第四章抗菌藥AntimicrobialAgents4.1緒論抗菌藥(antimicrobial)指除抗生素以外的抗菌化合物，用于治療細菌感染性疾病抗生素(antibiotics)特指微生物來源的，對病原微生物或腫瘤細胞有殺滅和抑制作用的藥物本章討論的抗菌藥指的是合成來源的對細菌具有殺滅或抑制作用的化合物抗真菌藥(antifugalagents)也在本章討論抗結核藥(Turberculostatics)包括抗生素類和合成類兩大類，都放在本章討論4.2磺胺類藥物

AntimicrobialSulfonamides磺胺米柯定，sulfamidochrysoidine,P78上中多馬克磺胺，sullfanilamide,P78上中體內轉化前藥P5764.2.1磺胺類藥物的發現前藥

Prodrug前藥是有活性的化合物與某些集團片段經過共價結合形成的新化學實體，在體內經過代謝裂解釋放原藥；或者沒有活性的化合物在體內經代謝形成有活性的結構。前藥的兩種類型原本有活性，形成前藥改善藥物的性質原本就是沒有活性的前藥，進入體內代謝形成藥物藥物設計中的前藥降低毒性刺激性改善吸收分布代謝排泄性質延長半衰期形成組織特異性提高穩定性4.2.2主要藥物和基本結構對位取代的氨基苯磺酰胺結構是活性必須的藥效團P576藥效團(pharmacophore)是藥物呈現特定生物活性所必須的物理化學特性及其在空間上的分布。Sulfadiazine,SD磺胺嘧啶P78下二Sulfamethoxazole,SMZ磺胺甲噁唑P79上一（新諾明）1.主要藥物2.基本結構4.2.2主要藥物和基本結構3.磺胺增效劑Trimethoprim,TMP甲氧芐啶P79上三TMP與SMZ合用時，后者對鏈球菌和傷寒桿菌的抑制作用增強32倍臨床使用SMZ+TMP的復方制劑，稱為復方新諾明國家基本藥物4.2.2磺胺藥物的作用機制Wood-Fields學說磺胺結構與對氨基苯甲酸(PABA)接近PABA參與葉酸合成代謝磺胺阻斷了葉酸的合成二氫蝶啶焦磷酸酯二氫葉酸四氫葉酸二氫蝶酸合成酶二氫葉酸還原酶PABA參與SMZ作用位點TMP作用位點致死合成（代謝拮抗原理）P80代謝拮抗原理設計與生物體內基本代謝物結構相似的化合物，干擾基本代謝物的吸收、合成、利用常用于化學治療藥的設計基本代謝物：葉酸、核酸、堿基、脂質4.2.3磺胺甲噁唑理化性質堿性被氧化被水解酸性乙酰化1.水中不溶解，但表現酸堿兩性，在鹽酸氫氧化鈉等中可溶解2.可水解、氧化，保存需避免潮濕3.體內可乙酰化，影響溶解度形成尿路結石4.3喹諾酮類抗菌藥

Quinolones4.3.1結構類型BAX萘啶酸類噌啉羧酸類吡啶并嘧啶類喹啉羧酸類BX-CH--N--CH--CH-結構生物電子等排體P567等電子體A環：吡酮酸母核生物電子等排體

bioisosterism一組化合物的價電子數和排布相似，或者具有相似的原子、基團；可產生相似、相近或相關的生物活性的。用于結構母核或取代基的替換，以優化先導化合物。生物電子等排體

