中國病理生理ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ２０１４，３０（４）：７５１７５６、 ·１０００４７１８（２０１４）０４０７５１長鏈非編碼RNA與關系的研究進展△，何金花，△（番禺區檢驗科，廣州LongnoncodingRNAanddiabetesＺｅＹｕ．E ］ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓ（ｌｎｃＲＮＡｓ）ａｒｅａｇｒｏｕｐｏｆＲＮＡｓ，ｗｈｉｃｈａｒｅｌｏｎｇｅｒｔｈａｎ２００ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｗｉｔｈｏｕｔｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｐｅｎｒｅａｄｉｎｇｆｒａｍｅａｎｄｃａｎｎｏｔｅｎｃｏｄｅｐｒｏｔｅｉｎＴｈｅｓｔｕｄｙｏｆｌｎｃＲＮＡｗｉｌｌｈｅｌｐｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｍｕｌｔｉｌｅｖｅｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｎｅｔｗｏｒｋｏｆｔｈｅｂｏｄｙ，ａｎｄｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｏｍｐｌｅｘｄｉｓｅａｓｅｓＡｌｔｏｇｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｌｎｃＲＮＡｒｅｍａｉｎｕｎｃｌｅａｒ，ｓｏｍｅｓｔｕｄｉｅｓｉｎｄｉｃａｔｅｔｈａｔｌｎｃＲＮＡｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ａｎｄｔｈｏｓｅｌｎｃＲＮＡｓｍａｙｂｅｎｅｗｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｍａｒｋｅｒｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔｓ［］長鏈非編碼ＲＮＡ； ］ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡ；Ｄｉａｂｅｔｅｓ［號 Ｒ５８９ ［文獻標志碼 ０９ｊｉｓｓｎ１０００４８４４２是一種因體內胰島素絕對或者相對不足所導致的一系列臨床綜合癥，可分為４種類型：１２型、其它特殊類型和妊娠期。國０年 流行病學調查［１］０歲以上的成年人中有１３０萬人患有糖尿，患病率高達１１６，前到５０１％，其中２型占９０％以上。全世界人數正以每年６％的速遞增估計到５年我國患人數將達３億之多［２］，嚴重影響人類的生命健康和社會發展。因此，尋找的病因及發病機制成為研究熱點。隨著組計劃的完成，以及人們對研究的不斷深入，已有大量研究證明微小ＲＮＡ（ｍｉ-ｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）廣泛參與的發生與發展，然而關于長鏈非編碼ＲＮＡ（ｌｏｎｇｎｎｃｄｉｎｇＲＮＡ，ｌｃＲＮＡ）與系究于空態。文就ｌｎｃＲＮＡ在發生與發展過程中的研究作一綜述。LncRNAＬｎｃＲＮＡｓ是一類轉錄本長度超過２００核苷酸

位（ｎｔ）的功能性ＲＮＡ分子，它們位于細胞核或胞內，缺乏編碼蛋白質的能力，ＲＮＡ形式在表觀遺傳水平、轉錄水平及轉錄后水多種層面上調控過程，與臨多種疾病關系密切［３］。雖然目前被的具體調控機制及功能模式仍不清楚。據，ｌｎｃＲＮＡ在一些復雜疾病（如、神經系統疾病和糖尿病等）的發生過程中異常表達，具有促使或抑制疾病發生的作用［］。因此，ｌｎｃ對于認識生命體復雜而多層次的調控體系、提高人類預防和治

ＬｎｃＲＮＡ的結構目前，對ｌｎｃＲＮＡ的來源在多種說法，普遍認為：（１）染色質重組的結局；（２）編碼蛋白質的結構發生中斷而轉變成ｌｎｃＲＮＡ；（３）非編碼過程中的反移位產物；（４）局部的串聯子鄰近產生；（５）組中插入１個轉座與鄰近的蛋白編碼的位置，可將ｌｎｃＲＮＡ分為５種類型：（１）ｌｎｃＲＮＡ：其轉錄方向與鄰近蛋白編碼轉錄方向相同；（２）反義ｌｎｃＲＮＡ：其轉錄方向 ２０１４倡［基金項目］省科技廳科技計劃（ｏ２０１１０８０７０２０１１）Ｅ-·與鄰近蛋白編碼轉錄方向相反；（３）雙向ｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃＲＮＡｓ可同時從與鄰近的蛋白編碼轉錄相同、相反２個方向發生轉錄；（４）內ｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃＲＮＡｓ從的內含子區轉錄得到；（５）間ｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃＲＮＡｓ從２個的間轉錄得到［］。ＲＮＡ相比，ｌｎｃＲＮＡ的保守性較差，，。ＬｎｃＲＮＡ像ｍＲＮＡ樣由ＲＮＡ聚合酶Ⅱ生成，通過計算機分析發現ｌｎ-ｃＲＮＡ只有很少的起始子和閱讀框，并且ｌｎ-ｃＲＮＡ在結構特點和序列組成方面和編碼蛋白質ＲＮＡ的３’非翻譯區域（３’ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅｇｉｏｎｓ，３’ＵＴＲ）相似，其表達具有明顯的組織和時空特異性［］。ＬｎｃＲＮＡ的作用機制ＬｎｃＲＮＡ

