第一節(jié)抗腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)

惡性腫瘤是目前世界上死亡率較高,危害性較大的一種常見病.雖然它的病因,發(fā)病原理尚未完全清楚,但采用手術(shù),放射,藥物,免疫療法,它們或多或少能夠起到緩解和延長生命的作用.

目前對(duì)惡性腫瘤的治療已從姑息治療向根治過渡第一頁，共一百一十九頁。第一頁，共119頁。一細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介

1增殖周期(細(xì)胞從一次分裂結(jié)束起到下一次細(xì)胞分裂完成止叫細(xì)胞的增殖周期).

(一)根據(jù)細(xì)胞生長繁殖的特點(diǎn),腫瘤細(xì)胞可分為二類細(xì)胞群

增殖細(xì)胞群增殖周期的各期細(xì)胞,能夠周而復(fù)始地進(jìn)行增生繁殖,使腫瘤不斷增大,稱為增殖細(xì)胞群.增長迅速的腫瘤,其生長比率(GF)較大,對(duì)藥物敏感;增長緩慢的腫瘤,其生長比率(GF)較少,對(duì)藥物不敏感.

第二頁，共一百一十九頁。第二頁，共119頁。.非增殖細(xì)胞群;

指的是靜止期細(xì)胞,無增殖力細(xì)胞(已分化細(xì)胞)和死亡細(xì)胞等三部分.靜止(G0)期細(xì)胞:指暫不增殖的后備細(xì)胞,它是腫瘤復(fù)發(fā)的根源,對(duì)藥物不敏感.

第三頁，共一百一十九頁。第三頁，共119頁。2增殖周期中的細(xì)胞分期

在增殖周期細(xì)胞群生長繁殖的過程中,可以發(fā)生一系列的生物化學(xué)和生物學(xué)的變化.根據(jù)這一變化又可將此期細(xì)胞分成為四期:

G1：DNA合成前期合成DNA的準(zhǔn)備時(shí)期.S：DNA合成期DNA復(fù)制的時(shí)期G2：DNA合成后期為有絲分裂作準(zhǔn)備M：有絲分裂期細(xì)胞一分為二

第四頁，共一百一十九頁。第四頁，共119頁。第五頁，共一百一十九頁。第五頁，共119頁。

3細(xì)胞周期的調(diào)控因素正性調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)p53Rb等基因負(fù)性調(diào)節(jié)

周期素/cdksD

D+E周期素/cdksA周期素/cdksB

G1S(DNA合成)G2M(有絲分裂)檢查點(diǎn)1檢查點(diǎn)2

第六頁，共一百一十九頁。第六頁，共119頁。4細(xì)胞凋亡

體內(nèi)細(xì)胞在特定的細(xì)胞外信號(hào)的誘導(dǎo)下，其死亡途徑被激活，于是在有關(guān)基因的調(diào)控下發(fā)生死亡，細(xì)胞的這種死亡方式稱為程序性死亡（PCD)，又稱細(xì)胞凋亡（apoptosis)第七頁，共一百一十九頁。第七頁，共119頁。細(xì)胞凋亡與腫瘤相關(guān)性細(xì)胞的生存基因和自殺基因表達(dá)的平衡結(jié)果，決定著細(xì)胞的命運(yùn)和細(xì)胞的死亡期限。一旦細(xì)胞的增殖或細(xì)胞凋亡發(fā)生異常，均可導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。癌基因、原癌基因和抑癌基因是決定或調(diào)節(jié)細(xì)胞生存或細(xì)胞凋亡的重要因素。細(xì)胞凋亡信號(hào)傳遞系統(tǒng)的紊亂也影響細(xì)胞死亡的過程。第八頁，共一百一十九頁。第八頁，共119頁。

bcl-2能廣泛地抑制細(xì)胞凋亡,其高表達(dá)與多種腫瘤有關(guān)。免疫組化顯示bcl-2基因產(chǎn)物在人前列腺癌、胃腸腫瘤等腫瘤組織中的表達(dá)水平高于鄰近組織。 第九頁，共一百一十九頁。第九頁，共119頁。體外實(shí)驗(yàn)表明：細(xì)胞周期阻滯劑和DNA復(fù)制阻滯劑均可誘發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生明顯凋亡。APO-1抗原分子在轉(zhuǎn)化的淋巴瘤白血病細(xì)胞株上呈高表達(dá)，用抗APO-1抗體處理后，可使淋巴瘤白血病細(xì)胞凋亡，而其它細(xì)胞不發(fā)生凋亡。第十頁，共一百一十九頁。第十頁，共119頁。觀點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞可能起源于本應(yīng)走向

凋亡而未能發(fā)生正常凋亡的細(xì)胞。

（1）“凋亡細(xì)胞”的繼續(xù)生存直接影響到

細(xì)胞數(shù)目的持續(xù)增長。

（2）本應(yīng)凋亡的細(xì)胞如未按時(shí)凋亡，則

這種“老化”細(xì)胞的染色體會(huì)不穩(wěn)定、

基因易突變，對(duì)致癌物的易感性升高，

從而增加了惡變概率。第十一頁，共一百一十九頁。第十一頁，共119頁。癌前病變和腫瘤往往是細(xì)胞增殖與凋亡關(guān)系失調(diào)