bioisosterism鹵素：-F,-Cl,-Br,-I,-H,-CN,-CF3,-CH3羥基：-OH,-NH2,-CH2OH,-NHR脂肪族碳：-S-,-O-,-CH2-CH2-羧基：-CONH,-SO2NH芳香環：各種芳香雜環4.3.2喹諾酮類藥物的發展萘啶酸是第一個喹諾酮類抗菌藥1962年合成，第一代喹諾酮抗菌譜較窄，對G-中等活性，對G+和綠膿桿菌無作用Nalidixicacid萘啶酸P70上二先導化合物LeadcompoudP551從現有藥物的合成副產物中發現先導化合物先導化合物

LeadCompound先導化合物對給定的靶標要呈現一定的活性、選擇性；同時符合類藥性，具有可開發性先導化合物因為活性、安全性、藥代動力學性質等因素不能成為藥物先導化合物的發現和優化是藥物化學的重要任務先導化合物的發現磺胺類——基于篩選發現先導化合物（磺胺米柯定）磺胺類——從代謝產物發現先導化合物（對氨基苯磺酰胺）喹諾酮——從藥物合成副產物發現先導化合物其它方法陸續介紹4.務3.談2姨喹諾與酮類緊藥物擱的發庭展吡哌饑酸，雞第二謙代喹拴諾酮對G-較強炊活性勉，對籠G+和綠邪膿桿椅菌弱麥作用Pi甚pe長mi歌di刪c野ac傘id譽吡怪哌酸衣P鄭70膠中躬二4.機3.鑼2瘦喹諾燦酮類池藥物蠟的發禿展諾氟報沙星汽，第旅三代寺喹諾訓酮6位去F取緒代是姜第三貪代和虹第四恢代的述結構烘特征留，氟爹喹諾紀酮(凡-f氣lo慢xa志ci患n)對G-和都唇有G+都有講較好粒活性看，對霞支原責體衣懲原體抱分支及桿菌句等有的活性No除rfl遲ox墳ac絮in諾氟沙星P7暗0肚中二4.捐3.滴3羽喹諾穴酮類鞋藥物淡的作匹用機慈制細菌伸DN瘡A回摔旋酶幅（G搶yr藥as嗚e）弓是喹圖諾酮鋸類藥我物的常靶標喹諾喘酮作蘿用位蘆點4.酸3.辜4癥喹諾者酮類筍藥物腔的構逐效關架系以喹動啉羧海酸為脾母核1位撫以乙灰基或厲與其體積昌類似斧的環觸丙基活性暑最好3位有和4桐位的羧基幼與羰趙基是活性些必須觸基團5位踢小體望積給電楊子基緩可增堵強活枯性氨基兵活性罵最好6位益F取皮代過膜尚性質積好5位儀小體先積給竟電子文基有愁利于祥增大寶4位檔電子望密度7位箏引入雙雜環涌可以擴大秩抗菌圖譜，桌哌嗪岸環活性痰最好8位料取代豬基可周選范猜圍大與1賢位拼槍環減咽少毒呆性活性膝增強4.嫂3.胃4石喹諾縮慧酮類說藥物銹的構黎效關酬系喹諾顏酮類娃藥物構的毒跨性酮基死和羧坦基與金屬紙粒子步絡合環丙費基抑芒制CY約P4攔50吡咯鉆烷基砌取代抑制黨CY竊P4責50少數工藥物陣哌嗪鉤基取雷代增加口中樞盼滲透狀，產生港中樞剩毒性蠅，有胃砌腸道羞反應蓄和心究臟毒浴性F取攝代有同光毒展性青少東年和墻孕婦陸、老勸人慎奸用4.葬3.粥4雅喹諾竄酮類循藥物災的構聚效關誤系總結剩：一乙悶基環本丙基罵；三超羧四灶酮；框五氨賄基；尋六氟踏七哌姜嗪八祥環氧1位太環氧室取代宜活性偉好5位旨氨基訂提高礎活性7位醫哌嗪高提高唐活性券，擴根大抗孔菌譜8位協F取暈代活扒性提民高，該但是絲式有光擇毒性司帕驅沙星Sp讓ar中fl哲ox宏ac合in慢,浙司帕稱沙星已，宮P7隸2王三行繭左環丙隨沙星Ci冷pr嗎of簽li己ox喉ac歸in通過受對諾武氟沙孟星結步構改輪造而尺得到嘉，活春性優下于諾嬸氟沙槳星環丙豆基比皇乙基缺更垂糧直于渣母環厘平面吸收神受到罵茶堿鍛影響芹，1棕位環根丙基幸取代莖受影田響最系大，抵乙基鳳次之酸堿腳兩性職，金鄉豐屬絡堆合性P7心6妹中左氧循氟沙爆星丟Le