中藥注射劑不良反應與臨床合理用藥--中國中醫科學院西苑醫院翁維良2011116-精選文檔第一頁，共75頁。我國目前共有136種中藥注射劑。按照功能主治分類，清熱解毒類、活血化瘀類注射劑較多，其次是補益類、抗風濕類，抗腫瘤類，清熱利濕類注射劑等第二頁，共75頁。2009年8月，衛生部頒布的《國家基本藥物目錄》收載了柴胡注射液、參麥注射液、生脈注射液、血栓通注射液（含注射用凍干粉）、血塞通注射液（含注射用凍干粉）、丹參注射液、脈絡寧注射液等品種，表明了其在臨床上的重要地位。第三頁，共75頁。中藥注射劑主要有溶液型注射劑(含水針和靜脈注射劑)、注射用粉針和凍干制品、注射用混懸劑和注射用乳劑。第四頁，共75頁。從2001年11月到2007年11月，國家藥品不良反應監測中心共發布12期《藥品不良反應信息通報》，有10種中成藥因發生不良反應被通報第五頁，共75頁。其中中藥注射劑就有8種，包括：清開靈注射液、雙黃連注射液、葛根素注射液、穿琥寧注射液、參麥注射液、魚腥草注射液和蓮必治注射液。第六頁，共75頁。中藥不良反應報告數量占ADR報告總數的13％中藥注射劑的不良反應報告占中藥不良反應病例報告總數的70%第七頁，共75頁。中藥注射劑不良反應分析約1/2—2/3為過敏反應多為輕度過敏反應很小部份嚴重過敏反應-甚至死亡，造成負靣影響大原因復雜、品種間差別大第八頁，共75頁。過敏反應又稱為變態反應，某些中藥引起與抗原抗體結合有關的不良反應，造成組織損傷或生理功能紊亂病理變化及臨床癥狀多種多樣。常見的為皮膚蕁麻疹、紅斑、紫癜等，嚴重時也會發生大皰性剝脫性皮炎，重者全身癥狀為溶血、血小板減少、白細胞減少、肝腎損害、呼吸困難、喘息、過敏性休克等危及生命。第九頁，共75頁。過敏反應的一般規律人體首次用藥多不發生（有例外），因為其從接受抗原到抗體充分形成，需要一定的時間，稱為潛伏期人體抗體充分形成后，再次用藥就會迅速發病。致敏性會終身存在，當重復用藥時會再次發病過敏反應對相同或類似結構物質可能出現交叉或不完全交叉過敏。第十頁，共75頁。中藥注射劑在臨床應用中誘發的過敏反應類型Ⅰ型（如過敏性休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、胃腸道與皮膚過敏反應）、Ⅱ型（如溶血性貧血、粒細胞減少和血小板減少性紫癜）、Ⅲ型（如血清病、腎小球腎炎、系統性紅斑狼瘡）、Ⅳ型（如接觸性皮炎、濕疹型反應等）第十一頁，共75頁。Ⅰ型過敏反應臨床報道的中藥注射劑不良反應絕大多數是Ⅰ型過敏反應，并且該類型病情進展迅速，危險性高，容易造成病人死亡，因此重點應放在Ⅰ型變態反應第十二頁，共75頁。過敏反應好發的部位肥大細胞多分布于呼吸道、消化道的粘膜和皮下疏松結締組織，尤其是血管周圍，而產生IgE抗體的漿細胞也多分布在呼吸道、消化道的粘膜固有層和扁桃體等處，故一旦發生過敏反應，抗原作用于有IgE吸附的肥大細胞，產生生物活性物質而出現的一系列癥狀表現在這些部位就尤為明顯。第十三頁，共75頁。例如：反應發生在皮膚可引起蕁麻疹；發生在呼吸道可引起支氣管哮喘和喉頭水腫；發生在消化道可引起腹痛、腹瀉。若全身受影響，則引起過敏性休克。第十四頁，共75頁。葛根素注射液。不良反應為皮疹、哮喘，發熱、肝損害、溶血性貧血、過敏性休克、死亡。第十五頁，共75頁。清開靈注射液。主要為過敏反應，嚴重過敏反應有導致死亡報告參麥注射液。過敏反應與輸液反應，嚴重過敏反應為過敏性休克、呼吸困難、死亡第十六頁，共75頁。雙黃連注射液。為過敏反應與輸液反應。包括嚴重過敏反應如過敏性休克、呼吸困難、剝脫性皮炎、甚至死亡第十七頁，共75頁。穿琥寧注射液。不良反應有藥疹、呼吸困難、寒戰、發熱、血小板減少、過敏性休克。血管性刺激疼痛第十八頁，共75頁。莪術油注射液。為過敏樣反應、皮疹、呼吸困難、過敏性休克、死亡第十九頁，共75頁。蓮必治注射液。不良反應表現為急性腎功能損害、皮疹、頭暈、胃腸道反應、過敏樣反應等第二十頁，共75頁。魚腥草注射液、復方蒲公英注射液、魚金注射液、炎毒清注射液、新魚腥草素鈉注射液、新魚腥草素氯化鈉注射液、注射用新魚腥草素鈉第二十一頁，共75頁。截止到06年5月31日，共收到魚腥草注射液等7個品種注射的不良反應報告5488例嚴重不良反應病例258例。其中過敏性休克132例，死亡44例特別是2006年1－6月收到死亡病例報告25例第二十二頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因1藥材質量不穩定導致不同廠、不同批間差異。藥材，由于產地不同，受土質、氣候、采收季節等種植條件影響成份第二十三頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因1藥材質量不穩定導致不同廠、不同批間差異。藥材，由于產地不同，受土質、氣候、采收季節等種植條件影響成份第二十四頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因1藥材質量不穩定導致不同廠、不同批間差異。藥材，由于產地不同，受土質、氣候、采收季節等種植條件影響成份第二十五頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因3干-鮮魚腥草存在差異有的生產廠家用干魚腥草投料，是造成魚腥草注射液質量不穩定的原因之一第二十六頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因4鮮草運輸、保存中的霉變、腐爛、變質問題鮮草中的雜質問題第二十七頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因5生產工藝問題蒸餾與非蒸餾第二十八頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因6助溶劑吐溫80用量不一，有的嚴重偏高吐溫缺靜注用標準吐溫的質量問題吐溫引起ADR第二十九頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因6無論是國產的還是進口的聚山梨酯80，均可引發豚鼠和犬的陽性反應魚腥草注射液（9個企業，19批次）聚山梨酯80含量為0.07%～0.59%表明：不同企業生產的魚腥草注射液中聚山梨酯80的含量相差8倍，聚山梨酯80的添加存在一定的隨意性第三十頁，共75頁。中藥注射劑ADR原因7肌注與靜注給藥嚴重不良反應發生不同

