抗菌藥物合理使用課件演示文稿當前第1頁\共有53頁\編于星期三\5點抗感染藥物發展簡史1929亞歷山大

弗萊明發現青霉素霍華德弗洛里

和恩斯特柴恩分離獲得青霉素，用于動物試驗。青霉素首次用于救治戰傷患者，拯救了許多人的生命。1950’s

大量抗生素用于臨床。1935磺胺的臨床應用開創現代微生物治療的新紀元當前第2頁\共有53頁\編于星期三\5點抗生素時代感染仍是

人類健康的主要“殺手”當前第3頁\共有53頁\編于星期三\5點新出現或“再出現”的感染性疾病

HIV/AIDS、Ebola（依波拉病）、Hantavirus（漢坦病毒）

新型肝炎、新型克－雅?。ǒ偱２。?大腸桿菌O157、霍亂O139

環孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis（艾利希體癥）肺結核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱 和登革出血熱…免疫抑制患者機會性真菌和呼吸道病毒性肺炎…細菌耐藥愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…

－ESBL、ampC、SSBL、金屬酶….

－MDR結核菌…

美國因細菌耐藥增加醫療費用超過40億美元!!

當前第4頁\共有53頁\編于星期三\5點從病原菌到超級細菌1920醫院感染的主要病原菌鏈球菌。1960MRSA出現，取代鏈球菌成為醫院感染

主要病原菌。耐青霉素肺炎鏈球菌同時出現。1990耐萬古霉素腸球菌、耐鏈霉素“食肉鏈

球菌”被發現。2000-至今出現MDR綠膿桿菌，ESBL+的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌，MDR鮑曼不動桿菌......

當前第5頁\共有53頁\編于星期三\5點2010版CLSI明確指出當前第6頁\共有53頁\編于星期三\5點目前臨床關注的耐藥問題

ResistancesofClinicalConcerns革蘭陽性細菌金葡菌–

MRSA,VISA,VRSAVRE(地理上差別)肺炎鏈球菌

–青霉素和喹諾酮耐藥

革蘭陰性細菌腸桿菌科－ESBLs喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類碳青霉烯類非發酵菌(假單孢菌+/-不動桿菌)喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類,碳青霉烯類當前第7頁\共有53頁\編于星期三\5點腸球菌耐藥性1.腸球菌對一些抗生素天然耐藥。2.獲得性耐藥由質?；蜣D座子通過結合轉移。3.1978年首次報道到對慶大霉素高水平耐藥糞腸球菌，1988年首次報道對慶大霉素高水平耐藥屎腸球菌，1987年西歐最早發現抗萬古霉素腸球菌。4.屎腸球菌比糞腸球菌更易出現萬古霉素耐藥。5.對萬古霉素耐藥性是由于獨特酶的表達，修飾細胞壁前體單位，從而使之不再與萬古霉素結合。當前第8頁\共有53頁\編于星期三\5點6.對萬古霉素耐藥性的三種表型：VanA:對萬古霉素和替考拉寧產生耐藥，耐

藥特性是可誘導的，并在屎腸球菌和糞腸球菌中得到證實。VanB:具低水平耐藥性傾向，由萬古霉素誘導

分化，但仍對替考拉寧敏感。VanC:臨床重要性最低，特性未充分了解，僅

對萬古霉素有基本耐藥性，其組成不存在屎腸球菌和糞腸球菌之外的腸球菌。當前第9頁\共有53頁\編于星期三\5點金葡菌對萬古霉素的耐藥性1.

1992年，Noble等將腸球菌耐藥基因vanA通過結合轉移傳遞給金黃色葡萄球菌，成功地構建了“實驗室VRSA”，該研究結果支持金黃色葡萄球菌對萬古霉素的耐藥可以通過腸球菌的vanA轉移而來的推測。2.1997年日本報道了世界上第一株臨床分離的萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（VISA）。3.

1997年，Hiramatsu等報道了世界上第一株臨床分離的異源性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（hVISA）。4.