私vo襪fl唯ox朗ac既in第一攀個手朝性喹僵諾酮難類藥朽物MI蠢C是化右旋撞體的扶1/香8倍鹽，消閑旋體伐的1仙/2水溶樂性是延右旋喜體的慈8倍毒性宿最小儉的喹得諾酮鵝類藥普物存在抽抗生僵素后怨效應咬(P焰os鑼ta藥nt途ib固io蘇ti塔c女Ef碼fe承ct燃,盼PA史E)默——訴氟喹近諾酮聰的特沙征Le顆vo風fl少ox戚ac短in左氧極氟沙帶星P7幕7嗓上MI曾C：織最小砍抑菌攜濃度倚，經勵過一療夜培鏟養后緣瑞，可副觀察童到阻亮滯細沿菌生頁長現天象的蝦最小館濃度4.閉3.嘉5孕喹諾差酮類監藥物月的進裳展2位勝取代枝的研亭究與抗短生素池拼合6位御不含介F的混喹諾緞酮喹諾宿酮的寇環境向效應Pr船ul津if駱lo晝xa掀ci辯n普利端沙星咸，2位但取代以與1姓位成豈環，羞廣譜宅抗菌Ga煙re盒no陵xa揪ci鐵n，駐廣譜念，高欲活性出，耐沿目前頸進入凱三期誘臨床4.柜4其窯它抗往菌藥噁唑槽烷類針對辨耐藥仗菌開糖發的翻抗菌別藥，弱對耐醒甲氧皮西林坊金葡久菌(丟MR鞠SA森)和增耐萬美古霉嗚素腸蓮球菌搬(V詳RE吐F)筋有效“最膛后防嘩線”Li歸ne通zo殖li闖d學利奈赤唑胺政，腹P8加3資上4.吹4其綢它抗鉗菌藥異喹纖啉類分子奶結構繼可發良生互酸變化長異構傳。季紹銨堿貴形式禁最穩跪定，毀水溶束性最擠好在腸拾道分艙布濃感度高胳，治液療細貼菌性亭痢疾燥，腸箭炎Be拐rb拐er姨in脈e昨小檗遇堿(混黃連策素)削P奪83飲下醇式季銨必鹽式醛式4.聞4其吃它抗觸菌藥硝基滅咪唑忌類抗厭抄氧菌鑒感染Me愿tr倒on限id憲az摸ol充e雕甲硝征唑(齒牙周云康)址P連85客中4.隱5訴抗結勾核藥Tu筒be唯rc裂ul濟os乒ta罷ti恢cs結核膚桿菌過：屬吵分支種桿菌魂屬，述通常望感染瘋肺部死亡汁率第劑一的巖感染有性疾這病近年燙來發氏病率代反彈多重惜耐藥AI姥DS4.掠5枝抗結獻核藥抗結留合藥的的分攝類第一渠代：緊鏈霉臣素，鹿對氨禿基水反楊酸美，異敏煙肼第二鋤代：驅利福吃霉素莫類，個乙胺單丁醇按照稱來源春分類抗生挪素類合成孝類4.睛5.談1丸抗生攜素類鋤抗結柏核藥主要胖包括醋氨基齒糖苷刃類的擋鏈霉液素和庸利福起霉素肝類藥賀物抗生免素類罩抗結啞核藥鵲屬于墳抗生販素，符不屬宴于抗滋菌藥硫酸宇鏈霉厲素會St照re膊pt婦om李yc籍in娛s爹ul按fa貝teN-甲基葡萄糖鏈霉糖鏈霉胍鏈霉雙糖胺19厚43炸年從辱鏈霉誼菌中看提分敬離來原的抗飽菌活文性物首質第二碗個抗河生素1.很三元見堿，嚴臨床礦使用端其硫之酸鹽咱；堿之性中答心是媽活性耳必須齒的2.沙鏈霉寒糖部栗分羰炎基容橫易發野生氧吧化還級原反言應，六還原馳耳毒灰性上予升，稈氧化遭失活3.鏈霉暮糖部答分羰以基酸桂性條梅件下廣可發軌生聚徑合反鋤應，桃引起俗過敏4.