抗高血壓藥奧美沙坦酯【摘要】奧美沙坦酯為一種新型的血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑。其對(duì)不同程度的高血壓均有明顯持久降壓作用，不良反應(yīng)發(fā)生率低，在降低舒張壓總體療效方面明顯優(yōu)于其他ARB。本文就本品的藥理作用、藥動(dòng)學(xué)利最新臨床研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；奧美沙坦酯；高血壓

高血壓可導(dǎo)致心臟、血管功能和結(jié)構(gòu)的改變[1]。我國原發(fā)性高血壓患者現(xiàn)已達(dá)1．2億，且每年新增300萬以上。

如何更好地提高降壓質(zhì)量，全面降低心血管危險(xiǎn)受到越來越多關(guān)注。自1994年第一個(gè)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦上市后，因其降壓療效顯著及良好的耐受性，在10年內(nèi)先后有7種ARB應(yīng)用于臨床，奧美沙坦酯是由日本三共公司研發(fā)的新型口服非肽類ARB。2002年5月首次在美國上市，2006年7月以商品名“傲坦”在國內(nèi)上市銷售。奧美沙坦酯以其劑量小，起效快，服用方便，降壓作用更強(qiáng)而持久，不良反應(yīng)發(fā)生率低，在降低舒張壓總體療效方面明顯優(yōu)于其他ARB，成為臨床降藥用藥新選擇。

1藥理作用

血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)是腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)主要活性物質(zhì)，為強(qiáng)效血管收縮劑，在原發(fā)性高血壓病理生理過程中起主要作用。ATⅡ在多種組織內(nèi)與其Ⅰ型受體(AT1)結(jié)合(如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟)，產(chǎn)生包括血管收縮和醛固酮釋放在內(nèi)的多種重要生物學(xué)效應(yīng)。奧美沙坦酯以氯沙坦(聯(lián)苯四氮唑咪唑)為原型通過結(jié)構(gòu)修飾而得。C2正丙基取代和C5環(huán)已氧羰氧乙酯取代使奧美沙坦酯對(duì)受體具有高度親和力。體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)本品可完全阻斷ATⅡ與牛腎上腺皮質(zhì)膜AT1的結(jié)合，而對(duì)ATⅡ與牛小腦膜AT2結(jié)合無作用。體外藥效學(xué)研究證實(shí)奧美沙坦酯對(duì)患有不同程度高血壓大鼠和狗呈現(xiàn)高效、持久和劑量依賴性降壓作用。一項(xiàng)臨床前藥理研究顯示，16例輕中度原發(fā)性高血壓患者經(jīng)限鹽飲食后，在呋塞米40mg刺激RAS后給予本品(5~80mg)，5mg劑量組可顯著降低活動(dòng)時(shí)的舒張壓。研究表明本品還具有眾多藥理學(xué)效應(yīng)。包括可降低血管內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、促進(jìn)血管內(nèi)皮功能、抑制巨噬細(xì)胞聚集以及降低血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MCSF)和細(xì)胞間黏附分子(ICAM1)的產(chǎn)生。本品還可預(yù)防大鼠由于一氧化氮合成長(zhǎng)期受抑而誘導(dǎo)的心血管炎癥反應(yīng)、心肌重構(gòu)或心肌纖維化。另有動(dòng)物試驗(yàn)顯示，本品可通過降低心肌交感神經(jīng)活性及脂肪酸代謝作用，有效地預(yù)防因慢性β腎上腺素能刺激所誘導(dǎo)的心肌肥厚。

2藥動(dòng)學(xué)

奧美沙坦酯為前藥，口服后在胃腸道中迅速并完全水解為活性物質(zhì)奧美沙坦(RNH6270)發(fā)揮降壓作用，并以RNH6270經(jīng)泌尿道和腸道排泄。本品口服生物利用度約為26%，不受食物影響。血漿蛋白結(jié)合率99%。1~3h可達(dá)血藥峰值，3~5d后達(dá)穩(wěn)態(tài)。給藥劑量與RNH6270的Cmax和AUC呈現(xiàn)性關(guān)系，而Cmax與t1/2和用藥持續(xù)時(shí)間無關(guān)。單劑量口服本品20mg，其Vd為(34．9±20．7)，t1/2為10~15h。研究發(fā)現(xiàn)，年齡對(duì)Cmax，tmax以及t1/2無顯著影響，因此對(duì)不同年齡的高血壓患者無需調(diào)整劑量。輕中度肝、腎功能不全患者亦無需調(diào)整劑量。本品不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，因此與華法林、地高辛及抗酸劑之間均無明顯相互作作用。

