任務制藥工藝設計基本技能第一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五藥物結(jié)構的剖析在設計藥物的合成路線時，首先應從剖析藥物的化學結(jié)構入手，然后根據(jù)其結(jié)構特點，采取相應的設計方法。藥物剖析的方法：

（1）對藥物的化學結(jié)構進行整體及部位剖析時，應首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這些功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。

第二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。如：C－O、C－S、C－N鍵等。（3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成；基本骨架為雜環(huán)化合物的，有一部分可以以天然來源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環(huán)合的方式合成。

第三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（4）功能基的引入、變換、消除與保護；

（5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。

第四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五

藥物工藝路線設計的主要方法：類型反應法、追溯求源法、模擬類推法、分子對稱法、文獻歸納法等。第五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.1.1.1追溯求源法追溯求源法—從藥物分子的化學結(jié)構出發(fā)，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。第六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（1）藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時的連接部位。√×應用倒推法設計工藝路線時，若出現(xiàn)兩個或兩個以上的連接部位的形成順序時,即各接合點的單元反應順序可以有不同的安排順序時,不僅需從理論合理安排，而且必要時還需通過實驗研究加以比較選定。第七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五第八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五第九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五(2)倒推法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設計。環(huán)己烯：止血藥氨甲環(huán)酸：化學制藥工藝學第十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.1.1.2分子對稱法分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中相同兩個部分進行合成。例1：第十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五第十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五例2:第十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五第十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.1.1.3類型反應法

類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行的合成設計。主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護的合成反應單元。對于有明顯類型結(jié)構特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設計。第十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五利用典型有機化學反應：如烷基化反應、酰基化反應、酯化反應、縮合反應等等。例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應形成。第十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五化學制藥工藝學第十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五線路2：Friedel－Crafts反應

第十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五線路3第十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護（1）功能基定位：位阻效應；鄰、對位定位規(guī)律；引入臨時取代基如：安妥明的合成老工藝：第二十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五新工藝：第二十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五第二十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（2）功能基的轉(zhuǎn)化與保護a、轉(zhuǎn)化R-NH2（芳胺）可轉(zhuǎn)化為-OH、-X、-CN、-SO3H等等；R-X（脂肪族）可轉(zhuǎn)化為-OH、-NH2、-CN等等；R-COOH可轉(zhuǎn)化為酯、酰氯、酰胺等等。b、保護-NH2酰化為-NHCHO、-NHCOCH3；-OH酯化為-OCOCH3、-OCOC6H5等；-CHO、轉(zhuǎn)化為縮醛或縮酮。第二十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五3.1.1.4模擬類推法對化學結(jié)構復雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學結(jié)構只好揣測。通過文獻調(diào)研，改進他人尚不完善的概念來進行藥物工藝路線設計。可模擬類似化合物的合成方法。故也稱文獻歸納法。例：黃連素的合成

第二十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五黃連素巴馬汀延胡索乙素二苯并[a,g]喹嗪第二十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五1969年Muller等發(fā)表的巴馬汀合成法：第二十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五

參照上述巴馬汀的合成，設計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗成功。第二十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.1.1.5文獻歸納法

通過查閱有關專著、綜述或化學文獻，找出若干可供模擬的方法，包括化合物本身的合成方法和其中間體的合成方法。第二十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五第二十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五化學制藥工藝學第三十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.1.2工藝路線選擇依據(jù)化學制藥工藝學第三十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五以對硝基苯酚為原料Fe還原：制備簡捷，適合工業(yè)大生產(chǎn)；原料供應常受染料和農(nóng)藥生產(chǎn)的制約，鐵泥的三廢處理問題催化加氫：Pd/C、Pt/C，價格較高第三十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五以苯酚為原料收率80～85％用硫化鈉做為還原劑，產(chǎn)生少量硫化氫，環(huán)境污染問題第三十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五原料易得，收率高（95～98%）鈀碳價格昂貴，成本高第三十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五以硝基苯為原料鋁粉還原：中和后氫氧化鋁不易過濾催化加氫：反應選擇性問題電解還原：產(chǎn)品純度高，潔凈無污染；收率較低（73％），電解設備要求高。第三十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五什么是理想的藥物工藝路線

1）化學合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；

5）設備要求不苛刻；

6）三廢少，易于治理；

7）操作簡便，經(jīng)分離易于達到藥用標準；

8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好。第三十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.1.2.1原輔材料的供應選擇工藝路線，首先應考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。