熄可水倆解為宅鏈霉魔雙糖研胺和仰鏈霉單胍，匙弱堿煌性條御件下鏈霉煙糖可技重排福為麥火芽酚硫酸京鏈霉復素幼St資re落pt軌om撐yc籌in晃s遮ul漲fa益te氧化還原堿性水解水解堿性堿性硫酸余鏈霉已素子St倘re秀pt零om布yc蝴in合s創ul富fa和te作用誘機制途：與怨原核潛生物湖核糖強體小賽亞基蛾結合恒，影咳響細囑菌蛋約白質錘合成毒副婚作用帝：所怨有氨從基糖彩苷類摧藥物章的共汽有缺之陷—忍—顯曠著損懶害第磚八對醋腦神鑒經，耳毒轎性；腎謀毒性易產猴生耐狀藥性大環慢內酰輕胺類蹦（利床福霉皺素類宜）R1R2RifamycinsB-OCH2COOH-HRifamycinsSV-OH-HRifampin-OHRifamide-OCH2CON(C2H5)2-HRifamidin-OHRifampentin-OH124356789101112131415212325結構航特征摸：27圣元大程環內劃酰胺環內吊存在姓爽鍵馬蹬質結構萘酚灶結構性質咬：1,豬4萘率酚易儲氧化內酰鴉胺水構解開秋環25喬位酯奶水解刻活性謊下降21刑，2終3位屠羥基勒乙酰級化活挨性下茫降3位禁取代腸改善報活性利福蔬平派Ri趣fa煮mp散in活性廉降低建至辨1／牢10有抗城菌活制性，酶誘參導劑都是紅色干的4.健5.折2歷合成誼類抗最結核纖藥物Th席io涼ac雙et字az頁on濟e,盒氨雕硫脲語,俗P9漲0通下一磺胺扁的衍霜生結逝構，熟肝毒咱性大Th漿io約se燒mi宮ca技rb校az炕on慘e,異煙圈醛縮鈴氨硫川脲,錢P掘90全下皮二把氨停基“趁縮進盈”芳授環，誕試圖播降低美毒性Is歷on就ia拋zi澆d，患異煙聚肼（陪雷米史封）絹P帶90置中泛二合成燙Th炸io搬se她mi房誠ca筑rb霉az雁on張e的栽中間氏體，犯發現訊活性忍很好從合復成中城間體結發現巴先導華化合技物4.肺5.撈2.碗1頸異煙扇肼4.奸5.吐2.勝1卵異煙鐘肼酰化便分支突桿菌信酶系將統N-路乙酰初異煙爸肼，完失活中樞少毒性作用直機制代謝＊N姑-乙鎮酰基先轉移蠻酶水平誦會影付響其梳活性＊民撲族、蠟個體燙差異肝毒綠性乙酰材化是平典型的I大I相榴轉化鉤反應藥物姻在體茂內的械代謝藥物富在體樂內的拆代謝欣可以蕩分為礙I相住代謝煤和I鄰I相爪代謝I相竭轉化退引入督官能小團，刺包括濫氧化婆、還爭原、旁水解穴、羥肌基化II食相轉產化結辮合反莖應，復將藥遭物與噸葡萄創糖醛細酸、恩硫酸低、谷險胱甘鄉豐肽、好乙酰躁基結毫合，今消除藏活性丘，排迅出體銜外代謝妙過程慈是發美現和倍優化侍先導朱化合捎物的芬重要云線索4.池5.善2.憐1牽異煙眉肼雜環廉N堿忍性酰肼巨基團熱與金肺屬絡劑合—氧—影籌響穩學定性水解區釋放妄游離筆肼—煎—中野樞毒荒性避免迫接觸居金屬驗，避幸光食物躍影響鞋其吸搞收Is園on霉ia浙zi隱d，旗異煙捏脛棍P9球0費中二4.爸5.愉2.誰1俯乙胺扇丁醇手性富藥物靈，兩厚個手賭性中幟心，糊三種哥旋光寄異構惕體右旋掠體的形活性說是左氣旋體捆的1靜00梢倍作用駛機制陜是干漲擾分眼支桿肚菌細掌胞壁踩合成Et鞋ha文mb遙ut逐ol漠乙重胺丁俯醇訂P9敲4秋下4.包6飛抗真見菌藥真菌墓感染失（真困菌病皺）：暫真菌原對人悟類感兄染導陸致的則疾病真菌精感染腹分為淺表麻感染胃：外尸用藥叮、酸深部盯感染襖：抗碧真菌勻藥抗真模菌感門染的慚機制影響緞麥角躬甾醇進而懼影響扇細胞同膜通澡透性創，造忽成胞災內物橋質外減流抗真既菌藥最的分枕類直接母作用擇與真勁菌膜蝴上的狹麥角機甾醇胞的多慎烯類蒙藥物通過馬抑制饒CY咽P4列50闊而抑峰制麥逢角甾王醇合篩成的償唑類通過葬抑制嫩鯊烯熱環氧救化酶榴而抑缸制麥狗角甾斧醇合誓成的蠶烯丙冰胺類其它羊毛信甾醇14獄-去滋甲基識羊毛