研究，ｌｎｃＲＮＡ在分子水平上的功能主要有以下幾個方面［７］，如圖１所示：（１）通過在蛋白編碼上游啟動子區（橙色）發生轉錄，干擾下游（藍色）的表達；（２）通過抑制ＲＮＡ聚合酶Ⅱ或者介導染色質重構以及組蛋白修飾，影響下游（藍色）表達；（３）通過與蛋白編碼的轉錄本形成互補雙鏈（紫色），進而干擾ｍＲＮＡ剪切從而產生不同的剪切形式；（４）通過與蛋白編碼的轉錄本形成互補雙鏈（紫色），進一步在Ｄｉｃｅｒ酶作用下產生內源性ｓｉＲＮＡ，調控的表達水平；（５）通過結合到特定蛋白質上，ｌｎｃＲＮＡ轉錄本（綠色）能夠調節相應蛋白的活性；（６）作為結構組分與蛋白質形成核酸蛋白質復合體；（７）通過結合到特定蛋白上，改變該蛋白的胞質定位；（８）可加工產生小分子ＲＮＡ（紅色），作為小ＲＮＡ如ｍｉＮＡ（Ｐｉｗｉ-在Ｘ失活、印跡、修飾、轉錄、翻譯、ｔｅｒａｃｔｉｎｇＲＮＡ，ｐｉＲＮＡ）和肺轉移相關轉錄本蛋白質的活性調控以及ＲＮＡ的可變剪切調控發揮著重要的調節作用。目前ｌｃＲＮＡ參

相關胞漿小ＲＮＡ（ＭＡａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｍａｌｌｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃＲＮＡ，ｍａｓｃＲＮＡ）的前體分子轉錄Ｆｉｇｕｒｅ１．ＭｃａｉｓｍｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｌｎｃＲＮＡ［ＧｅｎｅｓＤｅｖ，２００９，２３（１３）：１４９４1LncRNA的作用機制ＬｎｃＲＮＡ的組織特異性有研究證明，７８％的ｌｎｃＲＮＡ具有組織特異性，本特征對其在疾病發生中的作用

有很重要影響［８］。在疾病的發生和發展中，不同組織之間的ｌｎｃＲＮＡ表達量不同，肺轉移相關轉錄本１（ｍｅｔｐｔ１，ＭＡＬＡＴ１）和肝癌高表達轉錄本（ｈｉｇｈｌｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ＨＵＬＣ）在正常肝細胞中

含量極低，肝癌發生時表達明顯上升［９１０］。研究發現，在正常組織中，除了組織可低表達前列抗原３（ｒｏｓｔａｔｅｃｎｃｅｒａｎｔｉｇｅｎ３，３）外，其它組織中均未發現其表達，然而它列組織中卻呈高特異性表達狀態［１１］。因此，P3的表達具有很高的組織特異性和癌特異性，被認為是目前癌最特異的［１２］。Ｍｏｒｎ等［１３］重新排列１６例人類非胰島ＲＮＡ序列數據集，發現９．４的參考序列（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｅｑｕｅｎｃｅ，ＲｅｆＳｅｑ）數據庫有注釋的為胰島所特有。小島ｌｎｃＲＮＡｓ通常定位于胰島特異的核染色質區域和編碼的附近，其中５５％的間ｌｎｃＲＮＡｓ和４０％反義胰島ｌｎｃＲＮＡｓ具有胰島特異性，推測人類的胰島細胞ｌｎｃＲＮＡ是以高LncRNA與的關ｌＲＮＡ可通過多種途徑在疾病的發生和發展中發揮重要作用。目前，相關研究發現ｃＲＮＡ細胞周期激酶抑制因子４（４）位點的反義編碼（ｎｔｉｓｎｓｅｎｏｎｃｏｄｎｇＲＮＡｉｎｔｈｅＩ４ｌｏ-ｕｓ，ＡＲＬ）、相關印跡（ｙａｔｉｄｉｆｏｒｍｍｏｌｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｉｒｉｎｔｄ，ＨＹＭＩ）、胰島素樣生長因子２ＲＮＡ（ｉｕｌｉｎｌｉｋｅｇｒｗｔｈｆａｃｔｏｒ２ａｎｔ-ｓｓｅＲＮＡ，ＩＧＦ２Ｓ）、母系表達３（ｍａｔｅｎａｌｌｙｅｘｒｅｓｄｇｅｎｅ，ＭＥ３）、漿細胞瘤變體易位１（ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｍａｖａｒｉａｎｔｔｒａｓｌｏｃａｔｉｎ１ｇｅｎｅ，Ｐ１）和ＨＩ２５與密相關，些ｌｎｃＲＡｓ通過表達的異常、甲基化和多態性等多種途徑廣泛參與發生與展，見表１。表1與相關的Ｔａｂｌｅ１．ＬｃＮＡｒｅｌａｔｅｄｔｏｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｃＲＮＡ ＤｉｓｅａｓｅＡＮＲＩＬ／ＣＤＫＮ２Ｂ Ｔｙｐｅ２９ＡＳ１ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔｎｅｏｎａｔａｌｄｉａｂｅｔｅｓ６ＩＧＦ２ Ｔｙｐｅ１ Ｔｙｐｅ１ Ｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｔｙｐｅ２８ＨＩ Ｔｙｐｅ２—ＡＮＲＩＬＡＮＲＩＬ又稱細胞周期依賴激酶抑制劑２ＢｃｙｃｌｉｎｓｅＲＮＡ，ＣＤＫＮ２ＢＡＳ）或ｐ１５反義ＲＮＡ（ｐａｎｔｉｓｅｎ