可表現(xiàn)為：（1）細(xì)胞增殖力加強(qiáng)細(xì)胞凋亡受抑；（2）增殖無明顯加強(qiáng)，但凋亡卻明顯抑制；（3）增殖和凋亡都增強(qiáng)，但增殖>>>凋亡，細(xì)胞數(shù)不斷上升。第十二頁，共一百一十九頁。第十二頁，共119頁。

其它與腫瘤發(fā)生相關(guān)的因素

細(xì)胞增殖失控與端粒酶*細(xì)胞分化侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤抑制基因的失活原癌基因的激活(c-fos;IL-2;c-myc)，第十三頁，共一百一十九頁。第十三頁，共119頁。

隨著對(duì)端粒分子組成結(jié)構(gòu)的闡明，端粒對(duì)維護(hù)染色體完整性的功能已不是一個(gè)籠統(tǒng)的概念。活躍在細(xì)胞中樞并當(dāng)擔(dān)著延續(xù)生命重任的染色體DNA其實(shí)面臨的是一個(gè)“危機(jī)四伏”的境界，它對(duì)外要抵御核酸酶等各種因素襲擊，對(duì)內(nèi)則有一個(gè)難以“自圓其身”的所謂“末端復(fù)制問題”。端粒的功能第十四頁，共一百一十九頁。第十四頁，共119頁。染色體DNA的末端復(fù)制問題：3’5’5’3’RNA引物５’3’RNA引物水解

即DNA復(fù)制過程不能"自始至終"完整地復(fù)制整個(gè)線性染色體，而是每次都在其5'末端留下一個(gè)空缺未能填補(bǔ)（即RNA引物降解），如果細(xì)胞沒有辦法添補(bǔ)這些空隙，染色體DNA將隨著每一次的細(xì)胞分裂而不斷縮短，直至這種缺隙侵蝕到染色體的結(jié)構(gòu)基因而使細(xì)胞消亡。第十五頁，共一百一十九頁。第十五頁，共119頁。3’5’5’3’RNA引物水解端粒染色體DNA端粒第十六頁，共一百一十九頁。第十六頁，共119頁。

對(duì)外:抵御核酸酶等外界對(duì)內(nèi):染色體DNA的因素的襲擊末端復(fù)制問題保護(hù)染色體結(jié)構(gòu)和功能的完整性染色體第十七頁，共一百一十九頁。第十七頁，共119頁。端粒的存在正是扮演了一個(gè)衛(wèi)士的角色，它就象是一個(gè)盡忠職守的“生命衛(wèi)士”，不但避免了外界因素的入侵，而且在復(fù)制過程中，把基因組序列包裹在內(nèi)部，以犧牲自身而避免染色體結(jié)構(gòu)基因被侵蝕，從而防止了遺傳信息的丟失，維護(hù)了染色體結(jié)構(gòu)和功能的完整性。第十八頁，共一百一十九頁。第十八頁，共119頁。端粒酶與細(xì)胞存亡端粒酶端粒端粒酶催化端粒不斷延長，從而抵消因染色體復(fù)制、細(xì)胞分裂導(dǎo)致的端粒縮短，使得染色體DNA完好無損，細(xì)胞能夠順利地分裂繁殖。第十九頁，共一百一十九頁。第十九頁，共119頁。

正常人體細(xì)胞缺乏端粒酶活性。與其他有端粒酶活性的生物體細(xì)胞相比,人體細(xì)胞具有很長的端粒。人的胚胎細(xì)胞具有明顯可探測(cè)的端粒酶活性。人的端粒與端粒酶第二十頁，共一百一十九頁。第二十頁，共119頁。端粒染色體DNA端粒端粒酶端粒酶胚胎期第二十一頁，共一百一十九頁。第二十一頁，共119頁。“人體細(xì)胞中端粒酶合成和延長端粒的作用是在胚系細(xì)胞中完成的，當(dāng)胚胎發(fā)育完成以后，端粒酶活性就被抑制。即在胚胎發(fā)育時(shí)期獲得的端粒，應(yīng)已足夠維系人體的整個(gè)生命過程中因細(xì)胞分裂所致的端粒縮短。所以，當(dāng)人體出生以后，染色體端粒就象是一個(gè)伴隨著細(xì)胞分裂繁殖的“生命之鐘”，它歷數(shù)著細(xì)胞可分裂的次數(shù)同時(shí)也見證了細(xì)胞由旺盛地生長繁殖到走向衰老死亡的整個(gè)生命歷程。”第二十二頁，共一百一十九頁。第二十二頁，共119頁。細(xì)胞分裂細(xì)胞分裂細(xì)胞衰老端粒酶永生化抗腫瘤靶點(diǎn)*第二十三頁，共一百一十九頁。第二十三頁，共119頁。二抗惡性腫瘤藥物的分類