2OO2年6月，美國報道了世界上第一株萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA）。當前第10頁\共有53頁\編于星期三\5點115.2003年，Weigel等證實了VRSA攜帶的耐藥基因來源于共同分離的糞腸球菌，，這證明了VRSA的出現是由于獲得了腸球菌耐藥基因vanA的結果。金黃色葡萄球菌通過該機制獲得的萬古霉素耐藥，一般呈高水平表達，其MIC可達128mg／L或更高。6.其他可能耐藥機制1）細胞壁增厚：臨床分離的VISA和hVISA均存在不同程度的細胞壁增厚現象。因此，細胞壁增厚是金黃色葡萄球菌對萬古霉素耐藥的一個重要表型特征，且與其耐藥程度相關。這種未分離出vanA基因而僅通過細胞壁增厚的耐藥，一般為低水平表達，通常其MIC不超過32mg／L。

當前第11頁\共有53頁\編于星期三\5點2）抗生素選擇性壓力：VISA的出現是在抗生素選擇性壓力下誘發細菌變異，而不是獲得其他細菌耐藥基因的結果。3）細胞壁成分改變：⑴肽聚糖交聯減少，是否為金黃色葡萄球菌對萬古霉素耐藥的重要機制尚存爭議，有待進一步探討；⑵青霉素結合蛋白（PBPs)變化，PBPs改變導致金黃色葡萄球菌對萬古霉素耐藥的機制尚未闡明，有待進一步研究。當前第12頁\共有53頁\編于星期三\5點CLSI推薦意見：所有ESBLs+菌均視為所有青霉素類、頭孢菌素類（三、四代）氨曲南耐藥！亞胺培南是治療產ESBLs細菌最佳藥物；哌拉西林/他唑巴坦高劑量延長注給藥方案也能獲得良好療效；頭孢哌酮/舒巴坦療效差。（中華醫院感染雜志，2010，20：2110-2113）當前第13頁\共有53頁\編于星期三\5點對于ESBLs+大腸埃希/克雷伯菌

《熱病》高敏感性的藥物：碳青霉烯、氟喹諾酮、氨基糖苷類、多粘菌素較敏感的藥物（敏感率30-60%）：替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、氯霉素、四環素類（多西、米諾）、TMP、TMP-SMXESBL+肺克的治療選擇14對頭孢他啶及其他三代頭孢、氨曲南耐藥亞胺培南、美羅培南對碳青霉烯、頭孢菌素耐藥多粘菌素E當前第14頁\共有53頁\編于星期三\5點2001年國際首次報道從肺炎克雷伯菌分離到KPC-1；2006年國內首次報道發現產KPC-2型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌；近幾年國內多次報道對碳青霉烯泛耐藥的產KPC酶的肺炎克雷伯菌；2009年CLSI建議對耐碳青霉烯類抗生素的腸桿菌科細菌做改良Hodge試驗，了解耐藥的分子流行病學特點及感染控制；2011年浙江省人民醫院報道產KPC的肺炎克雷伯菌達59.5%；現已發現KPC10個變異酶，均具碳青霉烯酶活性；產KPC菌株常同時產其他β內酰胺酶（ESBLS酶），從而對多種抗菌藥物耐藥。KPC酶當前第15頁\共有53頁\編于星期三\5點金屬酶一種含有一種或幾種金屬離子作為輔基的結合酶；大部分β-內酰胺酶的活性位點是絲氨酸殘基，但也有一小部分活性位點為金屬離子的酶類；第一個發現的以金屬離子為活性中心的酶是由蠟樣芽抱桿菌產生的頭孢菌素酶，能被EDTA所抑制；1988年Bush首次將該酶定名為金屬β-內酰胺酶(metalloβ-1actamase)，簡稱金屬酶。金屬β-內酰胺酶耐受β—內酰胺酶抑制劑且可水解幾乎所有β—內酰胺類抗生素(包括亞胺培南)；該酶已在氣單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌中發現，其中嗜麥芽窄食單胞菌的亞胺培南耐藥性由染色體介導，而脆弱擬桿菌、肺炎克雷伯氏菌、銅綠假單胞菌中質粒介導的突變株在日本已有報道；當前第16頁\共有53頁\編于星期三\5點由粘質沙雷氏菌產生的金屬β—內酰胺酶IMP-1型可在類似接合子的intl3上移動，已經傳播到銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯氏菌和產堿桿菌；金屬酶可以水解碳青霉烯類和最近開發的第四代頭孢菌素。金屬β-內酰胺酶有廣泛傳播的潛力，對幾乎所有的β—內酰胺類抗生素均具有水解活性，是目前所知的最強的β-內酰胺酶。當前第17頁\共有53頁\編于星期三\5點抗菌藥物濫用的后果

由于細菌耐藥，人類可能會回到沒有抗菌藥物使用年代的狀態，人類將再一次面臨很多感染性疾病的威脅。當前第18頁\共有53頁\編于星期三\5點－尋找新的抗感染藥物-新藥越來越少－限制人以外(畜牧業)使用-減少對人類的影響－加強抗感染藥物的臨床管理-分級和分線－合理使用抗感染藥物-優化抗菌治療－優化抗感染藥物使用策略-減少抗生素選擇性壓力－加強醫院感染的控制-減少耐藥菌株院內傳播

