生物信息學在創新藥物研究中的應用演示文稿目前一頁\總數四十一頁\編于十九點（優選）生物信息學在創新藥物研究中的應用目前二頁\總數四十一頁\編于十九點目前三頁\總數四十一頁\編于十九點DrugDiscovery&DevelopmentIdentifydiseaseIsolateproteininvolvedindisease(2-5years)Findadrugeffectiveagainstdiseaseprotein(2-5years)Preclinicaltesting(1-3years)Formulation&Scale-upHumanclinicaltrials(2-10years)FDAapproval(2-3years)FileINDFileNDA目前四頁\總數四十一頁\編于十九點ModerndrugdiscoveryprocessTargetidentificationTargetvalidationLeadidentificationLeadoptimizationPreclinicalphase

2-5yearsDrugdiscoveryisanexpensiveprocessinvolvinghighR&DcostandextensiveclinicaltestingAtypicaldevelopmenttimeisestimatedtobe10-15yearsandUS$0.3~0.5billions.6-9years目前五頁\總數四十一頁\編于十九點BioinformaticsAreImpactingThisProcess

生物信息學在新藥研究中發揮作用的兩個方面：IsolateproteinFinddrugPreclinicaltestingDrugTargetDiscovery藥物靶點發現Structure-baseddrugdesign藥物設計目前六頁\總數四十一頁\編于十九點9.1生物信息學與新藥開發中的基本概念藥物（drug）：與體內的靶物質（通常是蛋白質）相互作用，通過這種相互作用引起生理反應加強或阻止靶標進行正常生理活動，已達到治療人類疾病的目的。

