1淋巴瘤及

利妥昔單抗產品說明書Internaluseonly.2主要內容血液系統淋巴瘤概述霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤利妥昔單抗產品說明書Internaluseonly.3造血系統造血器官：骨髓、胸腺、淋巴結、肝臟以及脾臟。其中骨髓、胸腺、淋巴結及脾臟又稱淋巴器官。造血干細胞（HSC）：兩大特點-自我更新和多向分化髓系和淋巴系HSC抗原標志CD34+\CD38-\CD33-\HLA-DR-Internaluseonly.5血細胞分化Internaluseonly.6血細胞計數男女紅細胞

（1012/L）4.0~5.53.5~5.0

白細胞(109/L)4.0~10.0中性粒細胞%50-70淋巴細胞%20-40血小板(109/L)100~300Schmidt,R.F.&Thews,G,1989單核細胞%3-8嗜酸性粒細胞%2嗜堿性粒細胞%<1Internaluseonly.7血細胞功能紅細胞為機體組織運送氧氣，帶走CO2白細胞包括粒細胞和非粒細胞粒細胞包括：嗜堿細胞：具有嗜菌作用；在過敏反應中起主要作用嗜酸細胞：處理異體微粒、寄生蟲和腫瘤；炎癥反應中性粒細胞：通過噬菌作用吞沒并消滅異體微粒非粒細胞包括：淋巴細胞：B細胞:體液免疫T細胞：細胞免疫單核細胞，巨噬細胞：免疫吞噬作用以及其他許多功能血小板止血過程中起核心作用，可以防止血液丟失Internaluseonly.8血液系統疾病血液系統疾病的范疇：

各種血細胞（RBC、WBC、PLT）增高或降低、或者質的異常，凝血因子的變化及血管病變。血液系統疾病分類：造血干細胞疾病:再障,骨髓增殖性疾病,MDS...紅細胞疾病:貧血,紅細胞增多癥…白細胞疾病:白細胞減少,白細胞增多,白細胞質的異常(白血病、淋巴瘤、骨髓瘤…)出凝血疾病:血小板及凝血因子、血管壁異常復合因素Internaluseonly.9血液病臨床表現貧血發熱出血或血栓形成肝、脾、淋巴結腫大、骨痛其它思考題？什么是造血器官？請舉例什么是淋巴器官？請舉例血液病常見的臨床表現是什么？Internaluseonly.10Internaluseonly.11主要內容血液系統淋巴瘤概述霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤利妥昔單抗產品說明書Internaluseonly.12淋巴瘤概述淋巴系統淋巴瘤Internaluseonly.13淋巴系統中樞淋巴器官骨髓（B細胞）胸腺（T細胞）外周淋巴器官淋巴結脾臟扁桃體皮膚、粘膜淋巴組織Internaluseonly.14淋巴系統功能將淋巴液從組織引流至中央靜脈,保持體液平衡產生淋巴細胞:參與機體防御Internaluseonly.15淋巴瘤概述淋巴系統簡介淋巴瘤定義流行病學分類病理臨床表現診斷分期Internaluseonly.16淋巴瘤一組不同類型的B/T/NK細胞異質性惡性腫瘤細胞學、形態學、分子遺傳學、臨床上有所不同淋巴結是最常見部位,其它器官組織,諸如皮膚、胃腸道、呼吸系統、脾、骨髓和中樞神經系統亦可能是淋巴瘤的原發場所Internaluseonly.17流行病學占腫瘤性疾病的3-8%，居惡性腫瘤第10位發病率約為10-13/10萬可發生于任何年齡，以青壯年患者居多城市人群多于農村男性多于女性，約為3:1Internaluseonly.18我國ML(MalignantLymphoma)流行病學特點：和歐美國家相比，我國淋巴瘤的流行病學有以下特點歐美HL的年齡-發病曲線呈雙峰形態(第一個高峰是15歲~34歲，第二個高峰是50歲~70歲)，我國呈單峰形態(即40歲左右)歐美HL占整個惡性淋巴瘤的40-45%,我國約15%我國T細胞淋巴瘤,高度惡性淋巴瘤及結外NHL均高于歐美--DLBCL比例高,FL比例較低總體上，惡性程度高于歐美國家Internaluseonly.19淋巴瘤:分類按腫瘤細胞來源，起病方式，結外受累，預后轉歸等，分HL和NHLInternaluseonly.20臨床表現無痛性,漸進性淋巴結腫大由于淋巴瘤細胞侵犯部位及范圍不同，臨床表現很不一致。原發部位既可在淋巴結內，也可在淋巴結外的淋巴組織。總的來說，可從局部表現、全身癥狀和結外病變三方面來發現病癥。Internaluseonly.21臨床表現：局部表現淋巴結腫大：包括淺表和深部，為本病主要表現。其特點是腫大的淋巴結呈進行性、無痛、質硬。淺表淋巴結以頸部為多見，其次為腋下，再次為腹股溝。深部以縱隔、腹主動脈旁為多見。不同部位淋巴結腫大可引起相應壓迫癥狀：主要是深部淋巴結，如腫大的縱隔淋巴結，壓迫食道可引起吞咽困難；壓迫上腔靜脈引起上腔靜脈綜合征；壓迫氣管導致咳嗽、胸悶、呼吸困難、紫紺等。Internaluseonly.22臨床表現：全身癥狀發熱：熱型多不規則，可呈持續高熱，也可間歇低熱，少數有周期熱,如發熱達38℃以上連續3天。體重減輕：可在6個月內減少10%以上。盜汗：夜間或入睡后出汗。其他：皮膚瘙癢等。Internaluseonly.23臨床表現：結外病變淋巴瘤可侵犯全身各組織器官：脾臟受累較多見,占1/3;肝浸潤引起肝腫大，肝區疼痛；胃腸道浸潤引起腹痛、腹塊、腸梗阻和出血；肺和胸膜浸潤引起咳嗽、胸腔積液；骨骼浸潤引起骨痛、病理性骨折；鼻咽部浸潤引起鼻塞；神經系統浸潤引起脊髓壓迫等。Internaluseonly.24診斷主要包括兩個方面：確定淋巴瘤的病理類型，即病理診斷（主要根據病理結果）。決定病變所累及的部位、范圍及是否伴有全身癥狀，即臨床分期分組診斷（主要結合影像學結果）。Internaluseonly.25實驗室檢查血象：大多正常，可有輕或中度貧血，偶有Coombs試驗陽性的溶血性貧血。血生化：血沉增快、乳酸脫氫酶、β2微球蛋白及粒細胞堿性磷酸酶活性增高往往反映疾病的活躍及惡性程度。HIV，HBV，HCV推薦蛋白電泳Internaluseonly.26淋巴瘤病理診斷淋巴結或結外病變組織活檢必須進行的免疫組化檢測：LCA（CD45,白細胞共同抗原）

