傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第五章

第一節(jié)概述第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能第四節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本作用及其分類(lèi)重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)和受體分類(lèi)及其生理功能，藥物的基本作用原理與藥物分類(lèi)。乙酰膽堿和去甲腎上腺素的生物合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、釋放和代謝。傳出神經(jīng)系統(tǒng)解剖分類(lèi)。概述第一節(jié)1.按照傳統(tǒng)的解剖學(xué)分類(lèi)傳出神經(jīng)系統(tǒng)分類(lèi)藥理學(xué)（第9版）外周神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)(efferentnervoussystem)植物神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)(vegetativenervoussystem)(somaticmotornervoussystem)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)臟器官腺體平滑肌骨骼肌2.按傳出神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)分類(lèi)膽堿能神經(jīng)(cholinergicnerve)去甲腎上腺素能神經(jīng)(noradrenergicnerve)乙酰膽堿去甲腎上腺素胃腸道運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)自中樞發(fā)出后，中途不更換神經(jīng)元，直接到達(dá)骨骼肌。自主運(yùn)動(dòng)神經(jīng)自中樞發(fā)出后，中途在神經(jīng)節(jié)更換神經(jīng)元，然后到達(dá)效應(yīng)器。藥理學(xué)（第9版）自主神經(jīng)系統(tǒng)分布示意圖

紅色：膽堿能神經(jīng)；藍(lán)色：去甲腎上腺素能神經(jīng)；實(shí)線：節(jié)前纖維；虛線：節(jié)后纖維植物神經(jīng)系統(tǒng)又稱(chēng)為自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomicnervoussystem），分為交感神經(jīng)（sympatheticnervoussystem）和副交感神經(jīng)（parasympatheticnervoussystem），主要支配內(nèi)臟器官、平滑肌和腺體等效應(yīng)器，其活動(dòng)一般不受人的意識(shí)控制，故稱(chēng)為非隨意活動(dòng)，如心臟排血、血流分配和食物消化等。藥理學(xué)（第9版）藥理學(xué)（第9版）傳出神經(jīng)分類(lèi)模式圖ACh：乙酰膽堿膽堿能神經(jīng)全部自主神經(jīng)的節(jié)前纖維。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維。少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維

（汗腺和骨骼肌血管舒張神經(jīng)）。去甲腎上腺素能神經(jīng)幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維。藥理學(xué)（第9版）腸神經(jīng)系統(tǒng)（entericnervoussystem，ENS）由胃腸道壁內(nèi)神經(jīng)元組成，具有調(diào)節(jié)控制胃腸道功能的獨(dú)立整合系統(tǒng)。它在結(jié)構(gòu)和功能上不同于交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)，而與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相類(lèi)似，但仍屬于自主神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)組成部分。腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）環(huán)路簡(jiǎn)化圖ENS接受交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的輸入并將傳入神經(jīng)沖動(dòng)進(jìn)一步傳給交感神經(jīng)節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。ACh：乙酰膽堿，NE：去甲腎上腺素，NP：神經(jīng)肽，SP：P物質(zhì)，5-HT：5-羥色胺。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體第二節(jié)藥理學(xué)（第9版）一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)突觸和神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞

1．傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)

突觸：神經(jīng)末梢與下級(jí)神經(jīng)元或神經(jīng)末梢與效應(yīng)器細(xì)胞之間的銜結(jié)處，包括突觸前膜、突觸后膜和它們之間的突觸間隙。運(yùn)動(dòng)終板：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢與骨骼肌細(xì)胞間的突觸。突觸后膜突觸間隙受體突觸前膜

囊泡遞質(zhì)藥理學(xué)（第9版）一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)突觸和神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞

2.遞質(zhì)釋放,神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞(胞裂外排)

神經(jīng)沖動(dòng)→到達(dá)神經(jīng)末梢→突觸前膜去極化→Ca2+內(nèi)流↑→囊泡膜與突觸前膜融合→遞質(zhì)釋放入突觸間隙突觸后膜突觸間隙受體突觸前膜

