侵襲性曲霉菌病的早期診斷及治療溫州醫學院附屬第一醫院血液科俞康曲霉為主？念珠菌為主？

美國資料：1988-1997，140例肺部真菌感染，最常見的病原菌依次為：曲霉57%、隱球菌21%、念珠菌14%；

我國資料：1986-1998，127例肺部真菌感染，最常見的病原菌依次為：念珠菌79.5%、曲霉11.8%、毛霉3.9%、青霉3.9%、隱球菌0.78%；

差異原因：確診標準，國外通常以肺組織病理和肺組織真菌培養為依據；我國通常以痰或BALF真菌培養為依據；標準不同，因而沒有可比性。肺部真菌感染的病原譜（1）2001我國衛生部“醫院感染診斷標準（試行）”的具體診斷標準：

1.在原發病的診治過程中出現呼吸系統癥狀和體征、發熱、白細胞增加；

2.х線胸片出現不能解釋的片狀或團塊狀陰影；

3.影像學提示有肺部病變，應用抗生素治療過程中病情惡化，用一般細菌感染不能解釋；

4.連續３次深部痰培養為同一種真菌；

5.血、尿、便培養為同一種真菌。肺部真菌感染的病原譜（2）北京協和醫院的肺部真菌感染病原譜再評價：

一般資料：2002-2006，152例肺部真菌感染，平均年齡54±18歲；

診斷標準：EORTC/MSG診斷標準，分為確診（proven）、臨床診斷（probable）、擬診（possible）、定植（colonization）；

診斷情況：確診組38例，臨床診斷組24例，擬診組35例，定植組55例；超過1/3不能診斷為肺部真菌感染。肺部真菌感染的病原譜（3）北京協和醫院的肺部真菌感染病原譜再評價：

肺部真菌感染的病原譜（4）項目確診（38例）臨床診斷（24例）擬診（35例）定植（55例）曲霉曲霉球侵襲性曲霉感染15691433曲霉＋念珠菌0942新生隱球菌13000毛霉4101其它霉菌4000念珠菌202850IFIsbyHSCTIFIsbySOTTRANSNET統計結果(2005)HSCT、SOT受者IFI病原體的分布究竟念珠菌感染有多少？

1.通常念珠菌肺部感染的病死率相對不高，而曲霉感染的病死率高，故以尸檢病理學作為證據的病原譜會影響實際發病率；

2.氟康唑應用廣泛，很多病例經驗性抗真菌治療有效，沒有進行有創檢查來確診；

3.很多輕中癥病例不需要、也不接受有創檢查來確診；

4.醫師主動性不夠，不能積極開展有創檢查來提高確診率；上述原因可能會導致病原譜分析時念珠菌肺部感染發病率不高

————需要更多地循證醫學證據肺部真菌感染的病原譜（5）臨床表現不典型，為基礎疾病或藥物治療掩蓋或混淆合格標本獲取不易，危重病人難承受侵入性檢查繼發性感染常呈雙重感染或復合菌感染，難以定主次實驗室檢查手段有限，并有時效性？結果的評判困難，難以確定病原體侵襲性曲霉病診斷困難危險因素＋臨床表現＋影像學＋實驗室檢查早期診斷可顯著降低侵襲性真菌感染的歸因死亡率既往，缺乏早期、準確診斷侵襲性真菌感染的標準…，目前診斷侵襲性真菌感染應綜合宿主、臨床特征、微生物學等因素考慮…，同時CT檢查及抗原檢測在早期診斷方面的優點已得到廣泛認同。運用多種方法早期診斷侵襲性真菌感染AnjaliShettyExpertRev.Anti-infect.Ther.2(2),269–277(2004)EORTC/IFICG：歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協作組MSG:美國真菌病研究組中國侵襲性真菌感染工作組

(確診、臨床診斷及擬診)侵襲性真菌感染的分層診斷宿主因素臨床特征微生物檢查侵襲性肺部真菌感染的診斷組織病理學臨床診斷IPFI時要充分結合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。IPA的基礎疾病混合性5實體腫瘤3COPD+類固醇10淋巴瘤1白血病6BouzaE.J.Clin.Microb.2005急性白血病患者曲霉菌感染發生率的動態變化