細菌耐藥的臨床對策

-MeasurestoResistance當前第19頁\共有53頁\編于星期三\5點主要表現:無指征的預防藥物，無指征治療用藥，選擇錯誤的品種、劑量、給藥途徑、給藥次數及療程不合理等?？咕幬锏牟缓侠硎褂煤蜑E用，一方面增加了藥品不良反應和藥源性疾病的發生；另一方面造成了細菌耐藥性的不斷增長，致使一些有效的抗菌藥物不斷減效甚至失效，危及廣大人民群眾的身體健康和生命安全?？咕幬锊缓侠響迷虍斍暗?0頁\共有53頁\編于星期三\5點

我國抗菌藥物不合理應用調查顯示：每年約有三萬名兒童因不恰當地使用耳毒性藥物而造成耳聾，其中95％以上為氨基糖苷類藥物。一項對藥源性死亡病例的分析結果顯示，在225例藥源性死亡中，由抗菌藥物引起的死亡為97例，占43.1％。當前第21頁\共有53頁\編于星期三\5點造成抗菌藥物不合理使用甚至濫用的原因是多方面的，其中抗菌藥物在臨床應用中缺乏明確的指導性原則供醫師遵循是一項非常重要的原因。借鑒國際經驗，制訂適合我國國情的《指導原則》，用以指導醫師合理規范地使用抗菌藥物，對于提高我國細菌性感染的抗菌治療水平，保障患者用藥安全，減少細菌耐藥性十分必要和緊迫。當前第22頁\共有53頁\編于星期三\5點衛生部、國家中醫藥管理局、總后衛生部聯合發文；目的：推動合理使用抗菌藥物，規范醫療機構和醫務人員用藥行為。特點：是指導原則，不涉及具體的給藥方案。衛醫發〔2004〕285號當前第23頁\共有53頁\編于星期三\5點

衛生部、國家中醫藥管理局和總后衛生部，2004年10月9日聯合召開《抗菌藥物臨床應用指導原則》施行新聞發布會，向社會公布《抗菌藥物臨床應用指導原則》的有關內容，并要求各級各類醫療機構和醫務人員認真學習，切實貫徹執行。

當前第24頁\共有53頁\編于星期三\5點《指導原則》主要內容當前第25頁\共有53頁\編于星期三\5點《指導原則》中抗菌藥物臨床應用的基本原則在臨床治療中必須遵循，各類抗菌藥物的適應證和注意事項以及各種感染的病原治療則供臨床醫師參考?！吨笇г瓌t》對抗菌藥物應用中的管理也提出了要求，應當遵循。

當前第26頁\共有53頁\編于星期三\5點衛辦醫政發〔2009〕38號當前第27頁\共有53頁\編于星期三\5點手術名稱抗菌藥物選擇顱腦手術第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松頸部外科（含甲狀腺）手術第一代頭孢菌素經口咽部粘膜切口的大手術第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手術第一代頭孢菌素周圍血管外科手術第一、二代頭孢菌素腹外疝手術第一代頭孢菌素胃十二指腸手術第一、二代頭孢菌素闌尾手術第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑結、直腸手術第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加用甲硝唑肝膽系統手術第二代頭孢菌素，有反復感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦胸外科手術(食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術第一、二代頭孢菌素，環丙沙星一般骨科手術第一代頭孢菌素應用人工植入物的骨科手術(骨折內固定術、脊柱融合術、關節置換術)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松婦科手術第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時可加用甲硝唑剖宮產第一代頭孢菌素（結扎臍帶后給藥）常見手術預防用抗菌藥物表注：1.Ⅰ類切口手術常用預防抗菌藥物為頭孢唑啉或頭孢拉定。2.Ⅰ類切口手術常用預防抗菌藥物單次使用劑量：頭孢唑啉