利用率，包括化學結(jié)構中骨架和功能基的利用程度；取決于原輔材料的化學結(jié)構、性質(zhì)以及所進行的反應。

第三十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.1.2.2設備結(jié)構

一方面，選擇設備條件不苛刻的工藝路線是基本原則。另一方面，對能顯著提高收率，實現(xiàn)機械化連續(xù)化和自動化生產(chǎn)，有利于勞動保護和環(huán)境保護的反應，哪怕技術條件復雜，對設備要求好，也應盡可能根據(jù)條件予以選擇。化學制藥工藝學第三十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.3.2.3操作類型（1）合成步驟和總收率路線一：路線二：第三十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（2）反應類型第四十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（3）單元反應次序安排經(jīng)濟原則：收率低的放前面順序問題：第四十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.1.2.4新技術采用與綠色化學（1）生物轉(zhuǎn)化（2）相轉(zhuǎn)移催化（3）微波輔助有機合成反應技術（4）綠色化學2.1.2.5安全生產(chǎn)與環(huán)境保護第四十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五思考題：1、化學制藥工藝學的定義、研究對象及研究內(nèi)容。2、化學制藥工業(yè)的特點。3、藥物工藝路線的定義及理想的藥物工藝路線特點。4、藥物工藝路線設計的基本內(nèi)容及意義。5、藥物結(jié)構剖析的一般方法。6、藥物工藝路線設計的方法一般有哪些？7、類型反應法、分子對稱法、追溯求源法、模擬類推法的定義及適用范圍。第四十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.1.3工藝路線改造2.1.3.1原輔材料更換和合成步驟改變舉例：P55布洛芬工藝改進2.1.3.2改進操作方法“一鍋燴”：將多步反應或者多步操作置于一個反應釜內(nèi)進行，無需再分離中間產(chǎn)物。因而具有高效、高選擇性、操作條件溫和等特點。舉例：P55琥乙紅霉素；吡羅昔康第四十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.1.3.3采用新技術（1）新的合成技術①新合成方法：聲化學合成、熱效應合成、電化學合成、等離子體化學合成、手性合成、光化學合成、超臨界狀態(tài)下的合成、”一鍋燴“合成技術、生物合成技術、綠色化學合成技術。第四十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五②新催化技術：配位催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化、超強酸（堿）催化、雜多酸催化、氟離子催化、鈦化合物催化、納米離子催化、光催化、晶格氧選擇催化、非晶態(tài)合金加氫催化。第四十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（2）新的分離技術1、膜分離技術：液膜分離、氣膜分離、反滲透膜分離、電滲、超濾微濾、納濾2、超臨界技術：超臨界萃取、超臨界重結(jié)晶、超臨界干燥、超臨界色譜3、新型蒸餾技術：反應蒸餾、吸附蒸餾、加鹽蒸餾、分子蒸餾、膜蒸餾4、新型結(jié)晶技術：熔鹽結(jié)晶、加壓結(jié)晶5、其他：變壓吸附、深冷分離、低溫蒸餾、毛細管電泳第四十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五思考題：1、什么是“一鍋燴”合成法？2、什么是相轉(zhuǎn)移催化反應？鎓鹽類化合物在相轉(zhuǎn)移催化烴化反應時的機理如何？3、酶催化反應的特點及影響酶催化反應的因素有哪些？4、什么是固相酶？固相酶有哪些特點？第四十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2化學制藥生產(chǎn)工藝條件的探索化學反應的內(nèi)因（物質(zhì)的性能）主要指參與反應的分子中原子的結(jié)合態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質(zhì)等。化學反應的外因（反應條件）反應條件，也就是各種化學反應單元在實際生產(chǎn)中的一些共同點：配料比、反應物的濃度與純度、加料次序、反應時間、反應溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設備條件、反應終點控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等。第四十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五藥物生產(chǎn)工藝研究的七個重大課題：1)配料比參與反應的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學反應的介質(zhì)、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學反應、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。第五十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五4)能量供給化學反應需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。5)反應時間及其監(jiān)控適時地控制反應終點。可使獲得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過濾、萃取、干燥等分離技術。7)產(chǎn)品的純化和檢驗化學原料藥的最好工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進行。第五十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.1.1反應物的濃度與配料比基元反應—凡反應物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應稱為基元反應。非基元反應—凡反應物分子要經(jīng)過若干步，即若干個基元反應才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應，稱為非基元反應。第五十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五伯鹵代烷的水解：對于任何基元反應，反應速度總是與它的反應物濃度的乘積成正比。第五十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五叔鹵代烷的堿性水解：第五十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（1）化學反應過程按化學反應進行的過程來看：簡單反應—由一個基元反應組成的化學反應，稱為簡單反應。復雜反應—兩個基元反應構成的化學反應則稱為復雜反應。如可逆反應、平行反應和連續(xù)反應等。第五十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五質(zhì)量作用定律—當溫度不變時，反應的瞬間反應速度與直接參與反應的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應物濃度的指數(shù)等于反應式中各反應物的系數(shù)。例如：第五十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五1）單分子反應如在一基元反應過程中，若只有一分子參與反應，則稱為單分子反應。反應速度與反應物濃度成正比。