按是否具有周期特異性分類周期非特異性藥周期特異性藥*

按作用機(jī)制分類

干擾核酸生物合成的藥物破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物影響轉(zhuǎn)錄過程和組織RNA合成的藥物影響蛋白質(zhì)合成的藥物影響體內(nèi)激素平衡的藥物*第二十四頁，共一百一十九頁。第二十四頁，共119頁。(一)周期非特異性藥物

對(duì)增殖周期各期,甚至對(duì)G0期都有作用,這類藥物多能與細(xì)胞現(xiàn)成的DNA結(jié)合,阻礙其功能,其量效曲線呈指數(shù)性,其中氮芥,絲裂霉素選擇性低斜度很接近,其它烷化劑,抗生素選擇性高,斜度差較大.

這類藥物因選擇特異性不強(qiáng),故為周期非特異性藥物

(1)烷化劑(氮芥、環(huán)磷酰、噻替派等)

(2)抗生素(絲裂霉素、放射菌素D、博來霉素)

第二十五頁，共一百一十九頁。第二十五頁，共119頁。

(二)周期特異性藥物

能夠特異性的殺滅增殖周期中某一期腫瘤細(xì)胞的藥物,這期細(xì)胞的量效曲線特點(diǎn)是:呈漸進(jìn)線型

(1)作用于S期的藥物：羥基脲、阿糖

胞苷、甲氨喋呤、巰基嘌呤、溶癌

呤等.(5-FU)

(2)作用于M期的藥物:長春新堿、長春

堿、秋水仙堿

第二十六頁，共一百一十九頁。第二十六頁，共119頁。第二十七頁，共一百一十九頁。第二十七頁，共119頁。三

抗藥性與多藥耐藥性(一)產(chǎn)生抗藥性的可能機(jī)制1細(xì)胞對(duì)抗癌藥物攝入減少或外排增加2藥物活化障礙3藥物在細(xì)胞內(nèi)被滅活4抗藥靶酶量增加或藥物作用之靶酶及受體與藥物的親和力下降5受損的DNA修復(fù)加速6細(xì)胞增加了生物代謝的替代途徑第二十八頁，共一百一十九頁。第二十八頁，共119頁。(二)多藥耐藥的概念:腫瘤細(xì)胞對(duì)某種抗惡性腫瘤藥產(chǎn)生抗藥性的同時(shí),對(duì)結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制迥異的其他抗腫瘤藥亦產(chǎn)生交叉耐藥性。第二十九頁，共一百一十九頁。第二十九頁，共119頁。(三)多藥耐藥逆轉(zhuǎn)藥的分類1Ca2+通道阻滯藥2鈣調(diào)蛋白抑制藥3環(huán)孢菌素及其衍生物4激素類及抗激素類藥5蛋白激酶抑制藥6表面活性劑第三十頁，共一百一十九頁。第三十頁，共119頁。第二節(jié)常用抗腫瘤藥物

一影響核酸生物合成的藥物

作用：因結(jié)構(gòu)與葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等類物質(zhì)相似，可競(jìng)爭(zhēng)性地與相應(yīng)的酶結(jié)合，干擾核酸中嘌呤、嘧啶及其前體物的代謝，或以偽代謝物取代相應(yīng)的正常核苷酸，從而干擾DNA的正常合成，阻止瘤細(xì)胞的分裂增殖第三十一頁，共一百一十九頁。第三十一頁，共119頁。

（一）二氫葉酸還原酶抑制藥抑制二氫葉酸還原酶。使FH2不能轉(zhuǎn)變?yōu)镕H4，阻礙一碳單位的轉(zhuǎn)移，影響脫氧胸苷酸的合成；抑制嘌呤核苷酸的合成

甲氨蝶呤

第三十二頁，共一百一十九頁。第三十二頁，共119頁。第三十三頁，共一百一十九頁。第三十三頁，共119頁。第三十四頁，共一百一十九頁。第三十四頁，共119頁。[應(yīng)用]

主要用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌.對(duì)肝癌、頭頸部癌、肢體癌亦有一定療效.

[不良反應(yīng)]

胃腸粘膜損害,骨髓抑制,脫發(fā),皮炎第三十五頁，共一百一十九頁。第三十五頁，共119頁。由于大量甲酰四氫葉酸能扭轉(zhuǎn)甲氨喋呤的作用和毒性,對(duì)機(jī)體可產(chǎn)生“援救”作用.因此,對(duì)肢體瘤,如骨肉瘤可以采用動(dòng)脈插管給藥或增加劑量,并加用甲酰四氫葉酸,“援救”則可提高化療指數(shù),減少毒性。第三十六頁，共一百一十九頁。第三十六頁，共119頁。（二）脫氧胸苷酸合成酶（TS）抑制藥（抗嘧啶類）活化后與TS結(jié)合，使其不能將脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔晦D(zhuǎn)化后作為偽代謝物摻入mRNA,影響RNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成。氟尿嘧啶替加氟去氧氟尿苷第三十七頁，共一百一十九頁。第三十七頁，共119頁。第三十八頁，共一百一十九頁。第三十八頁，共119頁。[應(yīng)用]

對(duì)胃腸道癌(結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌)、乳腺癌效果較好,對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.