Paganoetal.ClinInfectDis2007;44:1524-1525036912151987-1998

1999-20032006發生率(%)侵襲性肺部真菌感染診斷—宿主因素宿主因素1.外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數<0.5×109/L，且持續>10d⑥持續應用類固醇激素3周以上⑦有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內留置導管，全胃腸外營養和長期使用廣譜抗生素治療等⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征2.T>38℃或<36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內出現過持續的中性粒細胞減少（>10d）②之前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療③有侵襲性真菌感染病史④患有艾滋病臨床特征侵襲敞性肺璃部真刺菌感述染診清斷—臨床未特征主要仆特征1.侵襲酸性肺槐曲霉稿感染僵的胸鄭部X線和CT影象耕像學單特征乒：早期翻出現獄胸膜紫下密欄度增聚高的練結節蟻實變焦影數天訴后病肯灶周贈圍可批出現午暈輪店征約10赤-1在5d后肺申實變俊區液賄化、諸壞死夢，出攀現空恐腔陰田影或橋新月吧征次要慘特征2.肺孢傍子菌詢肺炎暢的胸這部CT影像道學特裝征為鑄：兩肺慕出現批毛玻婚璃樣族肺間找質病烏變征瀉象，臟伴有印低氧晉血癥1.肺部標感染肅的癥謎狀和仰體征2.影像協學出禽現新懇的肺盡部浸桂潤影3.持續螞發熱96小時怎，經驗積極辣的抗墾菌治鹽療無狀效侵襲恰性肺移部真待菌感糠染診出斷—微生協物學1.合格織痰液綁經直要接鏡耳檢發和現菌藏絲，滅真菌劇培養2次陽騙性（勵包括睜曲霉唐屬、典鐮刀牛霉屬皮、接瞎合菌挺）3.合格奏痰液賢或支匠氣管滋肺泡顏灌洗俘液直奶接鏡詞檢或旁培養材新生遵隱球矛菌陽著性5.血液服標本漏曲霉予菌半耐乳甘寺露聚莫糖抗蘇原（GM）檢愈測連訴續2次陽旅性（El爬is槐a）6.血液鍵標本秀真菌聞細胞色壁成領分1,決3-β-D葡聚刺糖抗筋原（G試驗備）連只續2次陽密性7.血液梨、胸愚液標倍本隱坊球菌參抗原修陽性微生物學2.支氣喉管肺恢泡灌漲洗液榆經直勵接鏡烈檢發蕉現菌域絲，機真菌具培養濃陽性4.支氣鄉豐管肺肉泡灌助洗液肥或痰落液中腹發現倉肺孢濤子菌際包囊后、滋爛養體虧或囊顧內小灑體侵襲迫性肺悅部真則菌感尺染的兵診斷仆要點級別稼宿周主因舒素懸臨床持特征乒微生止物靜組聞織病搞理學確診常＋刺＋圾＋參＋臨床味診斷榴＋紹＋幅＋葡－擬診調＋丟＋仔－歸－注：呼原發用感染蠅者可寶無宿做主因數素；漂確診頭者微惑生物鬼學檢畏查是鮮指肺播組織晚、胸假液、耽血液真菌蹄培養湖陽性慰（除霞外肺欣孢子嚴菌）一、角肺曲朵霉病的CT改變HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10DE梁VE它LO尺PM蛇EN高T民OF巴P矩ULM命ON絕AR棍YCA引T-纏IMA洽GECa終il纏lo踢t物et竊a角l.扮J繁C梨li拼n哪On旬co昏l腎20狡01適;萄19孟:2扁53銹-9Ne身ut拍ro拍pe姓ni螺aDE特VE嶺LO惱PM蝦EN港T睡OF辯P做ULM浩ON泊AR題YCA祖T-典IMA巖GEDE窩VE論LO滴PM踢EN暴T株OF浴P印ULM文ON拜AR禽YCA鴨T-廈IMA飾GECT檢查早期CT檢查介對提耳高真微菌感岡染治孟療滿叫意率償具有診極大鞭幫助治療敵滿意圖率（脾％）54％31％51業/9昨530醫/9敲8CT結果闊陽性尚（有孕暈輪文征或襯新月慈征）娃但無金真菌頓學證骨據診斷縫僅基累于真呈菌學百證據回顧夫性比挖較最原近一毅項肺目曲霉敢病治灣療的慨前瞻斷性對柜照研掘究結洪果Gr際ee島ne嶺R宗,e勢t羨al橡.E法CC災MI屋D.或20借03欺.23隔%刷檢活檢痰液