熱分解反應、異構化反應、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構。第五十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2）雙分子反應當兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反應成為雙分子反應，也即二級反應。反應速度與反應物的乘積（相當于二次方）成正比。加成反應、取代反應、消除反應等第五十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五3）零級反應若反應速度與反應物濃度無關，而僅受其它因素影響的反應為零級反應，其反應速度為常數(shù)。如某些光化學反應、表面催化反應、電解反應等。第五十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五4）可逆反應第六十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五各純組分沸點，℃三元共沸點，℃共沸物組成，wt%乙醇水乙酸乙酯乙醇水乙酸乙酯78.310077.1570.238.49.082.6第六十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五5）平行反應平行反應—一反應物系統(tǒng)同時進行幾種不同的化學反應。在生產(chǎn)上將所需要的反應稱為主反應，其余稱為副反應。

35％

65％第六十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應t時后，生成鄰位和對位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt第六十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五一般情況下，反應物濃度↗，反應速率↗，設備能力↗，溶劑用量↘；副反應速率↗。第六十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（2）反應配料比1)可逆反應，可采取增加反應物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應速度和增加產(chǎn)物的收率。2)當反應生成物的生成量取決于反應液中某一反應物的濃度時，則增加其配料比。最適合的配料比應是收率較高，同時單耗較低的某一范圍內(nèi)。第六十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五乙酰苯胺與氯磺酸投料摩爾比1.0：4.8，收率84％；摩爾比1.0：7.0，收率87％。工業(yè)上，1.0：4.5～5.0。第六十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五3)若反應中，有一反應物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應。催眠藥苯巴比妥的合成中：第六十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五4)當參與主、副反應的反應物不盡相同時，應利用這一差異，增加某一反應物用量，以增加主反應的競爭力。如：氟哌啶醇中間體4-對氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶：第六十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五5)為防止連續(xù)反應（副反應）的發(fā)生，有些反應當配料比宜小于理論量，使反應進行到一定程度，停下來。工業(yè)上，乙烯：苯＝0.4：1.0第六十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.1.2加料次序在考慮加料次序時，應注意：1、減少副反應的發(fā)生2、反應的熱效應3、反應設備4、方便投料第七十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.1.3反應終點的控制反應終點的控制，主要是控制主反應的完成，測定反應系統(tǒng)中是否尚有未反應的原料（或試劑）存在；或其殘存量是否達到一定的限度。化學方法：薄層色譜、氣相色譜、液相色譜物理方法：測定其顯色、沉淀、酸堿度等。也可根據(jù)化學反應現(xiàn)象、反應變化情況、以及反應生成物的物理性質(zhì)（比重、溶解度、結(jié)晶形態(tài)等）來判定。第七十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.1.4反應溫度阿累尼烏斯反應速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k變化不顯著范特霍夫規(guī)則：第七十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五四種類型：（1）一般反應：（2）爆炸反應反應速率k與溫度t是指數(shù)關系可用阿累尼烏斯方程計算第七十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（3）催化加氫或酶催化反應（4）特殊反應第七十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五吸熱反應與放熱反應：溫度對化學平衡的關系:對于吸熱反應，溫度升高，平衡常數(shù)K值增大，有利于產(chǎn)物的生成，因此升高溫度有利于反應進行；對于放熱反應，溫度升高，平衡常數(shù)K值減小，不利于產(chǎn)物的生成，因此降低溫度有利于反應進行。第七十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.1.5反應壓力（1）壓力影響化學平衡；（增加壓力，平衡向哪個方向移動？）（2）加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度，促進反應進行；（3）加壓可提高反應物或溶劑的沸點，提高反應溫度，縮短反應時間。第七十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.1.6催化劑