[不良反應(yīng)]

胃腸道反應(yīng),骨髓抑制,脫發(fā),共濟(jì)失調(diào)等

第三十九頁，共一百一十九頁。第三十九頁，共119頁。（三）嘌呤類核苷酸互變抑制劑巰嘌呤（6-巰基嘌呤/6-MP）硫鳥嘌呤

其結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤和腺嘌呤相似,進(jìn)入體內(nèi)以后可轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?阻止肌苷酸變?yōu)橄佘账岷网B苷酸,干擾嘌呤代謝,阻礙DNA合成,對(duì)S期細(xì)胞最好.[應(yīng)用]急性淋巴性白血病(兒童)；絨癌.

第四十頁，共一百一十九頁。第四十頁，共119頁。

（四）腺苷脫氨酶（ADA）抑制藥

ADA催化細(xì)胞內(nèi)的腺苷和脫氧腺苷進(jìn)行不可逆的脫氨基，從而控制細(xì)胞內(nèi)的腺苷水平。噴司他丁抑制了ADA的活性，結(jié)果使細(xì)胞內(nèi)脫氧腺苷和5′-三磷酸脫氧腺苷(dATP)大量積累，而dATP的積累可通過抑制核糖核苷酸還原酶阻斷DNA合成。【適應(yīng)癥】毛細(xì)胞白血病(hairycellleukemia，HCL)，這是FDA指定的適應(yīng)癥。

第四十一頁，共一百一十九頁。第四十一頁，共119頁。核苷酸還原酶dATPADA噴司他丁第四十二頁，共一百一十九頁。第四十二頁，共119頁。（五）核苷酸還原酶抑制藥

抑制核苷酸還原酶的作用，阻礙核苷酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脫氧核苷酸。羥基脲

用于慢性粒細(xì)胞白血病、惡性黑色素瘤、胃癌、腸癌、乳癌第四十三頁，共一百一十九頁。第四十三頁，共119頁。核苷酸還原酶第四十四頁，共一百一十九頁。第四十四頁，共119頁。（六）脫氧核糖核苷酸多聚酶抑制藥本類藥在體內(nèi)脫氧胞苷激酶的作用下,磷酸化為二或三磷酸阿糖胞苷后，可抑制DNA多聚酶,阻止脫氧腺苷酸、脫氧鳥苷酸、脫氧胞苷酸、脫氧胸苷酸合成DNA,也可摻入DNA中,干擾DNA的復(fù)制使細(xì)胞死亡,對(duì)S期細(xì)胞最敏感.

阿糖胞苷安西他濱（環(huán)胞苷）第四十五頁，共一百一十九頁。第四十五頁，共119頁。第四十六頁，共一百一十九頁。第四十六頁，共119頁。第四十七頁，共一百一十九頁。第四十七頁，共119頁。[應(yīng)用]

急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病

不良反應(yīng);骨髓抑制,引起白細(xì)胞及血小板減少.

第四十八頁，共一百一十九頁。第四十八頁，共119頁。第四十九頁，共一百一十九頁。第四十九頁，共119頁。二影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物(一)烷化劑

烷化劑是一類化學(xué)性質(zhì)很活潑的化合物,具有活潑的烴基,進(jìn)入體內(nèi)后,把氯解離形成游離基或經(jīng)環(huán)化形成高活性的乙撐亞胺離子,與細(xì)胞中功能基團(tuán)如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等發(fā)生烷基化,特別是DNA分子中鳥嘌呤的N7相結(jié)合,形成交叉聯(lián)結(jié),引起核堿基配對(duì)錯(cuò)碼或使鳥嘌呤與糖聯(lián)結(jié)斷開,產(chǎn)生脫嘌呤,而使DNA鏈斷裂,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能,合成異常的蛋白質(zhì)使腫瘤細(xì)胞不能進(jìn)行繁殖。第五十頁，共一百一十九頁。第五十頁，共119頁。烷化劑（雙功能基）DNA鏈-N-化表交叉連結(jié)……代表氫鍵雙功能基烷化劑與DNA雙螺旋鏈的交叉連結(jié)作用示意圖第五十一頁，共一百一十九頁。第五十一頁，共119頁。X=S,O.N等酮式烯醇式烷化劑的作用機(jī)理A乙撐亞胺中間體鳥嘌呤第五十二頁，共一百一十九頁。第五十二頁，共119頁。烯醇式開環(huán)脫嘌呤作用不正常與胸腺嘧啶配對(duì)與第二個(gè)鳥嘌呤交聯(lián)+脫嘌呤的DNA鏈切斷的DNA鏈烷化劑的作用機(jī)理B第五十三頁，共一百一十九頁。第五十三頁，共119頁。氮芥類：氮芥苯丁酸氮芥卡莫司汀環(huán)磷酰胺類：環(huán)磷酰胺（癌得星）異環(huán)磷酰胺達(dá)卡巴嗪（氮烯咪胺）丙卡巴肼白消安（馬利蘭）第五十四頁，共一百一十九頁。第五十四頁，共119頁。