HDCD30(Ki-1)、CD15NHLT細胞：CD3、CD4、CD8等

B細胞：CD20、CD19等推薦分子生物學及細胞遺傳學檢測(新鮮冰凍組織)按WHO分型出病理報告Internaluseonly.27臨床分期前的必要檢查淺表腫大淋巴結分布的確定：體檢、B超、放射性核素淋巴顯象、淋巴結穿刺細胞學檢查縱膈受累的檢查：x線、CT腹腔、盆腔、淋巴結檢查：CT、下肢淋巴造影、B超肝脾受累的檢查：CT、B超、放射性核素掃描、MRI（兩種以上影像診斷同時顯示實質性占位）骨髓受累的檢查：骨穿+活檢剖腹探查：必須為診斷及臨床分期提供可靠依據時，同時切除脾并作活檢Internaluseonly.28臨床分期通常采用1971年AnnArbor會議提出的標準。1989年Costswald會議對AnnArbor分期予以補充和修改。

目的：指導臨床選擇合理治療方案及判斷預后。思考題?淋巴瘤的臨床表現？淋巴瘤診斷的金標準？淋巴瘤的分期（AnnArbor)？Internaluseonly.29Internaluseonly.30主要內容血液系統/免疫概述淋巴瘤概述非霍奇金淋巴瘤（NHL）美羅華產品說明書Internaluseonly.31非霍奇金淋巴瘤流行病學病因臨床表現診斷分類分期預后治療Internaluseonly.32NHL概述淋巴細胞惡性增殖性疾病分為B、T細胞或NK細胞淋巴瘤。約70-80%的NHL為B細胞淋巴瘤，15%~20%為T細胞淋巴瘤。NK細胞淋巴瘤非常罕見高度異質性：一組不同病理亞型、惡性程度的疾病惰性NHL：FL，CLL/SLL…侵襲性NHL：DLBCL，MCL…高度侵襲性NHL：BL，LBＬ…可起病于身體任何有淋巴細胞存在的部位淋巴結，骨髓，脾，肝，胃腸道……Internaluseonly.33流行病學NHL在常見腫瘤中分別占第9(男性),第10(女性)發病率增長最迅速的惡性腫瘤：發達國家：12-15/10萬中國：10-13/10萬男性高于女性據美國Surveillance,EpidemiologyandEndResults(SEER)Program統計，20年間美國NHL的總發病率增加了

75%.