某一種物質(zhì)在化學反應系統(tǒng)中能改變化學反應速度，而本身在化學反應前后化學性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。正催化負催化自動催化催化劑的四大特點：不參加反應；不影響平衡；不加速熱力學上無法進行的反應；有特殊的選擇性。化學制藥工藝學第七十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五(1)催化劑的作用：催化劑能降低反應活化能，增大反應速度，但不能改變反應的平衡狀態(tài)。并且只能加速熱力學上可能進行的反應。在工業(yè)生產(chǎn)上：①對于平衡常數(shù)大，反應速度慢的反應，用合適的催化劑來加快反應速度，縮短反應時間，在工業(yè)上獲得較高的收率。②可以解決化學反應在熱力學因素和動力學因素之間的矛盾。（T、K、v）③對于可逆反應，催化劑同時加快正反應、逆反應的速度。④可以用來測定較慢反應的反應熱和平衡常數(shù)。第七十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（2)催化劑具有特殊的選擇性。不同類型的化學反應，有各自適宜的催化劑；對于同樣的反應物系統(tǒng)，應用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃第七十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五(2)催化劑的活性及其影響因素催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示。例如：接觸法生產(chǎn)硫酸，24h生產(chǎn)1噸硫酸需要催化劑100Kg，則活性A：第八十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五影響催化劑活性的因素較多：1)溫度溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時，催化劑的活性小，反應速度很慢，隨著溫度上升，反應速度逐漸增大，但達到最大反應速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。第八十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2)助催化劑在制備催化劑時，往往加入少量物質(zhì)（<10%），這種物質(zhì)對反應的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。合成氨的Fe催化劑，加入45％三氧化二鋁、1～2％氧化鉀和1％氧化銅作為助催化劑，可使Fe催化劑活性顯著提高。第八十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五(4)載體（擔體）常把催化劑負載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。還可以增加催化劑的機械強度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。減少催化劑的流失。改善后處理工藝。第八十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五(5)催化劑毒物對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。第八十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（6）酶催化反應1）特點：①反應活性高；1gα-淀粉酶，在65℃下15min內(nèi)，可使2噸淀粉轉(zhuǎn)化為糊精。②高度的底物專一性；淀粉酶－淀粉水解；蛋白酶－蛋白質(zhì)水解立體異構選擇性③反應條件溫和，室溫、常壓④易失活第八十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2）影響因素a.溫度溫度升高，反應速率加快，達到一定溫度時，酶失活。b.pH值對不同的酶催化劑，在一定范圍的pH值內(nèi)，其活性較大。c.酶抑制劑許多物質(zhì)會抑制、減弱甚至破壞酶的活性，如：重金屬離子Ag+、Hg+、Cu+，硫化物，生物堿，X射線，紫外線，超聲波以及強振蕩等。c.酶激活劑K+、Na+、Mg+、Zn+、Mn+、Fe+、Cl-、NO3-、SO4-第八十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五3)固相酶技術固相酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。特點①便于將固相酶與底物、產(chǎn)物分開，簡化了生產(chǎn)工藝；②可反復使用，并能裝柱連續(xù)進行反應；③可以提高酶催化的穩(wěn)定性；④反應過程容易進行控制；⑤酶催化劑利用率提高，生產(chǎn)成本降低。第八十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五制備方法①吸附法載體：活性炭、活性白土、氧化鋁、多孔玻璃、硅膠、離子交換樹脂、羧甲基纖維素（CMC）、羧甲基淀粉鈉二乙胺基乙基纖維素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝膠等。優(yōu)點：操作簡單，條件溫和。缺點：酶和載體結(jié)合力較弱，使用時易流失。第八十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五②載體偶聯(lián)法將酶蛋白質(zhì)分子上非必需的氨基酸以共價鍵的形式偶聯(lián)到經(jīng)活化的載體上。優(yōu)點：酶蛋白與載體結(jié)合牢固，可延長使用壽命。缺點：操作復雜，反應條件不易控制，酶蛋白易失活。第八十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五③交聯(lián)法以雙功能基團試劑在酶蛋白分子間發(fā)生交聯(lián)，形成網(wǎng)狀結(jié)構的固相酶。優(yōu)點：壽命長。缺點：反應條件較劇烈，固定化酶活性較低，顆粒較細，一般不單獨使用。第九十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五④包埋法將酶蛋白包埋于凝膠的微細格子里或半透性的聚合物膠膜中。優(yōu)點：活性高，酶分子不易脫落。第九十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五4）應用①抗生素的半合成②拆分旋光異構體底物：甘氨酸固相酶：絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶＋DEAE-SephadexA25條件：50℃，pH=7.3產(chǎn)物：L-絲氨酸第九十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五(7)酸堿催化酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應，它在有機合成中的應用廣泛。Lewis酸—這個中性分子，雖無酸的功能基團，但如其結(jié)構中有一個原子尚未完全滿足的價電子層，且能與另一個具有一對未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱Lewis酸。Lewis堿—一個中性分子，若具有多余的電子對，且能與缺少一對電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為Lewis堿。