和單核苷酸多態性與包括在內的一些疾病有關。胰島素依賴性蛋白激酶抑制因子２Ｂ·（C2B或15）位于９號９２１，編碼表達于胰胞中的１５周期酶抑制因子４ｂ蛋白（１５ＩＮ４ｂ）。ＡＩＬ轉錄物與１５ＩＮ４ｂ有很好的相關性，尤其在全血中，ＡＮＬ能夠直接影響１５ 的表達 。５ 是一種周期依賴性激酶抑制劑，過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶４（ｃｙｃ-ｌｉｎｄｐｄｎｔｋｉｎａｓｅ４，ＣＤ４）阻礙細胞Ｇ１進入Ｓ期的進程。動模研究示５ＩＮＫ４ｂ過表達可起鼠胰島不全出現癥狀［１５］。由于-ＲＬ是ＤＫ２Ｂ的反義ＮＡ，我們猜測ＡＮＬ通過抑制Ｋ２Ｂ的表，從而引起５ＩＮＫ４ｂ低表達而導致但推與上述研究不符，可能是因為上述研究是于表觀遺傳學上的，而ＮＲＬ與的關系可能更復雜，推測與其多態性有。研究發現，風險單核苷酸多態性與L的等位基因密切相關，2B上游約２５ｂ的組非編碼區多個２風險點［１６］。ｎ-ｉｎｇｔｏｎ等 ，下調ＮＲＬ的表可導致在內的多種人類疾病的發，證實相關風險變體（ｒ１６１Ｔ和３０８Ａ）與ＡＩＬ表達量的下降相。另，他們還發現在多態性上，L與C2B的表達相反，這證明了IL的反義轉錄物能調控抑制2B的表達。Ｚｅｇｇｉｎｉ等［１８］分析對比 與正常人群的，發現的感 在５調節亞基蛋白１樣蛋白１（Ｃ５ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｎｉｔａｓｏｃｉａｔｅｄｒｏｔｅｉｎ１ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ１，1）、胰島素樣生長因子２ｍＲＡ結合蛋白２（ｉｕｌｎｌｉｋｅｒｗｔｈｆａｃｔｏｒ２ｍＲＮＡｂｉｄｎｇｒｏｔｅｉｎ２，I2B2）和2ACK2B這３個的內部和圍，并認為ＮＲＬ與２型確實在聯系，但體的致機未明確。ＨＹＭＡＩ與大多數ｌｎｃｓ一樣，ＨＹＭＡＩ編碼非蛋白錄物但只表達于父源等位中，且在兩個父母等位的相鄰Ｇ島中顯示特異性ＤＮＡ。，為ＨＹＭＡＩ與新生兒（ｅｎａｔａｌｄｉｅｅｓｍｅｌｌｉｔｓ，Ｍ）相關。Ｍ是出生后６個月內發生的，是一種較少見的殊類型，據臨床特點及轉歸不同，可分為新生兒暫時性（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｎｅｏｎａｔａｌｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＴＮＤＭ）和新生兒永久性（ｐｅｒｍａｎｅｎｔｎｅｏｎａｔａｌｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉ-ｔｕｓ，ＰＮＤＭ）２種類型 。遺傳學研究表明，ＴＮＤＭ

大多與父源性６號上的和轉錄過程中發生突變有關，提示６ｑ２４有與ＴＮＤＭ密切相關的印跡，由于其配子來源不同具有異于其等位基因的表達。研究發現，位于６ｑ２４的２個印跡 ［ ［［［·ｓｉｓａｎｄｃｅｌｌｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔ，ZAC）和HYMAI的母源性甲廣泛編碼鋅指蛋白，促進細胞凋亡和細胞更新。ZAC過表達可導ＴＮＤＭ，Ｄｕ等［］通過體外過表ZAC，證實了ZAC是β細胞對血糖調節的負性，功能受損，致使胰島素的遲發分泌。另外，ＺＡＣ也可調節垂體腺苷酸環化酶活化多肽（ｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＰＡＣＡＰ）受體１的表達［２３］。ＰＡＣＡＰ是一種非常有效的胰島素促分泌素，可作用ＰＡＣＡＰ受體１。ＺＡＣ的過表達有可能以某種未知的方式改變正常胰島細胞對ＰＡＣＡＰ的反應而導致血糖的異常。由于ZAC和HYMAI部分，并共用一個母源甲基化ＣｐＧ島［２４］，我們ＨＹＭＡＩ導致ＴＮＤＭ的發病機制可能與ＺＡＣ相似。ZACHYMAI位于６ｑ２４ｑ２５，ＴＮＤＭ與該區父源及ZACHYMAIＣｐＧ島異常甲基化有關。Ｇａｒｄｎｅｒ等［２５］ZAC和HYMAI異常表達的ＴＮＤＭ患者都患有甲基化缺陷，他們發現ＴＮＤＭ患者皮膚纖細胞的ZAC和HYMAI單等位表達松弛。這一現象提示這２個未甲基化等位的存在與毗鄰不適當表達有關。Ｍａ等［２４］通過建立動物模型實驗發現，ZACHYMAI都是經由父源傳遞，在胰腺Ｂ細胞和視丘下部等位置表達，具有調節葡萄糖動態平衡的潛在功能。特別是在父源傳遞基礎上的增加。但這些遺傳學異常與胰島素分泌細胞功能Ｆ IGF2AS表達于父源等位，廣泛存IGF２ＡＳ由３個外顯子組成，其中包含胰島素樣生長因子ｉｎｓｕｌｉｎ２，IGF子４和３（IGF2共有９個外顯子），因此其與IGFF-2AS缺乏一個中心重復序列，但存在一個獨特的轉錄IGFIGF種重要疾病的候選，包括、肥胖、高血壓、冠心病和等［２７２８］。目前，人們對ＩＧＦ２ＡＳ的研究多在腫瘤學方面，而對在方面的研究甚少。

