我國(guó)天然抗腫瘤活性成分的研究進(jìn)展【摘要】尋找具有抗腫瘤活性的天然成分是藥學(xué)工作者研究的熱點(diǎn)及新藥研究開(kāi)發(fā)的重要領(lǐng)域。本文綜述了1年來(lái)我國(guó)藥學(xué)工作者們所發(fā)現(xiàn)的新的具有抗腫瘤活性的天然化合物，就化學(xué)結(jié)構(gòu)而言它們包括蛋白質(zhì)、多糖、生物堿、黃酮等生物成分。從來(lái)源分析，它們來(lái)自中草藥、海洋生物以及微生物等。

【關(guān)鍵詞】天然產(chǎn)物化學(xué)成分抗癌活性研究進(jìn)展

抗腫瘤藥物的探索一直是新藥研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)之一。從中草藥及天然產(chǎn)物中尋找具有抗腫瘤活性的化學(xué)成分是新藥研發(fā)的重要思路和手段。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和我國(guó)經(jīng)濟(jì)實(shí)力的增強(qiáng)，科研經(jīng)費(fèi)投入的增加，該領(lǐng)域的工作成績(jī)?nèi)〉昧碎L(zhǎng)足的進(jìn)步，新發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤活性的天然“藥物”不斷出現(xiàn)。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)區(qū)分它們可以包括生物堿、黃酮、蛋白質(zhì)、多糖等。按照來(lái)源區(qū)分它們可以來(lái)自陸地、海洋，來(lái)自植物、動(dòng)物等。本文將對(duì)我國(guó)近1年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤生物活性的天然化合物的研究工作進(jìn)展做一綜述。

1來(lái)自中草藥及植物的活性成分

從全球來(lái)看，尋找“天然藥物”最大的資源還是植物。在我國(guó)由于中草藥所具有的獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，所以每年從中草藥及植物中分離得到的具有抗腫瘤活性的成分最多。半夏［Pinelliaternata(Thunb.)Breit.］、桑寄生［Loranthusparasiticus(L.)Merr.］、槐角、香加皮等均為中草藥。近來(lái)的研究從中發(fā)現(xiàn)了具有抗腫瘤活性的化學(xué)成分。

用凝膠柱層析分離半夏純化的粗總蛋白得到三個(gè)蛋白組分，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)這三種蛋白組分均具有抗腫瘤活性。其中，氯化鈉洗脫部分的濃度為～/ml時(shí)對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel-7402的生長(zhǎng)抑制率為%～%［1］。用SephadexG100分子篩對(duì)桑寄生蛋白成分進(jìn)行初步分離，首先得到大分子組分a和小分子組分b，進(jìn)一步用CM-SepharoseFastFlow對(duì)大分子組分分離，得到4個(gè)部分的純化蛋白，其中蛋白組分Ⅱ?qū)el-7402細(xì)胞體外生長(zhǎng)有抑制作用，其IC50為6mg/ml［2］。另外，采用硫酸銨分級(jí)沉淀和酸化的Sepharose-4B親和層析分離得到了桑寄生凝集素，體外試驗(yàn)顯示該凝集素對(duì)Bel-7402細(xì)胞和人胃癌細(xì)胞MGC-823均有細(xì)胞毒作用，其IC50分別為μg/ml和μg/ml［3］。在對(duì)中藥槐角化學(xué)成分研究中分離得到了9個(gè)異黃酮類化合物，其中化合物genistein有明確的抗腫瘤活性，其濃度為10μg/ml時(shí)對(duì)人肺腺癌細(xì)胞A549和胃腺癌細(xì)胞BGC-823的生長(zhǎng)抑制率分別為%和%［4］。在對(duì)中藥香加皮的研究中發(fā)現(xiàn)，從該藥材的干燥的根皮中分離得到的杠柳苷元具有抗腫瘤活性，其濃度為40μg/ml時(shí)對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的生長(zhǎng)抑制率為%［5］。