病例報告總數嚴重 休克 死靜脈注射 4455 216 11331肌內注射 35 2 10 第三十一頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因8不合理用藥靜脈用藥過多兒童大量使用不按適應證使用超量使用第三十二頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因9企業對不良反應重視不夠缺乏相應組織與專業人員，尢其是臨床人員未進行監測風險意識不足應急反應能力差缺乏藥物經濟學概念第三十三頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因10與其它輸液一起進行時，它們之間可能發生藥物相互作用，引起過敏反應第三十四頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因11注射液說明書不規范功能主治用法用量禁忌注意事項等均有待完善第三十五頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因12患者過敏體質第三十六頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因13上市前臨床研究的局限性1.病例少2.研究時間短3.試驗對象年齡范圍窄第三十七頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因14未進行上市后再評價1).在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應2).新上市藥品與其他治療方法相比有何優點.針對注冊前因樣本量小和時間所限未能考察和解決的假說和問題進行研究3).藥物長期效果和毒性第三十八頁，共75頁。4).用藥對象條件控制嚴5).研究目的單純6).難發現發生頻率低于1%的ADR7).需要較長時間才能發現或遲發的ADR第三十九頁，共75頁。魚腥草注射劑ADR原因15未采取有效措施未變被動為主動國內外經驗與教訓應未吸取第四十頁，共75頁。中藥注射劑優勢

1）藥效迅速，作用可靠中藥注射劑改變了傳統中藥的給藥方式，藥物直接進入血液循環，起效快速，能滿足搶救危重急病癥的需要至關重要。許多品種成為急診的基本和必備藥物。第四十一頁，共75頁。2）劑量準確，療效提高現代中藥注射劑制備工藝和質量控制標準，將有效和無效成分分離，定性或定量檢測技術的發展使大部分藥物成分可知，使給藥劑量更加準確。同時也提高了藥效物質含量，減少了有害成分，能更好發揮治療作用。第四十二頁，共75頁。3）避免口服給藥的不足臨床上神昏、抽搐、厥脫狀態病人，需禁食、胃腸道手術病人，或者不能配合口服給藥的病人，采用注射途經給藥能發揮特有作用。第四十三頁，共75頁。中藥注射用藥雖有優勢，但較口服給藥風險也增加。隨著中藥注射劑應用增多,范圍擴大，其不良事件/不良反應的報道也逐漸增多。第四十四頁，共75頁。藥物警戒藥物警戒是對藥物的整個生命周期,包括研發、生產以及上市前、后和臨床應用全過程的風險管理,對所有潛在的ADR苗頭進行監控和消除，不能消除的應采取相應的警告措施,第四十五頁，共75頁。藥物警戒是一項衛生保健專家、制藥企業以及臨床醫師之間的共享行動。 一個新藥商品化后,在上市的整個生命周期中,必須接受利/弊的評價;即藥物警戒是一項嚴格監測該新藥在不同人群中利與弊的基本任務。 一般第一次評價是在上市后第3年;第二次評價是在第7年!第四十六頁，共75頁。注射液的安全性進行全面研究