藥物重要參數：LogP疏水常數、ADME/Tox：其中Absorption（吸收），Distribution（分布），Metabolism（代謝），Excretion（排泄），Toxic（毒性）。藥物靶標（drugtarget）：指導致疾病（DiseaseorDisorder）或與疾病產生密切相關的生物大分子，包括蛋白質（酶、受體、離子通道），核酸（DNA、RNA），糖類等。藥物可與其專一的結合來加強或者阻止它進行正常生理活動。目前七頁\總數四十一頁\編于十九點先導化合物（leadmolecule）：是指具有一定藥理活性的、可通過結構改造來優化其藥理特性而可能導致藥物發現的特殊化合物。先導物的來源：主要有天然產物（植物、動物、微生物、海洋生物等）提取、偶然發現、隨機篩選、老藥新用等。Aspirin先導物的優化：先導化合物未必是可實用的優良藥物，可能由于藥效不強，特異性不高，藥物代謝動力學性質不合理，或毒性較大等特點，不能直接藥用，但作為新的結構類型和線索物質，需要對其進一步的結構修飾和改造，來獲得理想的藥物。目前八頁\總數四十一頁\編于十九點目前九頁\總數四十一頁\編于十九點該類物質是一類重要的化工原料，主要在塑料業中用做增塑劑。目前普遍認為，生物體中的該類物質是從環境中攝取并儲存于體內，而非生物自身代謝產生的。海綿中此物質的含量在一定程度上可以顯示海水的污染狀況。因此我國南海海域的污染問題已不容忽視。目前十頁\總數四十一頁\編于十九點高通量藥物篩選(HighThroughputScreening,HTS)：是近年發展起來的藥物篩選新方法。這一方法集計算機控制、自動化操作、高靈敏度檢測、數據結果和自動采集和處理于一體，實現了藥物篩選的快速、微量、靈敏和大規模，日篩選量達到數千甚至數萬樣品次。目前十一頁\總數四十一頁\編于十九點目前十二頁\總數四十一頁\編于十九點虛擬篩選：是上述藥物設計方法的延伸和推廣，可定義為：針對重要疾病特定靶標生物大分子的三維結構或定量構效關系(Quantitativestructure-activityrelationships,QSAR)模型，從現有小分子數據庫中，搜尋與靶標生物大分子結合或符合QSAR模型的化合物，進行篩選實驗研究。藥效基團：通常是指那些可以與受體結合位點形成氫鍵相互作用、靜電相互作用、范德華相互作用和疏水相互作用的原子或官能團。對一組具有生物活性的化合物進行化學結構的分析和比較，找出其共同的特征結構，即可建立藥效基團的模型。目前十三頁\總數四十一頁\編于十九點定量構效關系：狹義的構效關系(Structure-activityrelationships,SAR)是藥物的結構發生變化時生物活性的定性變化經驗規律。定量構效關系(Quantitativestructure-activityrelationships,QSAR)是由SAR發展而來的，是采用數學模式來描述藥物的生物活性與結構間的定量依賴關系所謂QSAR就是通過一些數理統計方法建立起一系列化合物的生理活性或某種性質與其物理化學性質之間的定量關系。組合化學：在每一步反應過程中加入各種不同的能夠參與反應的化合物基團，利用組合的原理，使各種不同的基本結構的基團以組合的方式參與反應，在結果一定反應步驟后就可以獲得各種結構不同的化合物。目前十四頁\總數四十一頁\編于十九點目前十五頁\總數四十一頁\編于十九點一、藥物靶標的識別：識別潛在的合適的疾病靶標二、先導化合物的發現：尋找與之相作用的藥物即先導化合物的發現，包導化合物，也就是說它應該有理想藥物的部分但并非全部的生物活性，對象到化合物進行化學修飾三、修飾后產生的候選藥物，有更好的治療效果，通過評估這些候選藥物的質量，通過這些測試的候選藥物便被注冊為研發中新藥，目前十六頁\總數四十一頁\編于十九點四、提交臨床試驗Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。Ⅱ期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。Ⅲ期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。五、臨床研究工作完成以后，將臨床研究總結資料以法規規定形式呈送給國家藥品監督管理局,進行全面審評，合格后獲得新藥證書及生產批文。目前十七頁\總數四十一頁\編于十九點9.2藥物開發中的生物信息學生物信息學在創新藥中研究中發揮作用主要有兩個方面：藥物靶點發現藥物基本設計目前十八頁\總數四十一頁\編于十九點①基于生物信息學的藥物靶點發現主要的藥物靶標：細胞膜受體約占靶標總數的45%，酶占28%，激素和因子類占10%，離子通道占5%，核受體占2%，其它占7%。目前十九頁\總數四十一頁\編于十九點G蛋白偶聯受體：G蛋白偶聯受體(G-proteincoupledreceptor,GPCR)是一類具有7個跨膜螺旋的跨膜蛋白受體.GPCR的結構特征和在信號傳導中的重要作用決定了其可以作為很好的藥物靶標。與GPCRs家族相關疾病包括阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、侏儒癥、色盲癥、色素性視網膜炎和哮喘等利用生物信息學手段尋找新的GPCR編碼基因(新的潛在藥物靶標)，并構建GPCR分子生物學數據庫，一直是GPCR研究領域中的熱點目前二十頁\總數四十一頁\編于十九點離子通道藥靶：細胞膜離子通道是調節細胞興奮性的一類重要膜蛋白結構，也是僅次于G蛋白偶聯受體的藥物作用重要靶點。目前二十一頁\總數四十一頁\編于十九點蛋白酶酶靶：在大約400個已知人類蛋白酶中，有大約14%被確認為藥物靶標。選擇藥物靶點的基本標準