氮芥(Nitrogenmustard)

[特點(diǎn)]1.作用迅速,短暫,維持時(shí)間短

(數(shù)分鐘)

2.選擇性低

3.局部刺激性大,必須靜脈給藥

4.抑制骨髓較久

第五十五頁，共一百一十九頁。第五十五頁，共119頁。[應(yīng)用]

1.區(qū)域動(dòng)脈內(nèi)給藥或半身化療(壓迫主

動(dòng)脈阻斷下身循環(huán))治療頭頸部腫瘤

2.惡性淋巴瘤的聯(lián)合治療(縱隔壓迫明

顯者)

[不良反應(yīng)]

惡心、嘔吐、黃疸、眩暈、聽力減退、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)、皮疹

第五十六頁，共一百一十九頁。第五十六頁，共119頁。

環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX癌得星)

是氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物.

[體內(nèi)過程]

進(jìn)入體內(nèi)后,主要在肝中接受微粒體混合功能氧化酶的催化,在細(xì)胞色素P450作用下,經(jīng)氧化、裂環(huán)生成有效物醛磷酰胺與DNA發(fā)生烷化形成交叉聯(lián)結(jié),影響DNA功能.第五十七頁，共一百一十九頁。第五十七頁，共119頁。第五十八頁，共一百一十九頁。第五十八頁，共119頁。P450

↓

環(huán)磷酰胺→4-羥基環(huán)磷酰胺→醛磷酰胺→磷酰胺氮芥→DNA烷化↓丙烯醛[應(yīng)用]

抗癌譜廣,主要對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤,急性淋巴細(xì)胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.

第五十九頁，共一百一十九頁。第五十九頁，共119頁。

[不良反應(yīng)]

1.消化系統(tǒng):惡心、嘔吐.

2.脫發(fā)：發(fā)生率30-60%

3.造血系統(tǒng)反應(yīng),抑制骨髓,白細(xì)胞下降.

4.出血性膀胱炎:刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿

5.其它:黃疸、凝血酶原減少、閉經(jīng)或精子減少.

第六十頁，共一百一十九頁。第六十頁，共119頁。

馬利蘭(白消安,白血福恩)

對(duì)粒細(xì)胞系統(tǒng)有選擇性抑制作用，主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病.對(duì)骨髓有抑制作用,久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮第六十一頁，共一百一十九頁。第六十一頁，共119頁。噻替派(thiophosphoramide,TSPA)特點(diǎn)：1.選擇性高、抗瘤譜廣2.刺激性少：可作iA、iv、im及胸內(nèi)、腹內(nèi)、膀胱內(nèi)注射3.胃腸反應(yīng)少而輕第六十二頁，共一百一十九頁。第六十二頁，共119頁。適應(yīng)癥：乳腺癌、卵巢癌、肝癌、惡性黑色素瘤、肺癌、胃癌、宮頸癌、鼻咽癌、喉癌第六十三頁，共一百一十九頁。第六十三頁，共119頁。卡莫斯汀(卡芥氮，Carmustine)脂溶性好，用于原發(fā)性腦瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤.不良反應(yīng):骨髓抑制,胃腸道反應(yīng),肺部毒性第六十四頁，共一百一十九頁。第六十四頁，共119頁。

(二)抗生素類

現(xiàn)常用的抗癌抗菌素都來源于微生物培養(yǎng)基,其機(jī)制主要包括:

1.與DNA發(fā)生烷化(絲裂霉素)

2.使DNA單鍵斷裂(博萊霉素)

3.插入DNA形成共價(jià)結(jié)合,阻止轉(zhuǎn)錄(放線菌素)

第六十五頁，共一百一十九頁。第六十五頁，共119頁。

絲裂霉素C(自力霉素)

[機(jī)理]與烷化劑同,可插入DNA兩條互補(bǔ)鏈與鳥嘌呤發(fā)生共價(jià)結(jié)合,形成交叉聯(lián)結(jié),阻止DNA復(fù)制,也可使部分DNA斷裂.

[應(yīng)用]肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡

性淋巴瘤、胃癌、乳癌等.

[不良反應(yīng)]骨髓抑制以白細(xì)胞和血小板下降最明顯.也有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀.

第六十六頁，共一百一十九頁。第六十六頁，共119頁。博來霉素類(爭(zhēng)光霉素)

[機(jī)理]

主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T配對(duì)處)與DNA結(jié)合,引起DNA單鏈斷裂,阻止DNA復(fù)制,干擾細(xì)胞分裂繁殖.

[應(yīng)用]

主要用于鱗狀上皮癌(包括皮膚、頭頸、食管、肺、外陰等)亦用于淋巴瘤和睪丸癌[不良反應(yīng)]

有發(fā)熱、脫發(fā)等

第六十七頁，共一百一十九頁。第六十七頁，共119頁。

放線菌素D(更生霉素)

[機(jī)理]放線菌素D能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶(G-C)堿基之間,與DNA結(jié)合形成復(fù)合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止RNA和蛋白質(zhì)的合成.周期非特異性藥物.