纖支鏡獲取哭肺部薯感染勢標本細針抽吸BAL肺活檢侵襲誓性肺該曲霉耽病的賣診斷右方法標本陽性笨率（%）痰8-按34BA適LF45保-6激250塌-6日7經皮拘針吸桃肺活恰檢Ko劃tl販of嫂f煮RM幻玉,杯A吸m海J在Re洋sp凝ir取C愛ri曉t斬Ca船re遺M閣ed比,綿2艷00漸4四,枯10拔7:宴2刑2經皮染針吸立肺活服檢(U逗.P皺.M述.C朝)FN已A講Eq競ui碑pm困en挨tsNe扮ed找le稈:嫁22瓣,刊23倘,嚼25頁,基27盾g郊au斗geSy膨ri迎ng囑e:帳1將0釘ml戒,敢20展m啊lNe談ed旗le誦h斤ol俘de瞧r:Gl明as眾s伸sl儀id碰e:Fi茶xa湯ti捐ve塘s:往9孩5%券e扛th鞏an肅olSt海ai場ni纏ng張r針ea惠ge佳nt植s:Ot辰he悠rs經皮回針吸偶肺活事檢(U泥.P銀.M匪.C蕉)二.組織拾病理感檢查傭和真主菌學始檢查Cl稠in梳ic獅al笛S親ig巴ns安a椒nd躍S洋ym濱pt匆om甜sCu威lt豪ur豈eMi厘cr壓os蹲co襖pyHi再st刪op濱at欣ho湖lo束gyHi妨gh欠R以es敏ol律ut話io鐮n庫CT澇s奇ca醫nPC臣RAn毯ti弱ge心n懲de期te知ct盜io電nAn帽ti犬bo欺dy冷d物et即ec申ti防onDi極ag顛no或st靠ic蜓T欲es君ts宴a速nd畏T咱ec梁hn滿iq羽ue占s換in它I粥AGO截LD蹦S注TA肆ND穩AR臺D確診隊依據喇：組織歡病理夜檢查到（PA傍S、銀年染）真菌苦學檢否查：疤培養霜＋涂鵝片鏡競檢必須密是血軟液或婦正常送無菌服腔液滔標本麗培養當陽性實驗蒼室檢抱查組織天病理澆檢查三.半乳取甘露魄聚糖坦檢測核苷侮類似吃物-(醉1,州3)蹤蝶-D憑-葡聚面糖麥角很甾醇多烯氮唑掀類真菌批細胞雜壁-(彎1,疼6)勝-葡聚箱糖細胞常核真菌激細胞孟膜磷脂綁雙分遮子層-(牽1,沿3)昨-D午-葡聚謀糖合倦成酶葡聚劉糖合估成抑護制劑Pl刷at邀el辱ia慶A皇sp恢er妄gi是ll銅us勾a執ss素ay+料>微1.吃5+/劣-貪1.匯0-除1.乞5-脆<1雕.0檢測秤水平繼：1n勾g/添mlPl吸at移el嘆ia族A繩sp鄉豐er某gi鞋ll廣us怪“落Ga念la舒ct喘om赤an雷na肉n（GM）te妄st授”檢測鞠血清蚊中的GM抗原禮（IA活動智時釋月放入廁血）EO暴RT逆C/肉MS堅G推薦凍作為IA診斷扔標準飲之一20卷03年5月FD雷A批準士用于葡癌癥好患者IA的臨裳床診債斷GM試驗裂的診乳斷價枯值

patientsPtswithantigenDaysofantigendetectablepriortoMedian(range)Firstdayoffever1155%3.5(0-19)FirstindicationonchestX-ray1580%8(4-22)High-resolutionpulmCTscan1580%6(1-12)Sampling1stpositiveculture1889%9(2-96)Startofantifungaltherapy1889%6(0-14)DefinitediagnosisofIA1889%14(5-106)Death1894%14(2-106)Ma任er沖te槽ns雀e噸t返al齊,林JI仔D,碑2弱00篇2臨床奴研究遞結果血清GM檢測電結果IA組與尾另兩制組分概別比茄較P＜0.蕩05其他IF逮I組和止曲霉拋口咽琴定植須組之望間比多較P＞0.薯05。組別例數（n）

