升高，最高達39.3℃，給予頭孢匹胺抗感染治療。第二天患者病情加重，發熱腹痛仍無好轉，出現呼吸淺快，鼻塞吸氧SpO2＜90%。查體：左肩胛下角第8肋以下叩診呈濁音，左肺呼吸音減弱。血常規WBC23.2×109/L，中性粒細胞91.6%。轉ICU。32當前第32頁\共有54頁\編于星期四\13點問題病人的診斷？下一步的檢查項目？抗感染的初始治療？33當前第33頁\共有54頁\編于星期四\13點胸部CT左肺可見滲出病灶及支氣管征，左側壓縮性肺不張；腹部盆部CT僅提示脂肪肝。34當前第34頁\共有54頁\編于星期四\13點胸部CT雙側胸腔積液（以左側為著）。35當前第35頁\共有54頁\編于星期四\13點病人體溫36當前第36頁\共有54頁\編于星期四\13點目前診斷肺部感染;胸腔積液(原因待查)。37當前第37頁\共有54頁\編于星期四\13點初始抗生素治療莫西沙星0.4gQd、頭孢哌酮舒巴坦鈉2gQ12h治療。血尿淀粉酶反復檢查均為陰性，腹部體征不明顯，除外急腹癥可能，開始少量進食流質飲食。38當前第38頁\共有54頁\編于星期四\13點病例討論7號病人體溫高達39℃，左側胸痛，無咳嗽、咳痰。雙肺未聞干濕羅音X光片示：左肺感染，左側胸腔中等量積液。胸腔中等量積液的原因？39當前第39頁\共有54頁\編于星期四\13點X光片示左肺感染，左側胸腔中等量積液，胸腔中等量積液的原因？40當前第40頁\共有54頁\編于星期四\13點4月8日CT

41當前第41頁\共有54頁\編于星期四\13點目前診斷肺部感染;胸腔積液(原因待查);肺血管栓塞不能排外。42當前第42頁\共有54頁\編于星期四\13點核磁血管造影成像43當前第43頁\共有54頁\編于星期四\13點胸腔穿刺10號體溫37.3-38.8℃,血象仍高.雙肺未聞干濕羅音.為減輕患者氣促癥狀，明確病因，在B超引導下行胸腔穿刺引流，引出棕色膿性液體，胸水常規示渾濁（有沉淀）、李凡它（++）、細胞數9.22×109/L（中性63%淋巴37%），胸水生化示總蛋白36.6g/L葡萄糖0.5mmol/L氯92.4mmol/L。考慮膿胸，自發性食管破裂可能

44當前第44頁\共有54頁\編于星期四\13點

食道碘油造影（自發性食管破裂）

45當前第45頁\共有54頁\編于星期四\13點治療的調整莫西沙星0.4gQd、頭孢哌酮舒巴坦鈉2gQ12h治療；嚴格禁食；TPN+EPN；經治療調整后，患者發熱有所好轉，體溫波動于36.5—38.5℃，血WBC逐漸降低，疼痛有所減輕。46當前第46頁\共有54頁\編于星期四\13點治療的調整經過上述處理后，患者于14號體溫恢復正常，左側胸腔引流液減少，復查血常規示WBC10.38×109/L，中性粒細胞71%。47當前第47頁\共有54頁\編于星期四\13點4月9日細菌學報告胸水：未檢出抗酸桿菌；血培養：72小時培養無細菌生