Internaluseonly.34美羅華：降低了NHL死亡率ArturoMolina。AnnuRevMed2008.59:237–50美國：NHL新藥與NHL死亡率Internaluseonly.35病因病因和發病機理迄今尚末闡明環境-工業化心理壓力感染EB病毒:Burkitt’s淋巴瘤人T細胞淋巴瘤/白血病病毒HP:MALT淋巴瘤免疫抑制:AIDS,干燥綜合征,RA,器官移植輸血:與感染因子和輸血免疫抑制有關化療:繼發性腫瘤Internaluseonly.36臨床表現多種多樣,決定于病變范圍和程度無痛性淋巴結腫大結外病變B(全身)癥狀:

發熱盜汗體重減輕：6個月內體重下降〉10%Internaluseonly.37診斷病史病理診斷及分類淋巴結、其他受累組織或臟器活檢(切除，穿刺，針吸)分期骨髓、B超、CT、MRI、同位素、PET、消化道造影、內窺鏡預后病理類型分子生物學及細胞遺傳學特征預后因素Internaluseonly.38NHL分類1966年Rappaport形態學分類首次引入NHL結節性或彌漫性的淋巴細胞型或組織細胞型或混合細胞型70年代隨免疫學的發展出現的各種分類Kiel分類(1974年)：歐洲，基于與正常細胞計數之間的相關性工作組分類(IWF:InternationalWorkingFormulation)(1982年)：北美，基于預后和形態學修訂的歐美淋巴瘤分類(REAL:RevisedEuropeanAmericanLymphoma)(1994)：歐美，基于細胞來源,形態學,免疫表型,遺傳特點,臨床特征1999年，WHO分類2008年，第4版WHO分類FisherRI.SeminOncol.2003;30(2suppl4):3-9.EvansLS,HancockBW.Lancet.2003;362:139-146.39WHO分類（2008年）：4th

前驅腫瘤母細胞性漿細胞樣樹狀突細胞腫瘤譜系未定的急性白血病急性未分化白血病

混合表型急性白血病，有/無重現性遺傳學異常前驅淋巴性腫瘤

B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，非特殊類型B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴重現性遺傳學異常T-淋巴母細胞白血病/淋巴瘤

成熟(外周)B細胞來源淋巴瘤慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤B-前淋巴細胞性白血病脾邊緣帶淋巴瘤毛細胞白血病脾淋巴瘤/白血病，不能分類淋巴漿細胞淋巴瘤重鏈病漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤

WHO分類（2008年）：4th

結外粘膜相關淋巴組織邊緣帶B細胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）原發皮膚濾泡中心淋巴瘤濾泡性淋巴瘤

－胃腸道濾泡性淋巴瘤

－兒童濾泡性淋巴瘤

－“原位”濾泡性淋巴瘤結內邊緣帶B細胞淋巴瘤套細胞淋巴瘤彌漫大B細胞淋巴瘤，非特殊類型

T細胞/組織細胞豐富的大B細胞淋巴瘤

老年人EBV陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤

慢性炎癥相關的彌漫大B細胞淋巴瘤

－膿胸相關淋巴瘤

－慢性骨髓炎相關淋巴瘤

－植入物相關淋巴瘤

40原發中樞神經彌漫大B細胞淋巴瘤

－淋巴瘤樣肉芽腫

－原發縱膈（胸腺）大B細胞淋巴瘤

－血管內大B細胞淋巴瘤

－原發皮膚大B細胞淋巴瘤，腿型

－漿母細胞性淋巴瘤

－原發滲漏性淋巴瘤

－ALK陽性彌漫大B細胞淋巴瘤

－起源于HHV8陽性的多中心Castleman病的大B細胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤介于彌漫大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的不能分類的B細胞淋巴瘤介于彌漫大B細胞淋巴瘤和經典霍奇金淋巴瘤之間的不能分類的B細胞淋巴瘤Internaluseonly.41WHO分類（2008年）：4th

成熟T/NK細胞淋巴瘤T前淋巴細胞白血病T大顆粒淋巴細胞白血病慢性NK細胞淋巴增殖性疾患侵襲性NK細胞白血病成人T細胞白血病/淋巴瘤EBV相關的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童）