囊泡遞質(zhì)與突觸后膜受體結(jié)合→生物效應(yīng)與突觸前膜受體結(jié)合→調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放→藥理學(xué)（第9版）化學(xué)傳遞學(xué)說(shuō)Loewi雙蛙心灌流實(shí)驗(yàn)證明：迷走神經(jīng)末梢釋放一種化學(xué)物質(zhì)可抑制心臟的活動(dòng)；而交感神經(jīng)末稍釋放另一種物質(zhì)可加速心臟的活動(dòng)。從而奠定了神經(jīng)沖動(dòng)化學(xué)傳遞學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)。1926年Loewi初步把迷走神經(jīng)遞質(zhì)確定為乙酰膽堿。英國(guó)的Dale等又于1929年發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿是動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的一個(gè)正常組成成分，進(jìn)一步支持了Loewi的乙酰膽堿可能是一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)的觀點(diǎn)。

prizemotivation:

"fortheirdiscoveriesrelatingtochemicaltransmissionofnerveimpulses"

HenryHallettDaleOttoLoewi藥理學(xué)（第9版）二、膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存、釋放和代謝膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存、釋放和代謝示意圖乙酰膽堿（ACh）合成：貯存：ACh以結(jié)合型貯存于囊泡或以游離型存于胞漿釋放：代謝：膽堿酯酶水解部位：膽堿能神經(jīng)末梢膽堿+乙酰輔酶AACh膽堿乙?；干窠?jīng)沖動(dòng)→神經(jīng)膜去極化→Ca2+內(nèi)流→囊泡前移→神經(jīng)膜裂口→ACh外排→受體→效應(yīng)ACh乙酸+膽堿（重新利用）AChE藥理學(xué)（第9版）三、去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存、釋放和代謝去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存、釋放和代謝示意圖合成：貯存：合成的NE與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合貯存于囊泡中釋放：降解：去甲腎上腺素（NE）部位：神經(jīng)末梢原料：酪氨酸條件：酪氨酸羥化酶，多巴脫羧酶，多巴胺β-羥化酶過(guò)程：多巴多巴胺NE酪氨酸從血進(jìn)入神經(jīng)元酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β-羥化酶神經(jīng)沖動(dòng)→Ca2+內(nèi)流→囊泡前移→神經(jīng)膜裂口→外排→受體→效應(yīng)攝取1：再攝入神經(jīng)末梢囊泡中貯存——75%~90%攝取2：少量在非神經(jīng)組織，被COMT和MAO滅活——10%~15%藥理學(xué)（第9版）四、

膽堿受體M膽堿受體（毒蕈堿型膽堿受體）N膽堿受體（煙堿型膽堿受體）M受體分布：心臟；腺體；平滑肌，中樞神經(jīng)節(jié)抑制循環(huán)：心率減慢，心肌收縮力減弱，血管擴(kuò)張，血壓降低收縮平滑?。褐夤堋⑽改c道、泌尿道、子宮等平滑肌縮小瞳孔：瞳孔括約肌收縮腺體分泌：汗腺、支氣管腺、消化腺等分泌增加M受體效應(yīng)M膽堿受體分為5種亞型，公認(rèn)有三種：M1，M2，M3M1：胃壁神經(jīng)節(jié)CNSM2：心臟神經(jīng)末梢突觸前膜CNSM3：平滑肌腺體血管內(nèi)皮CNSNN受體：分布于神經(jīng)節(jié)，特異性阻斷藥為六甲雙銨。

興奮時(shí)，交感神經(jīng)（腎上腺髓質(zhì)）和副交感神經(jīng)同時(shí)興奮。NM受體：分布于神經(jīng)肌接頭，特異性阻斷藥為筒箭毒堿。

受體興奮使骨骼肌收縮。膽堿受體亞型特點(diǎn)受體

激動(dòng)藥拮抗藥組織效應(yīng)分子機(jī)制毒蕈堿型M1乙酰膽堿阿托品哌侖西平自主神經(jīng)節(jié)腺體CNS去極化（延遲EPSP）胃分泌增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+M2同M1阿托品異丙托溴銨