I值IA組

111.628±0.290其他IFI組

200.963±0.487曲霉口咽定植組

180.832±0.430血漿β-葡聚規糖檢結測（G試驗療）診準斷IP余FI（1）表1.各組扣研究復對象額血漿1,訓3-β-D揀-葡聚僻糖濃安度（pg舍/m擔l）組

別nβ-D-葡聚糖濃度IFI組細菌性肺炎組真菌定植組健

康

組3020201529.5±11.52*13.1±5.2712.7±5.1011.7±3.51血漿β-葡聚呆糖檢槍測診烤斷IP培FI（2）表2.傷I推PF鋼I組不倘同真莫菌感薪染患輩者血榴漿β-D窗-葡聚縣糖濃糞度組

別nβ-D-葡聚糖濃度（pg/ml）曲霉感染患者酵母菌感染患者新生隱球菌感染患者組織胞漿菌感染患者9191124.7±5.833.7±11.413.625.7抗原帶檢測GM（半違乳甘幕露聚鮮糖）陶試驗選對曲副霉感司染具敢有重絨大診乓斷價嶄值對中大性粒盯細胞池減少鑰患者軋，GM檢測反曲霉爬（每爐周2次篩宰選試驗驗）敏感驗率為89游.7亭-9債4.摧4%，特產異性白高達94漢-9勺8.售8%88瞧.8％的患必者GM檢測民陽性您出現韻在初叉始經弓驗性兔抗真學菌治乒療前翠平均6天Mo顛rr驗is扣se猴y鴿C.畜O,逢et勻a鴉l.嘴Me唱d敏My職co遲l.宋20糕06押;4彩4:押s3衰33季-s竹34技8.血漿β-葡聚舊糖檢姨測的責局限傷性結果塌陰性消不能嫁排除IA-高危帥患者1周監笨測2次應在駛經驗紗性抗僅真菌喪治療何前進號行檢遠測出現朽陽性振結果吊應取碎另一送份標釣本再狼次測優定尚未褲評價巴在新寇生兒功或兒驢童血毅清中牽的表瘋現GM檢測酬尚未爛得到房誠廣泛仙評價掩：血驅漿、蜂尿液他、BA致L、CS哄F青霉政菌、享交鏈平包屬跡真菌尚、擬膚青霉擋菌可恰出現吊交叉欣反應IP猴A評分工的臨漂床意慚義指標分數介入方式獲得樣本12次或者以上培養陽性1白血病2類固醇治療2中性粒細胞減少5Bo傍uz賺a劃E.榮J餓.C蓋li騙n.咳Mi初cr造ob徑.鄰20拍05IP葡A評分標的臨扮床意蒸義得分I,飽A的發續生幾胡率%Bo漫uz尾a以E.朗J敢.C蒼li克n.飄Mi腥cr墨ob扒.研20恰05抗真灘菌感妹染防外治策梯略Wi汗so晃n概LS遲,泄et喇a餐l.巴V晚al格ue企i蠟n浩He魚al霉th抗.剩20所05霉;說5:疼2蛇6-遣34高危胃患者偏的治懸療計付劃是是“臨床診斷”IFDIFD的臨床證據患者否否“擬診”IFD培養+半乳甘露聚糖+“不太可能”IFD是否IFD的微生物學證據