3臨床研究

Pucher等與安慰劑七項(xiàng)對(duì)照研究顯示，3055例輕中度原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)給予安慰劑(544例)和本品(2．5~80mg/d，2511例)，本品劑量≥20mg/d時(shí)具有確切地降低舒張壓作用。每日1次給藥可獲得24h持續(xù)有效的降血壓作用，且1次/d或2次/d組間無顯著差異。降血壓作用可在1周內(nèi)出現(xiàn)，2周后達(dá)到最大。Chrysant等與氨氯地平比較的隨機(jī)雙盲研究中，440例輕中度原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)服用本品20mg，1次/d、氨氯地平5mg，1次/d或安慰劑8周，并進(jìn)行24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)，結(jié)果服用本品組收縮壓和舒張壓降低水平明顯高于安慰劑組，與氨氯地平組相似，但本品降至130/85mmHg目標(biāo)值者高于氨氯地平組[10]。Smith等與阿替洛爾比較的隨機(jī)雙盲研究顯示，328例中重度原發(fā)性高血壓患者(舒張壓13．3~16kPa，同時(shí)給予氫氯噻嗪25mg，1次/d)隨機(jī)給予本品10mg(164例)或阿替洛爾50mg(164例)，1次/d，同時(shí)繼續(xù)服用氫氯噻嗪12周，結(jié)果顯示，服用本品組有43例(26．3%)，阿替洛爾組有46例(28．1%)患者需增加劑量才有確切的降低舒張壓作用[11]。另有多中心隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，本品對(duì)坐位舒張壓和收縮壓降壓效果均明顯強(qiáng)于卡托普利[12]。兩項(xiàng)與氯沙坦比較的隨機(jī)雙盲雙模擬多中心研究顯示，本品對(duì)坐位收縮壓和舒張壓的降壓作用明顯強(qiáng)于氯沙坦[13~14]。287例輕、中度原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)給予本品20mg或氯沙坦50mg，1次/d，其中60例接受24hABPM，治療10~12周，分析顯示，4周與8周后本品坐位舒張壓谷值下降的幅度大于氯沙坦；8周后本品24hABPM的舒張壓和收縮壓谷/峰比值高于氯沙坦[13]。221例輕、中度原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)給予本品20mg或氯沙坦50mg，1次/d，共8周，本品平均坐位收縮壓和舒張壓降壓作用明顯強(qiáng)于氯沙坦[14]。另有研究顯示，588例原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)給予本品(20mg，1次/d)、氯沙坦(50mg，1次d)、纈沙坦(80mg，1次/d)、厄貝沙坦(150mg，1次/d)，持續(xù)8周。結(jié)果8周后本品組坐位舒張壓和收縮壓水平顯著低于其他三組；動(dòng)態(tài)收縮壓水平顯著低于氯沙坦組和纈沙坦組，而與厄貝沙坦組無顯著差異。所有治療組之間心率變化無明顯差異[15]。臨床研究顯示，本品與利尿劑氫氯噻嗪合用，通過不同的病理機(jī)制可增強(qiáng)降壓療效[16]。2002年FDA已批準(zhǔn)奧美沙坦酯氫氯嗪復(fù)方制劑的申請(qǐng)，用于單獨(dú)使用降壓不能得到理想降壓效果的患者，并可提高患者用藥依從性。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，該藥聯(lián)合替莫普利(Temocaprel)使用，可改善左心室表現(xiàn)型變化、膠原積蓄和舒張的功能。Simons研究表明，與其他ARB成本療效比較，奧美沙坦酯在第一年由于減少心血管疾病新增病例、冠心病新增病例、心肌梗死以及卒中發(fā)病率，從而降低高血壓患者總醫(yī)療費(fèi)用[18]。新近Chatles開放性研究中，24例有偏頭痛的原發(fā)性高血壓或原發(fā)性高血壓前期患者服用本品(10~40mg)治療3月~1年。結(jié)果顯示，3月后患者偏頭疼發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度均降低(平均降低82．5%和40%)，且耐受性好，療效與坎地沙坦相當(dāng)[19]。

4不良反應(yīng)和安全性

臨床試驗(yàn)顯示奧美沙坦一般耐受性良好。其推薦劑量：20mg/d，若有必要，2周后可增至40mg/d。每日不超過160rmg，具有較高安全性。不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相似，以頭疼、上吸道感染和流感樣癥狀最為常見，偶有咳嗽及血管性水腫。眩暈的發(fā)生率為28%，高于安慰劑對(duì)照組，但與其他ARB無顯著差異[15]。因本品阻斷RAS，可導(dǎo)致胎兒損傷或死亡，故孕婦禁用。對(duì)嬰兒有潛在危害，哺乳期婦女慎用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，本品可降低大鼠腎小球?yàn)V過分?jǐn)?shù)并加劇近球細(xì)胞增殖，故對(duì)中、重度腎功能不全患者應(yīng)慎用[20]。

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