1-2g；頭孢拉定

1-2g；頭孢呋辛

1.5g；頭孢曲松

1-2g；甲硝唑

0.5g。3.對β-內酰胺類抗菌藥物過敏者，可選用克林霉素預防葡萄球菌、鏈球菌感染，可選用氨曲南預防革蘭氏陰性桿菌感染。必要時可聯合使用。4.耐甲氧西林葡萄球菌檢出率高的醫療機構，如進行人工材料植入手術（如人工心臟瓣膜置換、永久性心臟起搏器置入、人工關節置換等），也可選用萬古霉素或去甲萬古霉素預防感染。當前第28頁\共有53頁\編于星期三\5點2011年衛生部抗菌藥物臨床應用管理辦法（征求意見稿），要求起施行抗菌藥物專項整治活動，被稱為“史上最嚴厲的抗菌藥物整治活動”當前第29頁\共有53頁\編于星期三\5點抗菌藥物專項整治重點內容（一）明確抗菌藥物臨床應用管理責任制（二）開展抗菌藥物臨床應用基本情況調查（三）建立完善抗菌藥物臨床應用技術支撐體系（四）嚴格落實抗菌藥物分級管理制度（五）加強抗菌藥物購用管理（六）抗菌藥物使用率和使用強度控制在合理范圍內（七）定期開展抗菌藥物臨床應用監測與評估（八）加強臨床微生物標本檢測和細菌耐藥監測（十）落實抗菌藥物處方點評制度（十一）建立省級抗菌藥物臨床應用和細菌耐藥監測網（十二）建立抗菌藥物臨床應用情況通報和誡勉談話制度(十三)嚴肅查處抗菌藥物不合理使用情況當前第30頁\共有53頁\編于星期三\5點抗菌藥物專項整治目標

門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%；住院患者抗菌藥物使用率不超過60%；微生物樣本送檢率不低于30%；抗菌藥物使用強度力爭控制在40DDD

以下；I類切口手術患者預防使用抗菌藥物比例不超過30%；住院患者外科手術預防使用抗菌藥物時間控制在術前30分鐘至2小時；I類切口手術患者預防使用抗菌藥物時間不超過24小時。當前第31頁\共有53頁\編于星期三\5點抗菌藥物應用的基本原則1、明確適應癥；2、藥物敏感試驗選擇抗菌藥物；3、根據抗菌藥物特點應用；4、根據患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂抗菌治療方案。當前第32頁\共有53頁\編于星期三\5點制定治療方案時遵循的原則品種：病原和敏試結果；劑量：感染部位和程度；給藥途徑：輕癥口服，重癥、全身性感染靜脈給藥，序貫給藥；盡量避免局部應用；給藥次數：PD/PK，某些喹諾酮類、氨基糖苷類一日給藥一次；當前第33頁\共有53頁\編于星期三\5點因感染不同而異，一般用至體溫正常、癥狀消退后72~96h；特殊情況妥善處理；敗血癥、感染性心內膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌炎和扁桃體炎、深部真菌病、結核等需要長療程方能治愈，并防止復發。

療程當前第34頁\共有53頁\編于星期三\5點

聯合用藥指征1、病原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染；2、單一抗菌藥物不能控制的需氧菌和厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染；3、單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內膜炎或敗血癥等感染；4、需長療程，但病原菌易對某些抗菌藥物產生耐藥性的感染；5、有協同抗菌作用，聯合用藥時可減少毒性大的藥物的劑量；當前第35頁\共有53頁\編于星期三\5點判斷用藥是否合理的標準有無指征應用抗菌藥物；選用品種及給藥方案是否正確、合理：品種；給藥劑量；給藥途徑；局部給藥；給藥次數；療程；聯合用藥。當前第36頁\共有53頁\編于星期三\5點抗菌藥物選擇上應重點考慮①藥物的藥代動力學和藥效動力學特點;②不同藥物的耐藥性和誘導耐藥性的能力;③藥物的組織通透性;④給藥時間和劑量;⑤藥物的毒副作用。當前第37頁\共有53頁\編于星期三\5點抗感染藥物的藥效學/藥動學殺菌/持續作用藥物治療目標PK/PD測定濃度依賴/PAE長氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑高血清藥物峰濃度Cmax/MIC或24hAUC/MIC時間依賴/中-長PAE克林霉素、紅霉素/阿奇霉素、利奈唑酮、四環素、萬古霉素增加給藥劑量24hAUC/MIC時間依賴/無青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、單酰胺類延長給藥時間%T>MIC38Craig,WA:IDCNo.Amer17:479,2003andDrusano,G.L.:CID44:79,2007.當前第38頁\共有53頁\編于星期三\5點39T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應殺菌效應青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%當前第39頁\共有53頁\編于星期三\5點時間依賴/無PAE抗菌藥物最佳殺菌濃度應維持在4-5×MIC，再增加濃度并不增加效應不提倡增加給藥劑量和給藥頻次，推薦持續的或延長時間的靜脈滴注當前第40頁\共有53頁\編于星期三\5點41PK/PD-----美羅培南0.5giv30min---3h100.010.01.0MICg/mL30分鐘點滴3小時點滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