影響IGF2AS表達的主要調節因素，但具體機ＭＥＧ３１４ｑ３２區域，只在母源等位上表達，受到Ｍｕｔｓｋｏｖ等［２８］，用高濃度葡萄糖刺激胰島β胞，ＩＧＦ２ＡＳ表達量上調，證實了血跡控制區（ｉｐｒｉｎｔｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｒｅｇｉｏｓ，ＩＣＲｓ）的嚴格調控。ＣＲｓ表都常表達的等位的表達沉默，或者激活正常沉默的等位，這種現象稱為印跡丟失（ｌｏｓｓｏｆｉｍｒｉｎｔ-ｉｎｇ，ＬＩ），ＬＯＩ被認為和人類許多疾病有關。ＭＥ３，且在垂體、腦組織、胎盤、腎上腺、胰中表達，提示它可能和神經內分泌功能相關［２９］。據，Ｅ３在多種腫瘤性疾病中表達水平降低或缺失，Ｅ３可抑制不同種類的人類癌細胞系的生長［３０］，Ｅ３的功能失活與腫瘤的發展相關。然而，３的功能尚不完全清楚，特別是對其在中發揮的作用還知之甚少。研究發現，與１型相關性最強的敏感位點位于１４號１４３２８的一個完整印跡區域，ＰｒＰｒＲＮＡＥ３的第６內含子內［３１］，提示了Ｅ３與相關。ａｌｌａｃｅ等［３１］，在小鼠的差異甲基化區域的下游插入一個轉，引起了父源上的印跡丟失，小鼠的等位3、捕獲位點２（ｇｅｎｅｔｒａｐｌｏｃｕｓGTL2）的表達和跨膜蛋白ｅｔａｌｉｋｅ１（ｄｅｌｔａｌｉｋｅ１ｌｇ，L）的表達量下降，他們認MEG3這個母可以調節父源性表達的DLK1和逆轉錄轉座子樣１（ｒｅｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｓｏｎｌｉｋｅ１，RTL1）的表達，從而導致１型的發生與發展。Ｚｈａｏ等［］在用去甲基化的藥物對這些腫瘤進行治療后，發現這些細胞中出現了ＭＥＧ３的表達，說明在MEG3功能調節區域的ＤＮＡ甲基化和ＭＥＧ３在腫瘤中表達丟失密切相關。已證實，DLK1／MEG3的ＩＣＲ是間差異甲基化區域，即在父源性的相應片段上是被甲基化的［３３］。由此，我們推測，MEG3的甲基化可能是１型的發病機制之一。閱讀相關文獻，我們發現與良性人肝細胞相比，在肝癌細胞株中的ｌｎｃＲＮＡMEG3表達顯著下基化所引起的［３４］。另有研究構建大鼠２型模型，發現了ｍｉＲａ３種胰島素作用組織（肌肉、脂肪、肝組織）中均呈上調狀態高水平的ｍｉＲａ胰島素失敏相仿，證明了ｍｉＲａ在胰島素信號轉標志物［］。鑒于上述研究，我們推測，ｍｉＲａ可能通過某種調控通路參與ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３的甲基化，

ＰＶＴ１腎病（ｄｉａｂｅｔｉｃ 預期縮短最常見的原因。近年發現PVT1與ＤＮ密切相關。PVT1位于人類８號８ｑ２４區域，由５８個腺嘌呤、１１６個胞嘧啶、１３１個鳥嘌呤和５５個胸腺嘧啶組成，其表達可促進細胞增殖和抑制細胞凋亡［］。ＰＶＴ１在腎臟多種細胞中均呈高表達狀態。Ｈａｎｓｏｎ等［３７］Ｏ’ｏｄｈａｍ奧哈姆人群中２型的全組關聯分析，研究采用ｆｆｍｅｔｒｉｘ１００Ｋ，在１０５例２型患者和１０２，PVT1８ｒｓ２６４８８７５ＤＮ顯著相關并認ＰＶＴ１能提高糖尿病患者罹患終末期腎病（ｅｎｄｓｔａｇｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅ

種獨ｓｈＲＮＡ的慢載體轉導入β細胞中，從而抑制ＨＩＬＮＣ２５的表達，同時檢２４組胰島ｍＲＮＡ的表達量。結果顯示，ＧＬＩＳ鋅指３（ＧＬＩＳＨＩＳＲＤ）的機率。Ｍｉｌｌｉ等［］５３１印第安人和５６４例患有大于２０年且尿蛋白肌酐排泄率小于１５０ｍｇｇ的印第安人的２４PVT1分型，經、患時間、吸煙等因素調整后，結果顯示ＤＮ與１型關系密切，其中PVT1ｒｓ１３４４７０７５ｒｓ２６４８８６２ＤＮ所致的ＥＳＲＤ最為相關。Ａｌｖａｒｅｚ等［］ＰＶＴ１可能有助于降低腎臟過濾血在高血糖的狀態下，ＰＶＴ１的表達水平可增高至原來的５倍。