[應(yīng)用]惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、

橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤.

[不良反應(yīng)]惡心、嘔吐、口腔炎,骨髓

抑制,脫發(fā)、皮炎

第六十八頁，共一百一十九頁。第六十八頁，共119頁。蒽環(huán)類抗生素柔紅霉素阿霉素（多柔比星）表柔比星普卡霉素

[機(jī)理]嵌入到DNA雙螺旋中與DNA結(jié)合形成復(fù)合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止RNA和蛋白質(zhì)的合成.周期非特異性藥物.[應(yīng)用]急性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤等。[不良反應(yīng)]骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及脫發(fā)、心臟毒性第六十九頁，共一百一十九頁。第六十九頁，共119頁。

（三）鉑類配合物順鉑卡鉑（碳鉑）異丙鉑奧沙利鉑使DNA形成鏈內(nèi)的交叉連接，導(dǎo)致斷裂和錯(cuò)碼，從而抑制其轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。

第七十頁，共一百一十九頁。第七十頁，共119頁。（四）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥無論是真核還是原核細(xì)胞內(nèi)的DNA分子，天然狀態(tài)時(shí)以超螺旋為主要存在形式。拓?fù)涿缚梢源呋疍NA的超螺旋狀態(tài)與解旋狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)換過程，其中不發(fā)生堿基組成或順序的任何變化。超螺旋解旋是DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄前的必要準(zhǔn)備。第七十一頁，共一百一十九頁。第七十一頁，共119頁。

TopoⅠ和TopoⅡ的特點(diǎn)原核細(xì)胞真核細(xì)胞TopoⅠ僅松弛反式超螺松弛正、反式超螺旋，需Mg++，與真旋，二價(jià)陽離子可核酶單體非同源物以刺激其活性。單體ToPoⅡ優(yōu)先松弛正向超松弛正、反向超螺螺旋，能引起反向旋，無超螺旋活性超螺旋需ATP需ATP連環(huán)/解連環(huán)連環(huán)/解連環(huán)打結(jié)/解結(jié)打結(jié)/解結(jié)四聚體(AZBZ)高二聚物與細(xì)菌的亞基為同系物第七十二頁，共一百一十九頁。第七十二頁，共119頁。

1拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制藥與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ及切口DNA形成復(fù)合物，引起DNA斷裂。

喜樹堿羥基喜樹堿

是從我國特有的珙銅科喜樹的根、皮、果實(shí)中提出的生物堿,屬周期性藥物,主要作用于S期,作用機(jī)理尚不清楚,[應(yīng)用]由于分布在胃腸道、骨髓和腎臟的濃度較高,故臨床主要用于治療胃腸道癌(胃、結(jié)腸、直腸癌)絨毛膜上皮癌,慢性粒細(xì)胞白血病.

[不良反應(yīng)]胃腸道反應(yīng),骨髓抑制,血尿

第七十三頁，共一百一十九頁。第七十三頁，共119頁。第七十四頁，共一百一十九頁。第七十四頁，共119頁。2拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制藥

干擾異構(gòu)酶Ⅱ的DNA鏈“斷裂-再連接”功能，造成DNA雙鏈斷裂

依托泊苷

本品為細(xì)胞周期依賴和特異性的抗腫瘤藥，主要作用于細(xì)胞周期的S期和G2期為治療小細(xì)胞肺癌的首選藥物，適用于小細(xì)胞肺癌，睪丸癌、何杰金病、何杰金淋巴瘤及急性非淋巴細(xì)胞性白血病。

第七十五頁，共一百一十九頁。第七十五頁，共119頁。三影響蛋白質(zhì)合成與功能的藥物（一）影響微管蛋白的藥物通過與微管蛋白結(jié)合，影響微管的裝配或解聚，從而影響紡錘體的功能或紡錘絲形成，抑制有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于M期

第七十六頁，共一百一十九頁。第七十六頁，共119頁。長春堿類：長春堿長春新堿長春地辛失碳長春堿（威諾瑞濱）從夾竹桃科長春花植物中中提出的生物堿,屬周期性藥物,主要作用于M、S期[應(yīng)用]

長春堿：用于急性白血病、何杰金氏病、絨癌

長春新堿：用于小兒急性白血病、淋巴瘤[不良反應(yīng)]

長春堿：主要引起骨髓抑制,白細(xì)胞及

血小板減少,脫發(fā)、惡心等.

長春新堿:外周神經(jīng)癥狀,便秘、脫發(fā)、口炎、骨髓抑制作用輕.