重樓是具有腫瘤治療作用的一味中藥，經(jīng)常參與中藥抗腫瘤方劑的配伍。其來(lái)源包括七葉一枝花Parispolyphylla(Franch.)Hara和云南重樓Parispolyphylla(Franch.)Hand.-Mazz。在近期一項(xiàng)研究中，從云南重樓醋酸乙酯及正丁醇提取物中分離得到了8個(gè)化合物，包括聚炔類化合物和甾體皂苷類化合物，它們均具有程度不等的抗腫瘤活性。其中聚炔類化合物falcarindiol濃度為30μg/ml時(shí)對(duì)人宮頸癌細(xì)胞Hela的生長(zhǎng)抑制率為%；化合物Ⅲ偏諾皂苷元-3-O-α-阿拉伯糖-［α-L-吡喃鼠李糖］-β-D吡喃葡萄糖苷，化合物Ⅳ薯蕷皂苷元-α-L-吡喃鼠李糖-β-D吡喃葡萄糖苷和化合物Ⅷ薯蕷皂苷dioscin濃度為30μg/ml時(shí)，對(duì)Hela細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率分別為%、%和%［6］。在一項(xiàng)對(duì)重樓同屬植物南重樓Parisvietnamensis的研究中分離得到了10個(gè)皂苷類化合物。其中化合物Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ具有細(xì)胞毒活性，并以化合物Ⅳ25薯蕷皂苷元-3-O-氧-α-L-阿拉伯呋喃糖基［α-L-鼠李吡喃糖基］-β-D-葡吡喃糖苷活性最強(qiáng)，其濃度為μg/ml時(shí)對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2和人胃癌細(xì)胞SGC-7901的生長(zhǎng)抑制率分別為%和%［7］。蘭科植物石仙桃PholidotachinensisLindl.常與中藥材石斛相混，近來(lái)在一項(xiàng)對(duì)其同屬植物云南石仙桃PholidotayunnanesisiRolfe.的研究中分離得到了4種9,10-二氫菲類化合物均顯示出對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷活性，其中化合物Ⅰ和Ⅳ活性較強(qiáng)，它們對(duì)HepG2細(xì)胞的IC50分別為μmol/L和μmol/L，同時(shí)發(fā)現(xiàn)他們能夠?qū)⒓?xì)胞阻滯于G2/M期并誘導(dǎo)其凋亡［8］。衛(wèi)矛科植物南蛇藤CelastrusorbiculatusThunb.的碩果常作為中藥合歡AlbiziajulibrissinDurazz的花使用。在對(duì)南蛇藤同屬植物粉背南蛇藤Celastrushypoleucus的研究中分離得到了1個(gè)新的三萜化合物，齊墩果-12-烯-3β-6α-二醇，該化合物作用24、48、72h對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞RKO的IC50分別為μg/ml、μg/ml和μg/ml，同時(shí)具有干擾細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用［9］。

另外，近期還從娃兒藤TylophorafloribundaMiq.［10］、綠升麻ActaeaasiaticaHara.［11］以及Berlandieralyatra［12］等植物中分離得到了幾種具有細(xì)胞毒活性的化合物。在娃兒藤中分離得到的異去羥基娃兒藤寧濃度為1×10-5mol/L時(shí)對(duì)BGC-823細(xì)胞和人白血病HL-60細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率均在90%以上。在綠升麻中分離得到的化合物25-脫水升麻醇-3-O-β-D木糖苷和25-酰升麻醇-3-O-β-D木糖苷濃度為30μg/ml時(shí)對(duì)Hela細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率分別為%和%。在Berlandieralyatra中分離得到的3α-環(huán)氧短小伯蘭菊素和短小伯蘭菊素對(duì)人肺腺癌細(xì)胞NCI-H460、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞SF-268及乳腺癌細(xì)胞MCF-7的IC50分別為μmol/L和μmol/L、μmol/L和μmol/L以及μmol/L和μmol/L。