AlCl3、BF3是酸

H2O、NH3是堿

FFBFClClAlCl

HOH

HHNH第九十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五

通常，催化反應是將反應過程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應物之一作用，形成中間絡合物；這中間絡合物又必須是活潑的，即容易與另一反應物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反應，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個條件，故而成為良好的催化劑。第九十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五例如酯化反應的歷程:-+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在這里，若沒有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對作用能力薄弱，無法形成加成物，酯化反應就難于進行。第九十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl2等。若沒有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無法形成反應的中間復合物，烴化反應就無法進行。第九十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五在醇醛縮合反應中含有-氫原子的醛或酮類。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個-氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式分離出來，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。沒有堿催化，難以形成碳陰離子，反應無法進行。第九十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五

常用酸性催化劑有無機酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為Lewis酸類催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無水條件）堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強堿鹽類、有機堿、醇鈉、和金屬有機化合物。強酸型陽離子交換樹脂（固體酸）強堿型陰離子交換樹脂（固體堿）第九十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五(8)相轉(zhuǎn)移催化反應第九十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五第一百頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五第一百零一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五相轉(zhuǎn)移催化劑A.鎓鹽類化合物由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z-最常用的是季銨鹽類，如：三乙基卞基氯化銨（TEBAC）TOMAC三辛基甲基氯化銨第一百零二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五特點：分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。具有一個長碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長，效果愈好。對稱的季銨離子比具有一個碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應的銨鹽高。含有芳基的銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。第一百零三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五B.冠醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑。化學結(jié)構特點：分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子。

第一百零四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五

催化原理：冠醚的氧原子上的未共用電子對向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當適合于環(huán)的大小正離子進入環(huán)內(nèi)，則由于偶極形成電負性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡合物。同時，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，使形成的金屬絡合物仍能溶于非極性有機介質(zhì)中。

鎓鹽類PTC一般只能用于催化液－液反應，冠醚類可催化液－液反應，也可催化固－液反應。第一百零五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五溶劑根據(jù)溶劑的極性大小，可以將溶劑分為三大類：（1）極性質(zhì)子溶劑（如C2H5OH）容易使陰離子和陽離子溶劑化。無機陽離子與溶劑分子偶極的負極性端相互相作用而溶劑化，而陰離子則借助與溶劑分子間的氫鍵溶劑化。體積大的季銨陽離子不被溶劑化，或溶劑化不明顯，即不存在直接的相互作用。由于溶劑化殼體的屏蔽作用，使許多陰離子呈現(xiàn)較低的親核反應活性。第一百零六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五

極性非質(zhì)子溶劑（如DMSO，DMF）容易使陽離子溶劑化，由于溶劑分子偶極的正端易靠近陰離子，所以陰離子不易被溶劑化，具有較高的親核反應活性。

第一百零七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五低極性非質(zhì)子溶劑相轉(zhuǎn)移催化反應通常在這種溶劑中進行，它們的介電常數(shù)較低，例如二氯甲烷（8.9），三氯甲烷（4.7），乙醚（4.2），苯（2.3）和正己烷（1.9）。在這種溶劑中典型的無機鹽是不溶解的。但是有機季銨鹽、季鏻鹽和其他鎓鹽通常容易溶解，特別是在二氯甲烷和三氯甲烷中。在這種溶劑中，鎓鹽基本上是以離子對形式存在的，自由離子的濃度很小。由于離子對和溶質(zhì)分子間的作用不強，因此離子對在有機介質(zhì)中與親電試劑的反應很快。對于一些較弱的親電試劑（如酯酸鹽）也顯示出較強的親核特性。所以把這種離子對稱為“裸”離子第一百零八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五應用

C-烷基化反應第一百零九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五第一百一十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五鎮(zhèn)咳藥卡拉美芬：第一百一十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五O-烷基化歷程：在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負離子，再與催化劑鎓離子形成離子對而轉(zhuǎn)移到有機相與烷基化試劑反應。反應在非極性介質(zhì)中進行，并與親脂性的鎓離子形成離子對，避免了在一般條件下醇或酚的負離子的溶劑化作用，有利于反應的進行。醇或酚的負離子與較大的鎓離子形成離子對，其正負電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對的正負電荷間距離大，所以前者的負離子的活性高于后者。第一百一十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五脂肪醚：芳基烷基醚：－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反應鄰位香蘭醛采用PTC進行甲醚化，使收率提高24%以上：第一百一十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五羧酸負離子制備酯類：第一百一十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五N-烷基化

N－烷基化反應通常需要用氨基鈉在液氨中進行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進行，反應條件苛刻。這類胺中氮原子與吸電子基結(jié)合在一起或與芳香基團相連接，可進行N－烷基化反應。-腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明第一百一十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五

抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮：用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到單烷基化和雙烷基化產(chǎn)物。用PTC，在THF中用粉狀氫氧化鈉和TBAB為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產(chǎn)物，純度>99%。第一百一十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五氧化反應葵-1-烯氧化成壬酸（40℃，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化銨）胡椒醛氧化為胡椒酸（收率66%，PTC-雙十六烷基二乙基氯化銨）第一百一十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五還原反應有一定的應用，但具有較大的局限性：常用還原劑如氫化鋁鋰在水中分解，不能實現(xiàn)由水相向有機相的轉(zhuǎn)移。第一百一十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五第一百一十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五第一百二十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.1.7溶劑1、溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他2、溶劑的分類：溶劑化：指每一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質(zhì)離子對溶劑分子施加特別強的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果。第一百二十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五

質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應物發(fā)生氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與陽離子的孤對電子配價，或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物第一百二十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五

非質(zhì)子性溶劑：不含有易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)>15極性溶劑；介電常數(shù)<15非極性溶劑（惰性溶劑）非質(zhì)子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等等惰性溶劑：脂肪烴類（正己烷、環(huán)己烷、石油醚）第一百二十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五3、溶劑對反應速度的影響溶劑對反應速度的影響是一個及其復雜的問題，一般來說:(1)溶劑的介電常數(shù)對有離子參與的反應有影響，因為溶解的介電常數(shù)越大，離子間的吸引越弱，所以介電常數(shù)大的溶劑常常不利于離子間的化合反應。第一百二十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（2）（2）溶劑的極性對反應速度的影響如果生成物的極性比反應物大，則在極性溶劑中反應速率比較大；反之，如果反應物的極性比生成物大，則在極性溶劑中的反應速率較小。第一百二十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（3）溶劑化的影響一般來說，反應物和生成物在溶劑中都能或多或少的形成溶劑化物，這些溶劑化物與任一種反應物分子生成不穩(wěn)定的中間化合物而使活化能降低，則可使反應速率加快；如果溶劑分子與反應物生成比較穩(wěn)定的化合物，則一般使活化能增高，而減慢反應速率。第一百二十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五

因此，選擇合適的溶劑，可以實現(xiàn)化學反應的加速或減緩。碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應

溶劑反應速率己烷1乙醚5苯37甲醇281芐醇743第一百二十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五4、溶劑對反應方向的影響例1甲苯與溴進行溴化時，取代反應發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。第一百二十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五例2苯酚與乙酰氯進行Friedel－Crafts反應，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對位取代物。若在二硫化碳中反應，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物。第一百二十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五5、溶劑對產(chǎn)品構型的影響由于溶劑極性不同，有的反應產(chǎn)物中順反異構體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反應時，得到的烯烴是一對順反異構體。第一百三十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五研究表明，當反應在非極性溶劑中進行時，有利于反式異構體的生成；在極性溶劑中進行時則有利于順式異構體的生成。