延長點滴時間或持續給藥當前第41頁\共有53頁\編于星期三\5點42MSSA肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質沙雷菌鮑氏不動桿菌銅綠假單胞菌各給藥方法均同等3小時點滴給藥有顯著性優勢銅綠:美平1giv0.5或3h的TA%分別為82.5%和93.4%美平1gq8h—給藥持續時間0.5、1、2或3h2000例DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50當前第42頁\共有53頁\編于星期三\5點時間（小時）藥物濃度MIC0Peak:MIC－氨基糖甙Cmax/MIC8~12，臨床有效率90%臨界值：Cmax/MIC10~12AUC:MIC(AUIC)－氟喹諾酮AUIC<125，細菌清除率<30%AUIC>125，細菌清除率80%臨界值AUIC>125CraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.濃度依賴性抗生素的藥效學參數當前第43頁\共有53頁\編于星期三\5點氨基糖苷類推薦Cmax/MIC為10-12，超過此峰濃度值不會提高療效。與每日多次給藥相比：延長給藥間隔時間可以縮短療程，獲得更大的Cmax，增強抗菌活性，降低耳毒性和腎臟毒性，減少耐藥菌株的產生。每天多劑量給藥常導致相對低的Cmax/MIC（<5)，相同總劑量的藥物單劑量沖擊（30-60min內靜注）可得到更高的比值（>10)。當前第44頁\共有53頁\編于星期三\5點每天一次使用氨基糖苷類的禁忌

妊娠；嚴重肝?。ǜ顾?；中性粒細胞減少；重大燒傷（>20%)；革蘭氏陽性菌感染（此時氨基糖苷類用于抗生素協同作用）；嚴重腎病（肌酐清除率<30ml/min)；腸球菌心內膜炎者。當前第45頁\共有53頁\編于星期三\5點2006年，美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)降低了萬古霉素對金葡菌的折點：萬古霉素不敏感金葡菌的定義分類CLSI2006年之前CLSI2006之后EUCAST*敏感(VSSA)≤4≤2≤2中敏(VISA)8–164-8耐藥(VRSA)≥32≥16≥4EUCAST*：歐洲細菌敏感性測試委員會對萬古霉素敏感性不同的金葡菌的MIC定義(μg/ml)異質性萬古霉素中介金葡菌(hVISA)的定義為親代對萬古霉素敏感(MIC≤2μg/ml),子代中卻含萬古霉素MIC值較高的菌株.KyraChuaetal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases.2009;22:525–534.當前第46頁\共有53頁\編于星期三\5點47MIC值升高可降低臨床療效萬古霉素對金葡菌的MIC值不斷攀升MIC增高金葡菌所致感染的預后更差美國一項納入92例MRSA感染患者的回顧性研究顯示：與MIC值≤1.0mg/L的菌株相比，MIC值≥1.5mg/L的菌株所致感染的臨床失敗率增加了2.4倍KyraChuaetal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases.2009;22:525–534.當前第47頁\共有53頁\編于星期三\5點48萬古霉素用藥劑量參考指標體外及動物模型研究顯示：24小時藥物濃度-時間曲線與MIC的比值(AUC/MIC)是評價萬古霉素有效性的最好指標AUC/MIC值≥400時，萬古霉素的臨床療效及細菌清除率最高藥物谷濃度與AUC成正比，增加藥物谷濃度可有效增加AUC/MIC值影響萬古霉素用藥劑量的因素包括：感染類型：對嚴重、深層感染療效不明顯致病菌MIC值：MIC升高可降低AUC/MIC值藥物毒性：萬古霉素谷濃度＞20mg/L可增加藥物毒性KyraChuaetal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases.2009;22:525–534.當前第48頁\共有53頁\編于星期三\5點491g/12h的傳統用藥劑量無法有效治療重度MRSA感染經研究，如果致病菌的MIC為1mg/L，萬古霉素的谷濃度只有達到≥15mg/L時，

才能保證AUC/MIC值≥400.PK/PD研究證實：對于MIC為1mg/L的金葡菌所致感染的ICU患者，每日使用3-4g萬古霉素才可保證AUC/MIC達到治療有效值.KyraChuaetal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases.2009;22:525–534.當前第49頁\共有53頁\編于星期三\5點50重度MRSA感染的治療萬古霉素并不適用于用于治療MIC4-8mg/l的VISA感染KyraChuaetal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases.2009;22:525–534.使用大劑量萬古霉素(負荷劑量為25–30mg/kg)，并密切監測治療失敗情況及藥物毒性反應考慮到藥物安全問題，推薦