處方、原料、輔料、生產工藝、質量標準、說明書及流通領域等。檢查本企業藥品生產過程中不規范的問題藥品生產企業生產過程中提取、純化、包裝等因素并針對提高藥品質量問題進行相關科研工作第四十七頁，共75頁。可選擇適宜監測方法，重點研究不良反應、嚴重不良反應發生及影響因素，并對其它的不良反應進行必要的分析和預防作用的探索第四十八頁，共75頁。計算出不良反應,嚴重不良反應發生率，及過敏反應發生率重點發現非預期不良反應開展注射劑不良反應發生機制的深入研究綜合評價該品種的風險/效益第四十九頁，共75頁。可選擇的安全性監察方法臨床試驗和隨訪研究自發報告系統處方事件監測

醫院集中監測門診監測病區監測第五十頁，共75頁。探索并建立過敏反應的臨床試驗觀察模式。并提出相應的預防措施和手段。第五十一頁，共75頁。中藥注射劑高效益常和高風險并存。中藥注射劑的使用應明確臨床定位，嚴格掌握適應癥，嚴格按照藥品說明書使用，加強用藥監測，才能夠在最大程度上降低風險、提高用藥安全第五十二頁，共75頁。引導醫療機構臨床合理用藥，增進醫護人員、藥劑人員和公眾對合理使用中藥注射劑的認識，進一步提高藥品使用風險意識，切實保障患者用藥安全第五十三頁，共75頁。中藥注射劑臨床合理用藥1.中藥注射劑臨床用前要認真檢查有無質量問題，包括液體的澄明度、有無雜質、溶液瓶有無裂痕、鋁蓋有無松動、一次性輸液用品包裝有無破損以及有效期等第五十四頁，共75頁。2.微粒是引起輸液反應的重要因素，目前發現的不溶性微粒有活性炭、橡膠屑和藥物殘渣等，輸入人體會引起肉芽腫、局部組織的血栓和壞死等不良后果。為減少此類微粒的產生，配液操作應注意以下幾點：第五十五頁，共75頁。在鋸割安瓿瓶時，由于安瓿玻璃的脆性，產生許多無方向性的玻璃微粒易被負壓吸入瓶內，如果操作不正確或沒有消毒處理，會將大量玻璃微粒吸入藥液中第五十六頁，共75頁。1只5ml的安瓶，砂輪鋸割后掰開帶有玻璃微粒，如用酒精棉球擦拭后再開瓶，微粒污染減少1/4。第五十七頁，共75頁。配液時應注意藥液配制順序、加藥方法，尤其是粉針劑，應注意先將藥物充分溶解后，再加入輸液中第五十八頁，共75頁。配藥后放置時間也會影響藥液微粒和穩定性，放置時間越長越會增。有些藥品對配液時間有明確規定，如清開靈注射液稀釋后應在4小時以內使用。因此，應盡可能縮短藥物配液后擱置的時間第五十九頁，共75頁。輸液器終端可有效截留各種途徑產生的輸液微粒，是避免直徑較大微粒進入人體的最后關卡。所以，選用合格的輸液器非常重要。

第六十頁，共75頁。3.溶媒是小容量中藥注射劑輸入靜脈的載體。溶媒的選擇對于保證藥物成分的穩定性至關重要，因為在藥液溶解或稀釋時，藥液內微粒會劇增第六十一頁，共75頁。

輸液pH值低于5.9很容易引起靜脈炎。微粒的增加與稀釋后pH的改變有較大關系，因此，合理選擇溶媒是有效降低中藥注射劑不良事件的措施之一第六十二頁，共75頁。4.輸液速度與輸液反應,輸液反應中輸液速度不當是其主要因素。輸液速度過快可使循環血量急劇增加，加重心臟負荷，引起心力衰竭和肺水腫第六十三頁，共75頁。中藥注射劑滴速要適當慢些，用藥前10min內滴速宜控制在15～20滴/min并對患者進行密切觀察，10min后若無不良情況發生再將滴速調至30～40滴/min第六十四頁，共75頁。輸液速度常根據病人的年齡、病情、藥物性質來調節，老年體弱、嬰幼兒、顱腦、心肺疾患者及老年人輸液均宜以緩慢的速度滴入。第六十五頁，共75頁。5.中藥注射劑與其他藥物配伍的研究尚不充分。與其他注射藥物混合使用，可能增加不良反應發生的幾率和不可預知性，因此應嚴格遵守藥品說明書，盡量單獨使用，不宜與其他藥物在同一容器中混合使用第六十六頁，共75頁。中藥注射劑說明書上要求避免與其它藥物混合靜滴，確實需要兩組或兩組以上液體治療的情況下，需適當間隔一定時間；不序貫給藥，防止兩種藥物在血液中混合發生化學反應引起不良反應發生第六十七頁，共75頁。6.療程合理臨床上為了維持藥物在體內的有效濃度，達到治療目的，需要連續用藥至一定的次數或時間。療程長短和用藥間隔時間，是根據病情、藥物的作用和體內代謝過程來決定的