DMF96％順式苯100％反式化學制藥工藝學順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加第一百三十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五5、溶劑極性對互變異構體平衡的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。1,3-二羰基化合物存在三種互變異構體：二酮式（A）、順式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C）溶劑極性降低，烯醇式含量提高。第一百三十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.1.8PH值反應介質(zhì)的PH值對某些反應有特別重要意義，例如水解、酯化等反應速率。在某些藥品生產(chǎn)中，PH值還起著決定質(zhì)量、收率的作用。舉例：P72第一百三十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.1.9攪拌攪拌對于互補混合的液-液相反應、液-固相反應、固-固相反應以及固-液-氣三相反應特別重要。第一百三十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五思考題：1、化學反應的影響因素有哪些？2、可逆反應的特點是什么？提高可逆反應轉(zhuǎn)化率的方法有哪些？3、平行反應反應物濃度對反應的選擇性有什么影響？4、連串反應的特點是什么？5、在藥物合成的工藝研究中，原料配比的選擇一般應注意哪些原則？第一百三十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.2實驗室小試過程2.2.2.1原理的可行性（1）研究化學反應機理，掌握其客觀規(guī)律，選擇最有利的反應條件，有效控制反應朝正反應方向進行。在此過程中，特別要注意配料比、反應物濃度、溫度、溶劑、Ph值及催化劑等因素的摸索與確定，這些因素都是研究反應條件的主要對象。第一百三十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（2）加速正反應，避免或阻滯副反應的發(fā)生，以最短的時間和最少的原料獲得最多的產(chǎn)品，提高收率。抑制和減少副產(chǎn)物，主要從：反應溫度、反應物的配料比、反應時間、中間體后處理及成品精制的方法等幾個方面考慮。第一百三十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.2.2原輔材料的確定過程（1）原輔材料所含的雜質(zhì)種類和量的考查。（2）原輔材料的利用率的考查。（3）原輔材料的價格、供應情況和安全性的考查。（4）確定原輔材料的最低含量。（5）加強原輔材料的回收和綜合利用，也就是回收套用問題。第一百三十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.2.3反應后處理方法的確定（1）摸清反應體系中主產(chǎn)物與其他物質(zhì)相區(qū)別的特性。（2）通過實驗擬定分出主產(chǎn)物、去除其他物質(zhì)的方法。（3）通過實驗確定回收套用的方法。第一百三十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.2.4設備材質(zhì)過度實驗充分考查反應物、溶劑、催化劑、產(chǎn)物等對所接觸到的所有反應設備在材質(zhì)、傳熱、傳質(zhì)、反應物料流動狀態(tài)等的影響。第一百四十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.2.5反應條件終極實驗通過小試，確定工藝條件諸因素的許可范圍。尤其是對于有些尖頂型反應，應該進行極限實驗甚至是破壞性實驗，得出確保安全生產(chǎn)的必要數(shù)據(jù)。第一百四十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.2.6工藝條件的最優(yōu)化過程（1）正交試驗設計及優(yōu)選方法列出因素水平表酸滴加℃水解℃配料比氫化物濃度催化劑1鹽酸68-7288-92A原濃度不加2硫酸88-9296-98B濃縮1.5倍加4%第一百四十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五根據(jù)因素水平表，選擇合適的正交表：本例先不考察催化劑因素，選擇了7因素2水平的正交表。按照正交表的每一行水平值為組實驗條件，每組實驗重復3次，得出實驗結(jié)果，填寫到表格中。計算出K1和K2（分別表示在各單因素下收率的平均值）。第一百四十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五酸滴加℃配比催化劑氫化物濃度水解℃收率111111167.85211222260.63322112274.46422221172.35512121271.02612212163.90721122163.52821211278.52K165.8667.6369.2271.1872.4766.91K272.2170.4468.8566.8865.6371.16R6.362.810.374.306.844.25第一百四十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五④計算分析實驗結(jié)果：K1和K2數(shù)值最大的對應的水平數(shù)為最佳水平，及收率最高。極差R的大小用于衡量該因素對反應影響的大小，R大的為主要影響因素，R小的為次要影響因素。第一百四十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五(2)均勻設計及優(yōu)選方法12341123422413331424432155555因素數(shù)列號21,231,2,441,2,3,4第一百四十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.2.7實驗室小試過程要達到的要求（1）實驗室小試收率穩(wěn)定，質(zhì)量可靠。（2）反應條件確定；分析方法確定。（3）在進行了設備、管材等的腐蝕性實驗的基礎上，確定材質(zhì)要求。（4）成品精制方法確定。（5）小試物料衡算完成；“三廢”處理有初步處理方法。（6）提出所需原料的規(guī)格和單耗數(shù)量。（7）提出安全生產(chǎn)要求。第一百四十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.3中式放大過程中試放大的目的：驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設備結(jié)構、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。中試放大的方法：經(jīng)驗放大法、相似放大法和數(shù)學模擬放大法。

第一百四十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.3.1中試放大的重要性2.2.3.2中試放大的方法