第七十七頁，共一百一十九頁。第七十七頁，共119頁。第七十八頁，共一百一十九頁。第七十八頁，共119頁。

紫杉醇

增強(qiáng)微管的聚合程度而抑制解聚，阻礙有絲分裂的進(jìn)行。第七十九頁，共一百一十九頁。第七十九頁，共119頁。

（二）干擾核糖體功能藥

三尖杉酯堿類分解多聚核糖體，釋放出新生肽鏈，抑制有絲分裂。抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段。

第八十頁，共一百一十九頁。第八十頁，共119頁。（三）干擾氨基酸供應(yīng)藥

門冬酰胺酶

分解門冬酰胺，使自身不能合成門冬酰胺的腫瘤細(xì)胞缺乏蛋白質(zhì)合成的原料，生長受到抑制第八十一頁，共一百一十九頁。第八十一頁，共119頁。第八十二頁，共一百一十九頁。第八十二頁，共119頁。五影響體內(nèi)激素功能的抗癌藥物

一雄激素類二雌激素類三抗雌激素類四孕激素類五芳香化酶抑制劑五腎上腺皮質(zhì)激素類六抗腎上腺皮質(zhì)激素類第八十三頁，共一百一十九頁。第八十三頁，共119頁。六抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)（一）近期毒性1共有的毒性反應(yīng)(1)骨髓抑制;(2)消化道反應(yīng);(3)脫發(fā);(4)肝腎損害

第八十四頁，共一百一十九頁。第八十四頁，共119頁。2特有的毒性反應(yīng)（1）心臟毒性（2）肺毒性（3）肝臟毒性（4）腎和膀胱毒性（5）神經(jīng)毒性（6）變態(tài)反應(yīng)第八十五頁，共一百一十九頁。第八十五頁，共119頁。（二）遠(yuǎn)期毒性（1）第二原發(fā)惡性腫瘤（2）不育和致畸第八十六頁，共一百一十九頁。第八十六頁，共119頁。

口惡嘔腹白血脫肝神出血

藥物腔細(xì)小損經(jīng)性膀

炎心吐瀉胞板發(fā)害毒胱炎

環(huán)磷酰胺+++++++++

噻替哌+++

馬利蘭++

甲氨喋呤++++++++++

巰基嘌呤++++++++

氟尿嘧啶++++++++++

阿糖胞苷+++++++++++++

羥基脲+++++++

放線菌素+++++++++

博來霉素+++++

絲裂霉素+++++++++

長春堿++++++++

長春新堿+++++

喜樹堿+++++++++++++

第八十七頁，共一百一十九頁。第八十七頁，共119頁。七抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則目的：1.↑抗瘤效果2.↓耐藥瘤株產(chǎn)生3.↓藥物毒副作用第八十八頁，共一百一十九頁。第八十八頁，共119頁。1．根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律考慮聯(lián)合用藥招募作用實(shí)體瘤(G0期細(xì)胞多)：先用周期非特異藥物，后用周期特異藥物急性白血病：用藥先后與實(shí)體瘤相反(2)同步化

第八十九頁，共一百一十九頁。第八十九頁，共119頁。2.從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮聯(lián)合用藥(1)序貫抑制：采用兩種以上藥物對(duì)同一代謝途徑不同階段予以序貫性抑制例：羥基脲AraC↓↓核苷酸還原酶抑DNA多聚酶第九十頁，共一百一十九頁。第九十頁，共119頁。(2)互補(bǔ)抑制抑核酸合成藥物+直接損傷生物大分子的DNA的修復(fù)藥物eg:阿霉素+環(huán)磷酰胺↑治淋巴肉瘤抑RNA合成破壞DNA及乳腺癌療效抑DNA復(fù)制第九十一頁，共一百一十九頁。第九十一頁，共119頁。3.從毒性角度考慮聯(lián)合用藥不同毒性藥物合作，↑療效，不↑毒性如抑制骨髓藥(多數(shù)抗癌藥)+對(duì)骨髓抑制輕的藥(潑尼松、VCR、博萊霉素)第九十二頁，共一百一十九頁。第九十二頁，共119頁。4.從藥物在體內(nèi)分布、代謝角度考慮聯(lián)合用藥例：VCR可↓MTX溢出胞外而↑胞內(nèi)MTX濃度，兩藥合用療效↑，用大劑量MTX前常先用VCR第九十三頁，共一百一十九頁。第九十三頁，共119頁。5.從抗瘤譜考慮：胃腸腺癌：5-FU、CTX、絲裂霉素等鱗狀上皮癌：博萊霉素、消卡介、MTX肉瘤：CTX、順鉑、阿霉素6.給藥方法：大劑量間歇用藥法優(yōu)于較少劑量連續(xù)給藥法第九十四頁，共一百一十九頁。第九十四頁，共119頁。

急急慢淋乳卵宮膀消肝肺鱗絨

巴巢頸胱道

淋粒粒瘤癌癌癌癌癌癌癌癌癌

環(huán)磷酰胺+++++

噻替哌+++

馬利蘭++

甲氨喋呤+++

巰基嘌呤++

阿糖胞苷+

羥基脲+

放線菌素+

博來霉素++

絲裂霉素+++++

長春堿++++

長春新堿+++

喜樹堿+++

氟尿嘧啶++++++++

第九十五頁，共一百一十九頁。第九十五頁，共119頁。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑主要通過機(jī)體免疫功能抑制腫瘤