2來(lái)自海洋生物的活性成分

海洋藥物是天然藥物中的一個(gè)重要的組成部分，豐富多樣的海洋生物是天然藥物創(chuàng)新研究的寶貴資源。海洋生態(tài)環(huán)境的特殊性，“練就了”海洋生物獨(dú)特的代謝途徑，從而使得大多數(shù)海洋生物能夠提供化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎，生物活性顯著的化合物。因此從海洋生物中尋找活性成分為大家所關(guān)注。目前已經(jīng)從海藻(如螺旋藻)、海洋高等植物、海洋腸腔動(dòng)物、海洋軟體動(dòng)物等找到了許多具有生物活性的化合物，其中不乏具有抗腫瘤活性的化合物。

文蛤MeretrixmeretrixLimaeus系海洋軟體動(dòng)物，近來(lái)一項(xiàng)研究分別從該動(dòng)物體內(nèi)提取得到文蛤糖肽MGP0405和文蛤糖肽MGP0501，它們均對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷作用。文蛤糖肽MGP0405體外抑瘤試驗(yàn)顯示，對(duì)人肺腺癌細(xì)胞SMMC-7721、A549、人胃癌細(xì)胞BGC、卵巢癌細(xì)胞HO8910、鼻咽癌細(xì)胞KB、白血病細(xì)胞K562、宮頸癌細(xì)胞Hela及小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16的IC50分別為204μg/ml、178μg/ml、202μg/ml、468μg/ml、132μg/ml、264μg/ml、181μg/ml和178μg/ml；體內(nèi)試驗(yàn)顯示，靜脈注射MGP04056～62mg/kg，對(duì)小鼠腫瘤S180的生長(zhǎng)抑制率為%～%，同時(shí)能夠增加脾臟與胸腺的重量［13］。文蛤糖肽MGP0501體外抑瘤試驗(yàn)顯示，對(duì)SMMC-7721、A549、HO8910、KB、K562、Hela及B16細(xì)胞均有抑制作用，其中對(duì)A549、HO8910和K562細(xì)胞的IC50分別為、和μg/ml，另外尚發(fā)現(xiàn)MGP0501有較好的溫度穩(wěn)定性并且pH中性時(shí)抑瘤效果最好［14］。在對(duì)另外一種海洋軟體動(dòng)物泥蚶ArcagranosaLinnaeus的研究中分離得到了一種分子量小于6000的多肽組分，該多肽組分體外試驗(yàn)對(duì)A549細(xì)胞和Ketr-3人腎癌細(xì)胞的增殖有明確的抑制作用，抑制腫瘤細(xì)胞的蛋白合成，阻滯A549細(xì)胞于G2/M期，阻滯Ketr-3細(xì)胞于G0/G1期。該多肽組分體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果指出，靜脈注射100～400mg/kg，每日1次，連續(xù)10天，對(duì)小鼠腫瘤S180生長(zhǎng)抑制率為%～%；對(duì)小鼠腫瘤EAC的生命延長(zhǎng)率為%～%［15］。

海膽屬于棘皮動(dòng)物，在對(duì)光棘球海膽Strongylocentrotusnudus的卵進(jìn)行研究時(shí)提取分離到了海膽黃多糖(SEP)。SEP腹腔注射給藥，劑量為4～16mg/kg，對(duì)小鼠腫瘤S180的生長(zhǎng)抑制率為%～%，同時(shí)還能增加免疫器官胸腺和脾臟的重量［16］。海綿屬于最低階段的多細(xì)胞生物，屬多孔動(dòng)物門(mén)。StellettatenuisLindgren叫做南海細(xì)薄星芒海綿，在對(duì)它的研究中提取分離到8個(gè)異瑪拉巴烷型三萜類化合物，分別為stellettinB、C、D、E、rhabdastrellicacidA、stellettinH、22,23-dihydrostelletinB和geoditin。它們均對(duì)A549和SMMC-7721等細(xì)胞有殺傷作用，其中stellettinD對(duì)A549的IC50為μg/ml［17］。在另一種海綿，南海海綿Hyrtioserectus脂溶性物質(zhì)中分離得到了5種化合物，其中化合物Hyrtiosal和12β-Hydroxy-16-scalaren-24,25-olide均具有明確的抗腫瘤活性［18］。