（1）經(jīng)驗放大法—主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法。

第一百四十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（2）相似放大法—主要應用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性）（3）數(shù)學模擬放大法—應用計算機技術的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）第一百五十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.3.3中試放大的基本條件（1）小試合成路線確定，反應條件確定，提純方法可靠，操作步驟明晰，產(chǎn)品收率穩(wěn)定質(zhì)量可靠。（2）在多批次小試基礎上，進行了3~5批小試穩(wěn)定性試驗，說明小試工藝穩(wěn)定可行。（3）成品精制、結(jié)晶、分離和干燥方法及要求已確定。（4）有成品、中間體及原材料質(zhì)量標準，方法成熟確定。第一百五十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（5）設備、管道材質(zhì)的耐腐蝕實驗已完成。（6）小試物料恒算已完成。（7）三廢有初步處理方法。（8）有原材料規(guī)格和單耗數(shù)量。（9）已提出安全生產(chǎn)要求。第一百五十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.3.4中試放大工作步驟（1）進行小試物料恒算，包括原材料消耗和生產(chǎn)成本估算。確定中試工藝流程、配料比、反應影響因素、設備選型和安全防護等。（2）依據(jù)工藝流程圖和中試工藝進行中試工藝裝置設計，依據(jù)工藝設計圖進行設備布置，安工藝流程圖進行設備安裝和調(diào)試。第一百五十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（3）編制中試工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程。（4）人員培訓；試車。（5）開始正式試驗。考查項目：驗證工藝，穩(wěn)定收率；驗證小試所以操作；確定產(chǎn)品精制方式；驗證回收套用方案；驗證工業(yè)化特殊操作過程；詳細觀察各步反應熱效應；確定安全性措施。（6）提出工業(yè)化生產(chǎn)工藝方案，并確定大生產(chǎn)工藝流程；設備選型。進行工業(yè)化生產(chǎn)設計、安裝、試車、正式投入生產(chǎn)。第一百五十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.3.5中試放大的研究內(nèi)容（應達成的目標）（1）工藝路線和單元反應操作方法的最終確定一般情況下，單元反應的方法和生產(chǎn)工藝路線應在實驗室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應工業(yè)生產(chǎn)。但是當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。如：硝基苯電解還原生產(chǎn)對氨基苯酚，中試放大時存在鉛陽極的腐蝕問題，電解槽的定期拆洗等。第一百五十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（2）設備材質(zhì)與型式的選擇開始中試放大時應考慮所需各種設備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質(zhì)的選擇。如：含水1％以下的二甲基亞砜對鋼板腐蝕性很小，含水量達到5％以上時，對鋼板有強腐蝕作用。可以用鋁板作反應容器。第一百五十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（3）攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。第一百五十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（4）反應條件的進一步研究實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大要求。應該就其中的主要的影響因素，如放熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應條件。如：磺胺-5-甲氧嘧啶的中間體甲氧基乙醛縮二甲酯：氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，

第一百五十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（5）工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反應與后處理的操作方法如何適應工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。第一百五十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（6）進行物料衡算在反應條件和操作方法確定后，對3~5批穩(wěn)定性中試實驗的數(shù)據(jù)，逐批進行物料衡算。衡算可以按每步單元反應進行，也可以按某個設備體系進行。總的進料之和應等于總的出料之和。第一百六十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（7）原輔材料和中間體的質(zhì)量控制

1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。如：DMF與強氧化劑以一定比例混合時易引起爆炸。

2)原輔材料、中間體質(zhì)量標準的制定。如：磺胺異嘧啶中間體4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：第一百六十一頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五（8）安全生產(chǎn)與“三廢”防治措施的研究（9）消耗定額、原材料成本、操作工時與生產(chǎn)周期等的確定（10）工藝的綜合分析：中試研究總結(jié)報告第一百六十二頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2.2.3.6反應過程中的物料衡算1）物料衡算的理論基礎物料衡算是研究某一個體系內(nèi)進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設備或多個設備，可以是一個單元操作或整個化工過程。物料衡算的理論基礎為質(zhì)量守恒定律：進入反應器的物料量－流出反應器的物料量－反應器中的轉(zhuǎn)化量＝反應器中的積累量

第一百六十三頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五2）確定物料衡算的計算基準及每年設備操作時間通常采用的物料衡算的基準有：①以每批操作為基準，適用于間歇操作設備、標準或定型設備的物料衡算，化學制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。

②以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設備的物料衡算。

③以每公斤產(chǎn)品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。第一百六十四頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五

每年設備操作時間：車間每年設備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。工藝技術尚未成熟或腐蝕性大的車間一般采用300天或更少一些時間計算。連續(xù)操作設備按每年8000～7000h為設計計算的基礎。第一百六十五頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五3）收集有關計算數(shù)據(jù)收集有關計算數(shù)據(jù)反應物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。轉(zhuǎn)化率對某一組分來說，反應物所消耗的物料量與投入反應物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。第一百六十六頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五收率（產(chǎn)率）某重要產(chǎn)物實際收的量與投入原料計算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。第一百六十七頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五

選擇性各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。化學制藥工藝學第一百六十八頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸（1)25.0kg，未反應的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求轉(zhuǎn)化率、選擇性和收率。第一百六十九頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五4）產(chǎn)品總收率產(chǎn)品總收率為各個工序收率的乘積。5）物料計算的步驟①收集和計算所必需的基本數(shù)據(jù)。②列出化學反應方程式，包括主反應和副反應；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。③選擇物料計算的基準。④進行物料衡算⑤列出物料平衡表輸入與輸出的物料平衡表三廢排量表計算原輔材料消耗定額（kg）第一百七十頁，共一百八十六頁，編輯于2023年，星期五例：乙苯用混酸硝化，原料（工業(yè)用）乙苯的純度為95%，混酸中(HNO3

32%、H2SO4

56%、H2O

12%)，HNO3過剩率（HNO3過剩量與理論消耗量之比）為0.0