他們通過ＲＮＡ干擾技術敲除腎小球系膜細胞的PVT1，并分別運用ｑＰＣＲ和ＥＬＩＳＡ技術分析纖連蛋白（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ１，ＦＮ１）、Ⅳ型膠原蛋白α１（ｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅａｌｐｈａ）、轉化生長因和纖溶酶原激活物抑制劑１（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａ-ｔｏｒｉｈｉｂｉｔｏｒ１，Ｉ１）的ＲＮＡ和蛋白水平。結果顯示，，使得１的表達顯著，與其同時１、４１、ＴＦ１和Ｉ１的水平也上升；最重要的是，1的敲除能顯著地降低（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘＥＣＭ）成分的ｍＲ，而Ｍ在系膜細胞內的過度堆積是ＴＧＦＰＡＩ的分泌水平下降更加明顯，其作用方式至少部分獨立于ＴＧＦβ通過ＥＣＭ的堆積而引起腎病的發生和發展。6ＨＩＬ２５ＩＮ２５是一個長約１６ｂ多功能外顯子轉錄物，缺乏蛋白質編碼能力但包含胰島Ｉ２５的組織特異性。Ｍｒｎ等［１３］建立實驗模型，基于葡細胞株分泌胰島素的原理，２·在靶調。L3編碼一種胰島轉錄因子，的突變發生在包括２型風險變異位點在內的單中。低ＨＩ２５的表達沒有顯著地引起細胞的葡萄糖誘導胰島素分泌，但與另外５相比，Ｉ的表達均被下調，而對照組表達量沒有明顯變化，提示了義ｌｎｃＲＮＡ人島細胞單疾病的蛋白編碼。ＬｎｃＲＮＡ的發現使得大量遺傳信息被認知，２０１３１０１０日，已發現１９７種功能性（ｐ：ｌｎｃｒｎａｄｂｃｏｍ）。性-ｃＲＮＡｓ與依據生物信息學所推測的數目相比僅僅是冰山一角。ＬｎｃＲＮＡ能夠調節與之相關的蛋白編，們達可致的生，這一發現開拓了對病因學上ｌｎｃＲＮＡ作用機制研究的新領域。綜合上述研究，我們發現，ｌｎｃＲＮＡ可能通過的或制、化、性種途徑參與的發生與發展，而在此過個ｌｎ-ｃＲＮＡ可能同時經過多種途徑起作用，也可能是多個ｌｎｃＲＮＡｓ共同作用的結果，總之，ｌｎｃＲＮＡ參與發病的機相當復雜，還有進一步明。目前，對ｌｎｃＲＮＡ的研究僅僅處于起步階段，關于ｌｎｃＲＮＡ與相關聯的并不多，要想使ｌｎｃＲＮＡ成為一種診斷標志，需要進一步確定ｌｎｃＲＮＡ在正常人中的表達水平，以及具有臨床診斷意義的變化程度。通對ｌｎｃＲＮＡ在疾病中作用機制的研究，可以利用基因敲除、ＲＮＡ干擾、增補、滅活等 斷ｌｎｃＲＮＡｓ的致病途徑，為提供一種新的治療法。［參考文獻［１］ＸｕＹ，ＷａｎｇＬ，ＨｅＹ，ｅｔｌＰｒｅｖａｌｃａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅａｄｕｌｔｓ［Ｊ］ＪＡＭＡ，２０１３，３１０（９）： ＺｉｍｍｅｔＰ，ＡｌｂｅｒｔｉＫＧ，ＳｈａｗＪＧｌｏｂａａｎｄｓｏｃｉｅｔａｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｄｉａｂｅｔｅｓｅｐｉｄｅｍｉｃ［Ｊ］ａｔｕｅ，２００１，（６８６５）：７８２［３］ｒｏｍＵＡ，ＤｅｒｒｉｅｎＴ，ＢｅｒｉｎｇｅｒＭ，ｅｔａｌＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓｗｉｔｈｅｎｈａｎｃｅｒｌｉｋｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｃｅｌｌｓＪ：４６［４］ＧｉｂｂＥＡ，ＢｒｏｗｎＣＪ，ＬａｍＷＬ．ＴｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｏｌｅｏｆｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｉｎｈｕｍａｎｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］ｌＣａｎｃｅｒ，２０１１，１０（１）：３８５５．

［５］ＰｏｎｔｉｎｇＣＰ，ＯｌｉｖｅｒＰＬ，ＲｅｉｋＷｏｌｔｉｏａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓ［Ｊ］ｌｌ，２００９，１３６（４）［６］ＮｉａｚｉＦ，ＶａｌａｄｋｈａｎＳｏｍｐｔａｔｉｏａａｎａｌｙｓｉｓｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎ·ａｌｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓｒｅｖｅａｌｓｌａｃｋｏｆｐｅｐｔｉｄｅ-ｃｏｄｉｎｇｐａｃｉｔｙａｎｄｐａｒａｌｌｅｌｓｗｉｔｈ３ＵＴＲｓ［Ｊ］，２０１２，：８２５ｉｌｕｓｚＪＥ，ＳｕｎｗｏｏＨ，ＳｐｅｃｔｏｒＤＬ．ＬｏｎｇＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌｐａｔｅｒｎａｌｎｃＲＮＡｓａｔｔｈｅｐｌａｇｌ１ｃｕｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｈｙｍａｉ，ｐｒｅｄｉｃｔｅｄｔｏｉｎｔｅｒａｃｔｗｉｔｈｏｆａｃｔｉｖｅｃｈｒｏｍａｔｉｎ［Ｊ］ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７（６）：３７ＧｒｅｅｌｅｙＳＡ，ＴｕｃｋｅｒＳＥ，ｒｒｌＨＩ，ｅｔａｌ．ｄａｔｅｉｎＲＮＡｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｓｕｒｐｒｉｓｅｓｆｒｏｍｔｈｅＲＮＡｗｏｒｌｄ［Ｊｎｅｏｎａｔａｌｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．ＣｕｒＯｐｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＧｅｎｅｓＤｅｖ，２００９，２３（１３）：１４９４Ｏｂｅｓ，２０１０，１７（１）：１３ＣａｂｉｌｉＭＮ，ＴｒａｐｎｅｌｌＣ，ＧｏｆｆＬ，ｅｔａｌＩｔｅｇｒａｔｉｖａＳｐｅｒｌｉｎｇＭＡＮｏｎａａｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ：ｆｒｏｍｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｌａｒｇｅｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓｔｏｃｅｎｔｅｒｓｔａｇｅ［Ｊ］ＣｕｒＯｐｉｎＰｅｄｉａｔｒ，２００５，７（４）ｇｌｏｂａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ［Ｊ］Ｇｅｎｅｓ：１９１５ＤｕＸ，ＯｕｎｉｓｓｉＢｅｎｋａｌｈａＨ，ＬｏｄｅｒＭＫ，ｅｔｌＯｘ-ＬｉｎＲ，ＭａｅｄａＳ，ＬｉｕＣ，ｅｔａｌＡｌａｒｇｅｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＺＡＣｉｍｐａｉｒｓｇｌｕｃｏｓｅ-ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｉｎｓｕｌｉｎａａｍａｒｋｅｒｆｏｒｍｕｒｉｎｅｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｓａｎｄａｓｐｅｃｔｉｏｎａｎｄｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎｃｌｏｎａｌｐａｎｃｒｅａｔｉｃｂｅｔａ-ｃｅｌｌｓ［Ｊ］Ｄａ-ｔｒｕｍｏｆｈｕｍａｎｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］Ｏｎｃｏｇｅｅ，２００６，ｂｅｔｅｓＭｅｔａｂＲｅｓＲｅｖ，２０１２，２８（８）：６４５８５１ＴｅｍｐｌｅＩＫ，ＳｈｉｅｌｄＪＰｒｓｉｅｎｔｎｅｏｎａｔａｌｄｉａｂｅｔｅｓ，ａａｔｏＩＪ，ＡｂｂａｓｉＩ，ＨｏｃｈｂｅｒｇＡ，ｅｔｌＨｉｇｈｌｒｕ-ｏｒｄｅｒｏｆｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ［Ｊ］ＭｅｄＧｅｎｅｔ，２００２，３９（ｌａｔｅｄｉｎｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｉｓｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ８７２ｈｅｐａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］ＥｕｒＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｅＭａＤ，ＳｈｉｅｌｄＪＰ，ＤｅａｎＷ，ｅｔａｌＩｍｐａｉｒｅｄｇｌｕｃｏｓｅｅ：６８８ｏｓｔａｓｉｓｉｎｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｔｈｅｈｕｍａｎＨｅｓｓｅｌｓＤ，ＳｃｈａｌｋｅｎＪＡＴｈｅｕｓｅｏｆPCA3ｉｎｔｈｅｎｅｏｎａｔａｌｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｌｏｃｕｓ，ＴＮＤＭ［Ｊ］Ｃｌｉｎ-ｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ［Ｊ］ＮａｔＲｅｖＵｒｏｌ，２００９，６（５）：３３９ＧａｒｄｎｅｒＲＪ，ＭａｃｋａｙＤＪ，ＭｇａｌｌＡＪ，ｅｔａｌＡｎＴａｏＺ，ＳｈｅｎＭ，ＺｈｅｎｇＹ，ｅｔａｌＰＣＡ３ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｏｃｕｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｒａｎｓｉｅｎｔｎｅｏｎａｔａｌｄｉａｂｅｔｅｓｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｉｎａＣｈｉｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ａ［Ｊ］ｕＭｏｌＧｅｎｅｔ，２０００，９（４）：５８９ｔｉｏｎｂｙｒｅａｌｔｉｍｅＦＱＲＴＰＣＲｂａｓｅｄｏｎｅｘｏｎ３ｏｆＶｕＴＨ，ＣｈｕｙｅｎＮＶ，ＬｉＴ，ｅｔａｌＬｏｓｓｏｆｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ［Ｊ］ＥｘｐＭｏｌＰａｔｈｏｌ，２０１０，８９（１）：５８IGF2ｓｅｎｓｅａｎｄａｎｔｉｓｅｎｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓｉｎｉｌｔｕｍｏｒ［］ＭｏáＩ，ＡｋｅｒｍａｎＩ，ｖａｎｄｅＢｕｎｔＭ，ｅｔａｌＨｍａｃｅｌｌＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００３，６３（８）：１９００ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅａｎａｌｙｓｉｓｕｎｃｏｖｅｒｓｌｎｃＲＮＡｓｔｈａｔａｒｅｔｉｓｓｕｅＯｋｕｔｓｕＴ，ＫｕｒｏｉｗａＹ，ＫａｇｉｔａｎｉＦ，ｅｔａｌＥｐｒｅｓｓｉｓｐｅｃｉｆｉｃ，ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｄ，ａｎｄａｂｎｏｒｍａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］ｅｌｔｂ２０１２，１６（４）：３５-ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇｓｔａｔｕｓｏｆｈｕｍａｎPEG8IGF2AS，ａｐａｔｅｒｎａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄａｎｔｉｓｅｎｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｆｒｏｍｔｈｅIGF2ｌｏｃｕｓ，ｉｎｉｓｔｕｍｏｒｓ［］ＪＢｉｏｃｈｅｍ，２０００，１２７（３）：４７５ＪａｒｉｎｏｖａＯ，ＳｔｅｗａｒｔＡＦ，ＲｏｂｅｒｔｓＲ，ｅｔｌ．ｔｉｔｓｋｏＶ，ＦｅｌｓｅｎｆｅｌｄＧＴｈｅｈｕｍａｎｉｎｓｕｌｉｎｇｅｎｅｉｓａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ９ｐ２１３ｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｏｆａｌａｒｇｅｏｐｅｎｃｈｒｏｍａｔｉｎｄｏｍａｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃｆｏｒｈｕｍａｎｒｉｓｋｌｏｃｕｓ［Ｊ］ｔｉｓｌＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌ，２００９，［Ｊ］ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００９，１０６（４１）９（１０）１７１ｏｒｉｔｎＭ，ＹａｍａｓａｋｉＳ，ＫａｇａｍｉＭ，ｅｔａｌＨｙｐｏｐｌａｓｉＺｈａｎｇＸ，ＺｈｏｕＹ，ＭｅｈｔａＫＲ，ｅｔａｌＡｐｉｔｕｉｔａｒｙｅｎｄｏｃｒｉｎｅａｎｄｅｘｏｃｒｉｎｅｐａｎｃｒｅａｓｉｎｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓMEG3ｉｓｏｆｏｒｍｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｓａｇｒｏｗｔｈｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｉｎＪ］ｌ２）-ｃｅｌｌｓ［Ｊ．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２００３，８８（１１５１１９ＳｔｅｉｎｔｈｏｒｓｄｏｔｔｉｒＶ，ＴｈｏｒｌｅｉｆｓｓｏｎＧ，ＲｅｙｎｉｓｄｏｔｔｉｒＩ，ｅｔＺｈｏｕＹ，ＺｈａｎｇＸ，ＫｌｉｂａｎｓｋｉＡ．