除了上述海洋生物，海洋的魚(yú)類亦是研究對(duì)象之一，特別是軟骨魚(yú)類。例如在對(duì)海洋軟骨魚(yú)魟魚(yú)的研究中分離得到了魟魚(yú)軟骨多糖RCG，該多糖腹腔注射給藥，125～500mg/kg，每周1次，連續(xù)3周，對(duì)小鼠腫瘤Lewis肺癌的生長(zhǎng)抑制率為%～%，且能明顯對(duì)抗腫瘤的肺轉(zhuǎn)移并抑制腫瘤組織中基質(zhì)金屬蛋白酶9基因和蛋白的表達(dá)［19］。

3來(lái)自微生物的活性成分

從微生物中尋找，開(kāi)發(fā)新藥，是藥物研究的重要領(lǐng)域之一。對(duì)于尋找具有抗腫瘤活性的化合物的研究而言，研究的微生物主要包括放線菌和真菌。例如在對(duì)藥用真菌桑黃Phellinusigniarius()Quel的研究中分離得到的多糖成分具有抗腫瘤活性，該多糖灌胃給藥100～400mg/kg,每日1次，連續(xù)8天，對(duì)小鼠腫瘤S180的生長(zhǎng)抑制率為%～%，同時(shí)對(duì)動(dòng)物免疫器官胸腺、脾臟具有增重作用［20］。另外一項(xiàng)在對(duì)吸水鏈霉菌Streptomyceshygroscopicus的研究中得到了兩個(gè)與除莠霉素A結(jié)構(gòu)相似的化合物，分別為除莠霉素C和雙氫除莠霉素A，進(jìn)一步研究確證除莠霉素C表現(xiàn)出來(lái)強(qiáng)于除莠霉素A的抗腫瘤活性［21］。

與陸生微生物相比較，無(wú)疑海洋微生物在新藥研究開(kāi)發(fā)中的前景可能更具優(yōu)勢(shì)，由于其所處的生態(tài)環(huán)境使其具備了特異的遺傳和代謝特性，這也就往往能使之產(chǎn)生具有生物活性的新穎化合物和特效藥物的先導(dǎo)化合物。其中那些與海洋生物共附生的微生物為了競(jìng)爭(zhēng)生存環(huán)境而產(chǎn)生抑制競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的次級(jí)代謝產(chǎn)物正在成為具有生物活性化合物探求的熱點(diǎn)［22］。例如，黃灰青霉PenicilliumauratiogriseumSP-19系與羽毛山海綿共附生的一株真菌，在對(duì)其發(fā)酵產(chǎn)物進(jìn)行研究時(shí)，分離得到了5種生物堿類化合物，其中化合物1,4-benzodiazepine-2,5-diones和cyclopenin具有抗腫瘤的生物活性，它們的濃度為3μg/ml時(shí)對(duì)小鼠乳腺癌tsFT210細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率分別為%和%［23］。Saccharopolyspora系另外一株與羽毛山海綿共附生的放線菌，在它的發(fā)酵培養(yǎng)物中分離得到了兩種紅色化合物metacycloprodigiosin和undecylprodigiosin。它們均對(duì)tsFT210細(xì)胞有殺傷活性。后又在該發(fā)酵物中分離得到了7個(gè)化合物，其中鄰苯二甲酸二異丁酯亦有細(xì)胞毒活性，其濃度為μmol/ml時(shí)，對(duì)tsFT210細(xì)胞即表現(xiàn)出明顯的抑瘤活性［24］。在對(duì)海洋放線菌Streptomyces次級(jí)代謝產(chǎn)物的研究中分離得到了7個(gè)化合物，其中3個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)為環(huán)、環(huán)和環(huán)的化合物具有抗腫瘤活性。體外試驗(yàn)濃度為500μg/ml時(shí)，對(duì)tsFT210細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率分別為%、%和%［25］。

總之，近年來(lái)天然藥物的研究與開(kāi)發(fā)有了很大的發(fā)展，特別是具有抗腫瘤活性的新穎化合物以及先導(dǎo)化合物正在不斷地發(fā)現(xiàn)。我們有理由相信，在不久的將來(lái)，我國(guó)的藥品市場(chǎng)上將會(huì)出現(xiàn)較多的具有我們自己的獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤新藥。

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