－兒童系統性EBV陽性T細胞增殖性疾病（與慢性活動性EBV感染相關）

－種痘水皰病樣淋巴瘤結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型腸病相關T細胞淋巴瘤肝脾T細胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤蕈樣霉菌病賽塞里綜合征原發皮膚間變性大細胞淋巴瘤原發皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽性細胞毒性T淋巴瘤原發皮膚gamma/deltaT細胞淋巴瘤原發皮膚小/中CD4陽性T細胞淋巴瘤外周T細胞淋巴瘤，非特殊類型血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤Internaluseonly.42Refer:Prof.Lixiaoqiu,etc.Anationalstudyof10002casesbytheChineseLymphomaStudyGroup(CLSG).Internaluseonly.43Refer:Prof.Lixiaoqiu,etc.Anationalstudyof10002casesbytheChineseLymphomaStudyGroup(CLSG).Internaluseonly.44Refer:Prof.Lixiaoqiu,etc.Anationalstudyof10002casesbytheChineseLymphomaStudyGroup(CLSG).Internaluseonly.45化療藥物種類1.烷化劑：CTX、異環、氮芥類、DITC、BCNU、馬利蘭、馬法蘭（愛克蘭）等2.抗代謝藥：MTX、Ara-C、Hu、6-MP等3.抗生素類：蒽環類（DNR、ADM等）、BL等4.天然/生物堿類：VCR、VLB、HT、VP16等5.激素類：強的松,地塞米松,甲基強的松龍等6.抗體類：Rituximab(美羅華)，抗CD52(Campath-1)7.雜類：鉑制劑、L-Asp、MTZ、AMSA、ATRA、As2O3等Internaluseonly.46化療藥物副作用及預防(1)1.常見：消化道、脫發、骨髓抑制。2.高尿酸、高K+血癥：多種藥物、初治病例。別嘌呤醇、水化和堿化尿液、利尿。3.過敏：博來/平陽霉素、VP16、VM-26、MTX、卡鉑、美羅華、健擇（25%）。4.藥物熱：HHT、Ara-C、BLM（30%）、平陽霉素、順鉑、VP16、美羅華。5.粘膜炎：MTX、Ara-C、卡氮芥、ADM等Internaluseonly.47化療藥物副作用及預防(2)6.局部刺激、靜脈炎：氮芥類、VCR/VDS、蒽環類、VP16。MgSO4濕敷、靜脈炎軟膏、紫色消腫膏。7.低血壓：VCR、VP16、美羅華。8.出血性膀胱炎：CTX、異環磷酰胺、L-Asp。水化、堿化尿液、Mesna（CTX和異環時）。9.肝毒性：MTX、CTX、DNR、Ara-C、L-Asp、VP16、氮芥、BCNU、ATRA、As2O3、BLM、順鉑/卡鉑、AMSA、健擇（Gemcitabine）等。保肝治療（谷胱甘肽等）。Internaluseonly.48化療藥物副作用及預防(3)10.心肌毒性：蒽環類(DNR、ADM、MTZ等)、HHT、As2O3、AMSA、VDS/VCR、BLM、異環、健擇。可予門冬氨酸鉀鎂。11.腎毒性：異環磷酰胺、MTX、吡喃阿霉素、順鉑/卡鉑、L-Asp、VP16、VDS、DNR、卡氮芥、As2O3

（？）。腎小管毒性：順鉑。水化。

12.神經毒性：VCR/VDS、Ara-C、L-Asp、MTX、Topotecan、CTX和異環、瘤可寧、DITC、ADM、甲基芐肼、氮芥、順鉑/卡鉑、VP16、Fludarabin、健擇、As2O3？13.耳毒性：順鉑/卡鉑。Internaluseonly.49化療藥物副作用及預防(4)遠期副作用：1.激素副作用：近期、遠期。2.肺間質纖維化：BCNU、馬利蘭、馬法蘭、BLM(10~23%)、平陽霉素、MTX、瘤可寧。3.生殖系統損害：多種化療藥物。4.繼發第二腫瘤：氮芥、卡氮芥、CTX、MTX、鉑劑等多種藥物。Internaluseonly.50藥物總量蒽環類：ADM(阿霉素)500mg/m2,DNR(柔紅)/EPI(表阿)750mg/m2。博來霉素：400mg。氮芥：30~50mg。甲基芐肼：7~10g.CTX：8~10g/次。Ara-C36g/次。Internaluseonly.51常見化療方案1：R-CHOP美羅華375mg/m2d121d環磷酰胺750mg/m2d1多柔比星(ADM)