竇房結(jié)心房房室結(jié)心室減慢自發(fā)性除極；超極化縮短動(dòng)作電位時(shí)程；降低收縮強(qiáng)度減慢傳導(dǎo)速度輕度降低收縮力激活K+通道；抑制腺苷酸環(huán)化酶；抑制電壓門(mén)控性L型鈣離子通道活性M3同M1阿托品達(dá)非那新平滑肌血管內(nèi)皮腺體收縮血管舒張?jiān)黾臃置谂cM1類(lèi)似產(chǎn)生NOM4同M1阿托品異丙托溴銨CNS運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)與M2類(lèi)似M5同M1阿托品CNS-與M1類(lèi)似煙堿型骨骼肌(NM)煙堿筒箭毒堿神經(jīng)肌肉接頭終板去極化，骨骼肌收縮開(kāi)啟內(nèi)源性陽(yáng)離子通道外周神經(jīng)(NN)煙堿曲美芬自主神經(jīng)節(jié)腎上腺髓質(zhì)節(jié)后神經(jīng)元去極化；髓質(zhì)細(xì)胞去極化，兒茶酚胺釋放開(kāi)啟內(nèi)源性陽(yáng)離子通道中樞神經(jīng)

(CNS)煙堿地棘蛙素某些伴有部分亞型選擇性藥物腦與脊髓接頭前控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放受體組成為α2-α9組成和β2-β4的不同組合藥理學(xué)（第9版）五、腎上腺素受體能選擇性與NE受體結(jié)合，據(jù)對(duì)阻斷藥的反應(yīng)，分α型和β型。α型腎上腺素受體

(α受體)：根據(jù)α受體對(duì)選擇性激動(dòng)藥和拮抗藥的親和力不同，

可將α受體分為α1和α2受體。α1

受體：能被去氧腎上腺素或甲氧胺激動(dòng)，并為哌唑嗪阻斷受體。

主要分布：交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器。效應(yīng)：皮膚黏膜腹腔內(nèi)臟血管，血管收縮（血壓升高)。α2受體：能被可樂(lè)定激動(dòng)，并被育亨賓阻斷的受體。主要分布:在血管平滑肌、血小板、脂肪細(xì)胞,突觸前膜。效應(yīng)：血管平滑肌收縮。藥理學(xué)（第9版）β型腎上腺素受體(β受體)

主要分布在交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器，可分為3種亞型：β1受體：主要位于心臟、腎小球旁系細(xì)胞。選擇性激動(dòng)藥為多巴酚丁胺，阻斷藥為美托洛爾。效應(yīng)：心臟興奮。β2受體：主要位于支氣管平滑肌、骨骼肌血管和冠狀血管、肝臟。選擇性激動(dòng)藥為特布他林，阻斷藥為布他沙明。效應(yīng)：支氣管平滑肌松弛，血管舒張。突觸前膜β2效應(yīng)：正反饋調(diào)節(jié)去甲腎上腺素釋放。β3受體：分布在脂肪細(xì)胞，多數(shù)β受體阻斷藥不能阻斷β3受體。五、腎上腺素受體藥理學(xué)（第9版）受體激動(dòng)藥拮抗藥組織效應(yīng)α1Epi≥NE>>Iso去氧腎上腺素哌唑嗪血管平滑肌尿道平滑肌肝腸平滑肌心收縮收縮糖原分解；糖原異生超極化和松弛增強(qiáng)收縮力；心律失常α2Epi≥NE>>Iso可樂(lè)定

育亨賓胰島β細(xì)胞血小板神經(jīng)末梢血管平滑肌減少胰島素分泌聚集減少去甲腎上腺素分泌收縮β1Iso>Epi=NE多巴酚丁胺美托洛爾CGP20712A心

腎小球旁細(xì)胞增強(qiáng)收縮力、收縮頻率和房室結(jié)傳導(dǎo)增加腎素分泌β2Iso>Epi>>NE特布他林ICI118551平滑?。ㄑ埽夤?，胃腸道，尿道）骨骼肌肝松弛

糖原分解；鉀攝取糖原分解；糖原異生β3Iso=NE>EpiBRL37344ICI118551CGP20712A脂肪組織脂肪分解Epi：腎上腺素；NE：去甲腎上腺素；Iso：異丙腎上腺素藥理學(xué)（第9版）腎上腺素受體亞型特點(diǎn)藥理學(xué)（第9版）2.N膽堿受體配體門(mén)控型受體其有4個(gè)亞基α、β、γ、δ組成，每個(gè)N受體由兩個(gè)α亞基和β、γ、δ亞基組成五聚體，中間形成通道，兩個(gè)α亞基上有ACh激動(dòng)點(diǎn)。神經(jīng)沖動(dòng)→ACh釋放↑→兩個(gè)α亞基↑→離子通道開(kāi)放↑→終板電位↑→閾值↓→激活通道終板電位。六、