MEG3ｎｏｎｃｏｄｉｎｇｌＡｖａｒｉａｎｔｉｎCDKAL1ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄａｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ［Ｊ］ＪＭｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１２，ｋｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］ＮａｔＧｅｎｅｔ，２００７，３９（６）：０-Ｒ４５ｌｅＣ，ＳｍｙｔｈＤＪ，ＭａｉｓｕｒｉＡｒｍｅｒＭ，ｅｔａｌＴｈｅＣｕｎｎｉｎｇｔｏｎＭＳ，ＫｏｒｅｆＭＳ，ｏｓＢＭ，ｅｔｌＣｒｏｍｏｐｒｉｎｔｅｄDLK1MEG3ｇｅｎｅｒｅｇｉｏｎｏｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１４ｑ３２２ｓｏｍｅ９ｐ２１ＳＮＰｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｄｉｓｅａｓｅｐｈｅｎｏａｌｔｅｒｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．ｔｙｐｅｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｗｉｔｈＡＮＲＩＬｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］ＰＬｏＳ ：６８２０１０，６（４）：９ ［３２］ＺｈａｏＪ，ＤａｈｌｅＤ，ＺｈｏｕＹ，ｅｔａｌｒｅｔｙｌａｔｉｏｆ［１８］ＺｅｇｇｉｎｉＥ，ＷｅｅｄｏｎＭＮ，ＬｉｎｄｇｒｅｎＣＭ，ｅｔａｌＲｅｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒｒｅｇｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｌｏｓｓｏｆMEG3ｇｅｎｅｏｆｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌｓｉｎＵＫｓａｍｐｌｅｓｒｅｖｅａｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］ＪＣｌｉｎｄｏｒｉ-ｒｉｓｋｌｏｃｉｆｏｒｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．ｅｅ，２００７，３１６ ：２１７９（５８２９）：１３３６ （下轉第７６２頁［１９］ＩｇｌｅｓｉａｓＰｌａｔａｓＩ，ＭａｒｔｉｎＴｒｕｊｉｌｌｏＡ，ＣｉｒｉｌｌｏＤ，ｅｔ·口的收縮壓與的收縮壓持平，而舒張壓高于壓下降；（３）受呼吸影響，４～５個波會有深降右心導管插管法測定肺動脈壓力由于是一種盲插法掌握需要較長時間的訓練及一定技巧。我們總結了在插管過遇到的問題，采用的Ｅ，，指導導管推送過程，采用改良右心導管法測定肺動脈壓力，獲得了較高的成功率。本研究有助于初學者更加快速準確地掌握該技術，較少動物損耗，。［參考文獻［１］，，陳恩，等．大鼠右室肥厚模型的制作及右心導管法測定大鼠右室壓［Ｊ］．中國比較醫學，２００４，１４（１）：３１［２］李娟，孫新，畢輝，等．低壓低氧性大鼠肺動脈高壓模型的建立［Ｊ］．臨床心血管病，２００８，２４［３］，樊榮，盧圓圓，等．紅景天苷對常壓肺心病大鼠保護作用的研究［Ｊ］．中華中學，２０１１，２９（８）：１８６８［４］孫波，．右心導管測定大鼠肺動脈壓的實

方法［Ｊ］中國醫學科學院學報，１９８４，６（６）：４６５［５］ＤｅｔｅｎＡ，ｉｌａｒＨ，ＺｉｍｍｅｒＧＣａｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｐ-ｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｉｎｒａｔｓｗｉｔｈａｎｕｌｔｒａｍｉｎｉａｔｕｒｅｃａｔｈｅｔｅｒｐｒｅｓ-ｓｕｒｅｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ［Ｊ］ＪＰｈｙｓｉｏｌＨｅａｒｔＣｉｒｃＰｈｙｓｉｏｌ，２００３，２８５（５）：Ｈ２２１２Ｈ２２１７．［６］，石，陳，．鼠頸靜引［Ｊ］中國比較醫，２１０，２０９）：４４０．［７］袁平，吳，劉崠，等．改良心導管測定大鼠肺血管阻力的方法［Ｊ］．中華心血管病，２０１１，３９（１０）：９０１［８］狄楓，，，等．ＣＸ３ＣＬ１ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ在肺動脈高壓過的表達變化及葛根素的干預作用［Ｊ］．中國病理生理，２０１１，２７（３）：５８１５８４，苷調節大鼠低氧性肺動脈高壓中的作用［Ｊ］中國病理生理，２０１２，２８（１２）：２