50mg/m2d1長春新堿1.4mg/m2d1單次劑量≤2mg/m2(神經毒性)強的松100mgd1-5CHOP環磷酰胺750mg/m2d121d多柔比星50mg/m2d1長春新堿1.4mg/m2d1單次劑量≤2mg/m2(神經毒性)強的松100mgd1-5*體表面積BSAInternaluseonly.52常見化療方案2：CVP環磷酰胺750mg/m2d121d長春新堿1.4mg/m2d1單次劑量≤2mg/m2強的松40mgd1-5ICEVP16100mg/m2d1-321dCBP(卡鉑)AUC=5,按Calvert公式計算d2單次劑量≤800mgIFO5g/m2d1-5卡鉑給藥劑量的計算按血藥濃度-時間曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）和肌酐清除率來計算卡鉑的劑量:根據Calvert公式進行。卡鉑劑量（mg）=所設定的AUC（mg/ml/min）×［肌酐清除率（ml/min）+25］AUC（mg/ml/min）取值：取5～7，常取5。內生肌酐清除率的計算采用Cockcroft公式：根據性別、年齡、體重、血清肌酐計算男性

Ccr=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)]

或Ccr=(140-年齡)×體重(kg)/72×Scr(mg/dl)女性Ccr按男性計算結果×0.85Ccr（內生肌酐清除率）Scr（血肌酐）Internaluseonly.53Internaluseonly.54NHL二線化療方案ESHAP:VP16100mg,i.v.d1-4順鉑25mg/m2,i.v.d1-4甲強龍500mg/m2,i.v.d1-4Ara-C1g/m2,i.v.Q12h,d5Internaluseonly.55生物治療增進或幫助機體自身免疫系統的組成部分，提高其破壞腫瘤細胞的能力種類單克隆抗體：CD20單抗----美羅華細胞因子:干擾素白介素Internaluseonly.56CD20抗原：免疫治療的理想靶點非抗原依賴性抗原依賴性CD20表達惡性增生:前

B-細胞白血病

B-細胞淋巴瘤/慢淋WM/

骨髓瘤AdaptedfromLongo.LymphocyticLymphomas.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.1993.干細胞前-前B細胞前-B細胞未成熟細胞成熟B細胞活化B細胞漿細胞IgMIgGIgAsIgMsIgGsIgAsIgM+DsIgMHCRR/DHCRR/DμHCRHCRInternaluseonly.57B細胞惡性淋巴瘤CD20表達病理亞型

0 100 200 300 400 500Burkitt’s淋巴瘤慢淋慢淋/前淋巴細胞白血病濾泡型小細胞毛細胞淋巴瘤大細胞淋巴瘤LP/WM套細胞淋巴瘤邊緣區淋巴瘤小裂細胞淋巴瘤平均

熒光道數AdaptedwithpermissionfromMaloney.SeminHematol.2000;37(4suppl7):17.Internaluseonly.58抗CD20單抗：美羅華?美羅華(Rituximab，MabThera)羅氏制藥公司生產的抗CD20人鼠嵌合型單克隆抗體。能特異性地與B淋巴細胞表面CD20抗原結合，通過多種機制清除體內B淋巴細胞。臨床實驗顯示其有效率高，毒副反應小，病人耐受良好。1997年11月美國FDA批準將美羅華應用于復發或難治性的CD20+B惰性或濾泡性淋巴瘤。目前，美羅華也正式用于中、高度惡性淋巴瘤或與其它藥物聯用。Internaluseonly.59結構：一種鼠/人嵌合單克隆抗體鼠可變區，與B細胞上的CD20特異性結合人

kappa恒定區人

IgG1Fc區，

與人效應機制協同作用嵌合性IgG1AdaptedfromRybaketal.ProcNatlAcadSciUSA.1992;89:3165.Internaluseonly.60主要作用機制ADCC（抗體依賴細胞介導的細胞毒作用）CDC（補體依賴的細胞毒作用）Apoptosis（凋亡）體外研究：使B-NHL對化療藥物敏感Internaluseonly.61ADCCFc區抗原B細胞抗體NK細胞Fc受體(Fc.RIII)顆粒小孔(穿透素)

顆粒釋放穿透素和顆粒酶；

細胞因子釋放(如,IFN-)H20,離子,顆粒酶細胞溶解Internaluseonly.62CDCFc區抗原