受體功能及其分子機(jī)制M膽堿受體

G-蛋白偶聯(lián)受體一級(jí)結(jié)構(gòu)460～590個(gè)氨基酸殘基

M受體激動(dòng)→與G蛋白偶聯(lián)↑→磷脂酶C↑

三磷酸肌醇(IP3)↑，二?；视?DAG)↑效應(yīng)3.腎上腺素受體G-蛋白偶聯(lián)受體α1激活→磷脂酶(C，D，A2)↑→IP3↑，DAG↑α2激活→腺苷酸環(huán)化酶↓→cAMP↓β激活→腺苷酸環(huán)化酶↑→cAMP↑傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能第三節(jié)藥理學(xué)（第9版）機(jī)體的多數(shù)器官都接受去甲腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)兩類(lèi)神經(jīng)的雙重支配，而這兩類(lèi)神經(jīng)興奮時(shí)所產(chǎn)生的效應(yīng)又往往相互拮抗，當(dāng)兩類(lèi)神經(jīng)同時(shí)興奮時(shí)，則占優(yōu)勢(shì)的神經(jīng)的效應(yīng)通常會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。

傳出神經(jīng)系統(tǒng)作用部位及其功能器官效

應(yīng)交感作用副交感作用效應(yīng)受體效應(yīng)受體眼

虹膜

輻射肌收縮α1

環(huán)狀肌

收縮M3睫狀肌舒張β收縮M3心臟

竇房結(jié)加速β1，β2減慢M2異位起搏點(diǎn)加速β1，β2

收縮增強(qiáng)β1，β2減弱M2血管

皮膚、內(nèi)臟血管收縮α

骨骼肌血管舒張β2

收縮α

舒張M

內(nèi)皮

釋放EDRFM3支氣管平滑肌舒張β2收縮M3胃腸道平滑肌

胃腸壁舒張α2，β2收縮M3括約肌收縮α1舒張M3分泌

分泌增加M3腸肌叢

激活M1藥理學(xué)（第9版）器官效

應(yīng)交感作用副交感作用效應(yīng)受體效應(yīng)受體腸肌叢

激活M1泌尿生殖道平滑肌

膀胱壁舒張β2收縮M3括約肌收縮α1舒張M3子宮（妊娠）舒張β2

收縮α收縮M3陰莖，精囊射精α勃起M皮膚

豎毛肌收縮α

汗腺

體溫調(diào)節(jié)增加M

大汗腺分泌增加α

代謝活動(dòng)

肝臟糖異生β2，α

肝臟糖原分解β2，α

脂肪細(xì)胞脂肪分解β3

腎臟腎素釋放β1

自主神經(jīng)末梢

交感

減少NE釋放M副交感減少ACh釋放α

傳出神經(jīng)系統(tǒng)作用部位及其功能（續(xù)上表）傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本作用及其分類(lèi)第四節(jié)藥理學(xué)（第9版）一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本作用直接作用于受體

許多傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物可直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，可產(chǎn)生兩種完全不同的結(jié)果：“激動(dòng)”和“阻斷”。

2.影響遞質(zhì)（1)影響遞質(zhì)生物合成：密膽堿，α-甲基酪氨酸。（2)影響遞質(zhì)釋放：麻黃堿，間羥胺，氨甲酰膽堿。（3)影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存：利血平，可卡因利血平→囊泡攝取NE↓→遞質(zhì)耗竭→釋放↓（4)影響遞質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化：膽堿酯酶抑制劑。藥理學(xué)（第9版）常用傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類(lèi)擬似藥拮抗藥（一）膽堿受體激動(dòng)藥（一）膽堿受體阻斷藥1.M、N受體激動(dòng)藥（卡巴膽堿）1.M受體阻斷藥2.M受體激動(dòng)藥（毛果蕓香堿）（1）非選擇性M受體阻斷藥（阿托品）3.N受體激動(dòng)藥（煙堿）（2）M1受體阻斷藥（哌侖西平）（二）抗膽堿酯酶藥（新斯的明）（3）M2受體阻斷藥（戈拉碘銨）（三）腎上腺素受體激動(dòng)藥（4）M3受體阻斷藥（hexahydr