觀察

積極治療常見IP老FI的抗苗真菌姐治療侵襲濕性肺跡曲霉蘇病傳統伯治療金應用郊兩性演霉素B（或路含脂賢制劑啊）現通株常選鑰用伏翁立康擠唑，卡泊蛛芬凈，伊旗曲康耀唑危重傳患者序可選澆擇合業治療烈，如帶伏立袋康唑+卡泊堪芬凈境，兩瀉性霉洲素B+伏立書康唑冬，兩發性霉井素B+卡泊抱芬凈49煙曲顫霉土曲謎霉黃曲級霉組織段胞漿久菌屬足放喇線病友菌屬白色陡念珠失菌黑曲葵霉光滑所念珠究菌熱帶悔念珠李菌近平斷滑念棒珠菌克柔盯念珠五菌曲霉輩菌屬念珠伸菌屬新型幸隱球隆菌皮炎強芽生旬菌粗球頁孢子則菌鐮刀梅菌屬威凡兩性番霉素B脂質勵體*伊曲撥康唑+卡泊候芬凈四種瘦抗真揮菌藥訂的體鋒外抗總菌譜*在員某些冠資料田中，叨土霉正素對說兩性載霉素B的敏蓮感率離為25南%-灰38撲%+在某剖些資葛料中裳，黑鋸曲霉爸對伊兩曲康六唑的逐敏感紹率為36貴%-雨45紀%參考悼各產投品說史明書啞：汪詳復搬張嬰艷主編偏。實渾用抗爛感染偏治療洞學，妻第一甲版，屋北京誕人民送衛生揀出版至社20灶04。50曲霉菌分離菌株數威凡伊曲康唑兩性霉素BMIC50ug/mLMIC90ug/mL%S*MIC50ug/mLMIC90ug/mL%S*MIC50ug/mLMIC90ug/mL%S*煙曲霉6560.250.59911-277-871-21-296-98黑曲霉510.5-11-266-962236-4511100黃曲霉430.511000.5197-1001262-70雜色曲霉290.5189-951-2233-651280-89土曲霉240.2511000.50.51002225-38*敏感易標準洗為MI揭C<拳1u敏g/mLSc配ot搜t誼L鳥J車et播a徒l.糊D打ru害gs益.2輪00鉗7;秋67劈燕(2菊):么26嘴9-耕29扣8.曲霉逗菌對穩抗真董菌藥夫的體膠外敏旦感性51VF乎EN辜D?Ac暫hi澆ev吳es鍵H仁ig濃h腔Dr望ug福C銅on蘆ce督nt活ra莖ti毒on之s講in胞C顏li磚ni軌ca題ll紗y包Re條le騙va諒nt螞T味is排su生esPu州lm擱on胞ar倍y椅Ep甲it錘he舟li儀al粗L廢in礦in控g聰Ce切ll霧s311桶xPl暮as亞maBr紛ai做n12–健3蛋x方Pl部as疾maCe量re末br豈os慕pi協na掌l衰Fl突ui勻d20.幕5坦x漫pl軌as眨maSo蟲ur拾ce停s:填1勸.尊El轉te濤r押T,事e繞t紗al祖.In公t極J飯An孝ti課mi邁cr耍ob跟A努ge耳nt諷s.20苦06喚;2辯8:梯26液2–26皺5.假2悉.瞧Lu接ts裹ar辯I爸,鄰et量a裕l.Cl坡in塊I溫nf躁ec禽t奸Di現s.20蟻03謎;3玻7:器72傾8–么73仰2.千3溝.堂Ca耀pi徹ta該no圍B擾,涂et延a紹l.An論ti歷mi納cr犧ob秩A哲ge替nt恩s鏈Ch騾em鵝ot罵he泡r.20抓06策;5昂0:柳18盛78名–1榜88植0.VF悅EN究D允vo采lu刪me峽o昂f僅di岡st轎ri袖bu烏ti碼on風a主t糠st暑ea炮dy蜜s侵ta泡te夜i尖s格es賄ti鞠ma去te姥d辜to呈b沃e孟4.芽6捎L/化kg錫,攤su鄭gg罰es合ti懇ng填e漫xt辛en層si都ve嘴d血is破tr蹦ib暖ut卷io挪n胳in蟻to近t豈is昨su期es抗真菌藥推薦地位用法用量推薦療程曲霉病兩性霉素B一線用藥1-1.5mg/kg/日iv大于或等于10周*伏立康唑一線用藥首日6mg/kgiv2次/日;繼而4mg/kgiv2次/日;繼而200mg/日po2次/日伊曲康唑二線用藥首2日200mgiv2次/日;繼而200mg/日iv治療12日:或200mgpo3次/日治療3日:也可200mgpo2次/日卡泊芬凈二線用藥首日70mgiv;繼而50mgiv1次/日國外粥權威木指南篇推薦*抗真置菌藥磁物最勵佳的廳治療寺療程袋尚不屋確定雄，需瘋結合養病情蠟的嚴舅重程遼度考蛇慮，獅可能兼為數周垮或數綠月，燦特別禽是免雪疫功傲能低劉下的飛患者浸更加稻不確遠定Ab刑ra辟mo雙wi疤az檢M燈e賽t除al脖.幟Me跪di妖ca哄l張Le輝tt霸er押.2嘗00映