與疾病之間的關系非常清楚;跟藥物能有一定的結合位點;最好結構已經清楚了，尤其是與藥物相互作用的位點;動物敲除（Knockout）這個基因不引起顯著的不良后果;當然也要有一定的市場需求和銷量。目前二十二頁\總數四十一頁\編于十九點藥物靶標識別的生物信息學方法：基因組數據庫搜索：通過生物信息學方法對人類基因組序列進行挖掘與靶標相似的潛在靶標。如：通過基因從頭預測和序列相似性搜索能夠在有效靶標家族中發現新的成員。EST數據庫搜索：同源搜索組織差異表達差異搜尋：具有組織特異性表達的基因有可能成為特異性的副作用小的靶標。基因微陣列方法與藥物靶標預測：DNA芯片，又稱基因芯片或DNA陣列（DNAarray），將大量特定序列的寡聚核苷酸（DNA探針）有序地固化在硅或玻璃等材料作的承載基片上，使其能與靶基因進行互補雜交形成DNA探針池。利用DNA芯片可以快速高效地獲取空前規模的生物信息，因而可用于發現疾病的相關基因，可以在基因組水平上來檢測基因表達模式特征譜和鑒定潛在的藥物靶標。目前二十三頁\總數四十一頁\編于十九點蛋白質組學與藥物靶標識別：應用蛋白質組學尋找新的藥物靶標有以下幾種方法：：①比較病態與正常態細胞內蛋白質表達差異；②比較給藥后病變與正常組織的蛋白質表達差異；③從已知的生物活性尋找新的蛋白作為藥物靶點；④從蛋白質間的相互作用尋找和驗證新的藥物靶點。目前二十四頁\總數四十一頁\編于十九點SNP研究與藥物靶標識別：單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymorphism，SNP),主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態性。可使用生物信息學來決定一個基因的變異是否改變一個氨基酸而帶來影響。

不同的個體對藥物的敏感性和毒性反應有很大的區別，這主要是由基因決定的,特別是藥物靶點基因、藥物代謝基因等的單核苷酸多態性，影響了藥物作用的強弱和藥物代謝的不同。因此對應不同的snp個體應該采用不同個體化治療達菲為羅氏制藥獨家生產的抗流感藥物，其通用名稱為磷酸奧司他韋（Oseltamivirphosphate）。高致病禽流感曾引起世界范圍內的恐慌。美國FAD發現達菲在一定程度上有治療作用，瞬間成為搶手貨，但是，日本報道了數百例兒童服藥后導致精神混亂于2007年發布預警提示國民慎用達菲。而Nature雜志的評論員質疑是日本國內利益集團和羅氏制藥集團有不恰當利益關系而進行虛假報道。北京大學魏麗萍課題組用生物信息學分析提出了一個假設，用一個亞洲人特異性的單核苷酸多態性位點幾乎解釋了全部疑點目前二十五頁\總數四十一頁\編于十九點目前二十六頁\總數四十一頁\編于十九點②藥物靶標驗證技術兩方面的驗證靶標的有效性，即藥物靶標與疾病確實有關藥物靶標的副作用，如果靶標的活性調節不可避免的產生重大的副作用，將其選為靶標也是不合適的目前二十七頁\總數四十一頁\編于十九點基因水平上：DNA芯片技術：可以確定疾病細胞的基因表達模式特征譜和鑒定潛在的藥物靶標基因敲除技術：通過DNA同源重組，使ES細胞（EmbryonicStemcell，ES）特定的內源基因被破壞而造成功能喪失，然后再通過ES細胞介導得到該基因喪失的模式生物模型的過程稱為基因敲除(geneknockout)，又稱基因打靶技術，通過基因敲除試驗以檢測該基因缺失以后是否就丟失了某種功能，從而對該靶點進行確證。RNAi（RNAinterference）：是一種新的基因抑制技術，它通過人為地引入與內源靶基因具有同源序列的雙鏈RNA，從而誘導內源靶基因的mRNA降解，達到阻止基因表達的目的。雙鏈RNA能夠高效特異性阻斷相應基因的表達，其機理與反義RNA技術相似，目前二十八頁\總數四十一頁\編于十九點基因表達譜：是通過構建處于某一特定狀態下的細胞或組織的非偏性cDNA文庫，收集cDNA序列片段、定性、定量分析其mRNA群體組成，從而描繪該特定細胞或組織在特定狀態下的基因表達種類和豐度信息，這樣編制成的數據表就稱為基因表達譜。該表達譜實際上從mRNA水平反映了細胞或組織特異性表型和表達模式。蛋白質水平的主要技術：酵母雙雜交、蛋白質組學③靶標發現的相關資源介紹目前二十九頁\總數四十一頁\編于十九點目前三十頁\總數四十一頁\編于十九點重點數據庫及軟件介紹：TTD:TherapeuticTargetDatabase