干擾素

白細(xì)胞介素－2

胸腺肽類

單克隆抗體

美羅華(MabThera)Cetuximab(C225)

赫賽汀(Trastuzumab)Bevacizumab

一些目前機(jī)制不明和有待進(jìn)一步研究的藥物細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑楚維A酸

細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑亞砷酸新生血管生成抑制劑耐藥性逆轉(zhuǎn)劑

抗腫瘤藥新靶點(diǎn)的研究第九十六頁，共一百一十九頁。第九十六頁，共119頁。藥物敏感試驗(yàn)（一）體外：體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞系，進(jìn)行藥物敏感性篩選（美國國立癌癥研究所建立的細(xì)胞株）白血病5株HL-60，K-562等結(jié)腸癌7株HCT-15，HT-29等腎腫瘤8株786-0，A498等非小細(xì)胞肺癌9株HOP-62，HOP-92等乳腺癌8株MCF7，T-47D等前列腺癌2株DC-3，DU-145等卵巢癌6株IGR-OVI，SK-OV-3等神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤6株SF-268，SF-295等第九十七頁，共一百一十九頁。第九十七頁，共119頁。體外藥敏試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)、快速、高效、穩(wěn)定適合大規(guī)模操作缺點(diǎn)：1、脫離了原生長環(huán)境2、培養(yǎng)成功率低3、不能顯示對(duì)正常組織的作用和毒性4、沒有宿主的藥物代謝功能（原藥無作用）第九十八頁，共一百一十九頁。第九十八頁，共119頁。（二）體內(nèi)：以荷瘤動(dòng)物進(jìn)行藥物敏感性篩選1、移植法：將已建立的瘤株進(jìn)行移植，成功率為100%，為目前最通用的方法如白血病L1210，肉瘤S1802、誘發(fā)法：致癌物，如二乙基亞硝胺誘發(fā)肝癌3、自發(fā)：如小鼠AKP白血病，乳腺癌第九十九頁，共一百一十九頁。第九十九頁，共119頁。療效評(píng)價(jià)1、抑瘤率（%）=（1-T/C）×100%T為治療組瘤重C為對(duì)照組瘤重2、生命延長率（%）=（T/C-1）×100%T為治療組存活天數(shù)C為對(duì)照組存活天數(shù)第一百頁，共一百一十九頁。第一百頁，共119頁。體內(nèi)藥敏試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)1、直接植入體內(nèi)，完整保持原有環(huán)境、腫瘤細(xì)胞浸潤及轉(zhuǎn)移、對(duì)藥物原有的敏感性等2、直接檢測(cè)藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性及宿主對(duì)藥物的激活與解毒機(jī)制3、較短時(shí)間內(nèi)獲得藥敏結(jié)果（肉瘤、結(jié)腸癌7-11d，白血病L615、L12106~8d）第一百零一頁，共一百一十九頁。第一百零一頁，共119頁。復(fù)習(xí)思考題：1抗腫瘤藥物按照作用機(jī)理是如何分類的？2常用抗腫瘤藥物有哪些毒副作用？3抗腫瘤藥物的應(yīng)用應(yīng)遵循哪些原則？第一百零二頁，共一百一十九頁。第一百零二頁，共119頁。第八篇作用于免疫系統(tǒng)的藥

物及基因治療

第四十六章影響免疫功能的藥物第一百零三頁，共一百一十九頁。第一百零三頁，共119頁。第一節(jié)概述

免疫系統(tǒng)的組成免疫器官中樞免疫器官胸腺骨髓周圍免疫器官脾淋巴結(jié)黏膜相關(guān)淋巴組織免疫細(xì)胞淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞TH、Ts、Tc

B淋巴細(xì)胞NK細(xì)胞LAK細(xì)胞輔佐細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板第一百零四頁，共一百一十九頁。第一百零四頁，共119頁。免疫分子

抗體：由漿細(xì)胞合成并分泌的一類具有與抗原發(fā)生特異性結(jié)合活性的免疫球蛋白。IgM：個(gè)體發(fā)育中最早合成，分子量最大，半衰期5天左右。分布于血管功能----促進(jìn)吞噬、促進(jìn)凝集、殺菌IgG血清中免疫球蛋白的主要成分，唯一能通過胎盤的抗體，半衰期16~24天，分布廣泛功能----免疫調(diào)理、激活補(bǔ)體、抗菌抗病毒IgA分為血清型（7SIgA）和分泌型（11SIgA）分泌型IgA存在于外分泌液功能----是機(jī)體粘膜防御感染的重要因素IgD含量低，功能。IgE含量極低，是超敏反應(yīng)的反應(yīng)素第一百零五頁，共一百一十九頁。第一百零五頁，共119頁。免疫應(yīng)答基本過程1感應(yīng)階段（抗原識(shí)別階段）2增殖分化階段（淋巴細(xì)胞活化階段）