提供了已知或正在探索的可用作治療的蛋白質靶點和核苷酸靶點的信息，以及與這些靶點對應的靶疾病，靶通路和相應的藥物/配體信息。DrugADMEAssociatedProteinDatabase

此數據庫提供了藥物吸收、分布、代謝和排泄相關蛋白的信息，目前包括321個蛋白條目。提供了已知的藥物ADME(Absorption，Distribution，Metabolism，Excretion)相關蛋白的功能、相似性、底物/配體、組織分布以及靶點性質等信息。TRMP:TherapeuticallyRelevantMultiplePathwayDatabase提供了文獻中報道的可用于治療的靶點所參與的MultiplePathway信息，靶疾病的狀況以及靶點對應的藥物/配體信息目前三十一頁\總數四十一頁\編于十九點9.3藥物合理設計與篩選藥物合理設計與篩選也稱基于結構的藥物設計與篩選(structure-baseddrugdesignandscreening)或稱合理發現（rationaldiscovery）。這種篩選的策略是將基于機制（尤其基于大分子三維結構）的篩選與藥物合理設計融合為一體。有人稱理性藥物發現的時代尚未到來。藥物合理設計仍屬于輔助手段。但可以預見計算機藥物篩選將是未來創新藥物開發研究的新方法。9.4藥物設計的基本方法：傳統的藥物研制主要是從大量的天然產物中進行篩選。得到一個可供臨床使和的藥物要耗費大量的時間與金錢。近年來由于生物信息學的發展，相當數量的大分子三維結構已被人們精確測定，使得基于蛋白質和核酸結構的藥物設計成為可能。目前三十二頁\總數四十一頁\編于十九點計算機輔助藥物設計所涉及的兩類問題：對接問題確定藥效結構的問題對接問題:是將小分子配體放置于受體的活性位點處，并尋找合理的取向和構象使得配體與受體的形狀和相互作用能夠最佳匹配。分子對接有兩個核心問題，即如何找到最佳的結合位置以及如何評價對接分子之間的結合強度。分子對接方法:主要用來從化合物數據庫中搜尋與受體生物大分子有較好親和力的小分子，從而發現全新的先導化合物。常用軟件有：Dock和FlexDOCK由Kuntz小組于1982年開發，最新版本為DOCK5.0F1exX是一種快速、精確的柔性對接算法，在對接時考慮了配體分子的許多構象。目前三十三頁\總數四十一頁\編于十九點目前三十四頁\總數四十一頁\編于十九點確定藥效結構的問題：通試驗發現受體的配體，然后利用配體的幾何結構和化學特征，通過計算機的幫助得到受體的信息從而得到該類藥物的藥效結構。①間接藥物設計方法早期，人們對于藥物作用的靶標分子大多缺乏了解，只能從藥物小分子化合物的結構和活性出發，去歸納和認識藥物分子的構效關系，進而設計藥物分子，這種藥物設計即為間接藥物設計。定量構效關系(QuantitativeStructure-ActivityRelationship,QSAR)是一種重要的間接藥物設計方法。所謂定量構效方法就是通過一些數理統計方法建立其一系列化合物的生理活性或某種性質與其物理化學性質之間的定量關系，通過這些定量關系。可以預測化合物的生理活性或某些性質，指導我們設計出具有更高活性的化合物。一旦確定已知的化合物的生物活性與其結構之間的定量關系，研究者就可以依據這一關系對化合物結構進