失眠及其藥品治療

呂雄文李?。ò不蔗t科大學藥學院，合肥230032）失眠和其藥物治療第1頁季節變換是自然界演變規律，我們人體也有“入夜則寐，入晝則寤”晝夜睡眠規律。中醫理論稱之為“天人合一”，認為睡眠與覺醒是人體適應自然界陰陽消長規律（晝夜節律）自我調整生理功效。是人與自然協調一致，賴以生存生理規律。這個規律順之則生，逆之則害。失眠和其藥物治療第2頁人一生中有三分之一漫長時光是在睡眠中度過。可是您是否擁有過真正健康睡眠呢？

睡眠量

睡眠質量

最正確睡眠時間充分睡眠，均衡飲食和適當運動是健康生活三個鼎足。失眠和其藥物治療第3頁睡眠是指復發惰性和不反應狀態。睡眠時意識水平降低或消失，大多數生理活動和反應進入惰性狀態。睡眠是一個過程，在這個過程中，全身包含中樞神經系統都得到恢復和休息。睡眠時垂體前葉生長激素分泌顯著增加，有利于促進機體生長，并使核蛋白合成增加，有利于記憶儲存。白天學習內容經過夜間睡眠能夠得到鞏固。失眠和其藥物治療第4頁經過睡眠，能夠使疲勞神經細胞恢復正常生理功效，使精神和體力得到恢復。睡眠作為生命所必須過程，是機體復原、整合和鞏固記憶主要步驟，是健康不可缺乏主要組成部分，對保持人體身心健康含有十分主要意義。失眠和其藥物治療第5頁所以，我們并不是為了睡眠而睡眠。而是為了第二天愈加靈活，愈加精神煥發。假如前一天睡眠不足，第二天需要睡眠量就會增加。睡眠太少往往會欠“睡眠債”，就像銀行取款透支一樣。最終，身體會要求你償還這些欠債。失眠和其藥物治療第6頁“睡眠和空氣、食物、水一樣，是人類生活基本必須品”?！八吲c飲食、運動共為健康三個鼎足”。生活質量：吃、穿、住、行、睡。正因為如此，失眠被視為健康大敵?！昂诎抵袣⑹帧?失眠癥就在我們身旁。失眠和其藥物治療第7頁在生活節奏越來越快今天，睡眠日益成為當代人“奢侈品”。當代人因為工作繁忙，加上夜生活多姿多彩，平均睡眠時間比90年前人少了一個半小時。與此同時，因為各種原因引發失眠已經成為威脅人類健康疾病。失眠和其藥物治療第8頁在世界范圍內，大約三分之一人都曾遭過失眠癥折磨，其中三分之一已屬于重度失眠。中國約有三億成年人患有失眠等睡眠障礙，主要分布在經濟相對發達地域。（中華醫學會）中國成年人中有42.7%人存在睡眠障礙困擾，而他們之中僅有25%人曾去過醫院尋求治療。（科學工作者統計）失眠和其藥物治療第9頁數字失眠只喝水不進食可活7天，而不睡眠只能活4天。全世界約20%－30%成年人患失眠癥，但當中70%人從來沒有想到這也是一個疾病。50%工地事故由嗜睡引發，嗜睡也是45%車禍事件主要原因，而嗜睡常是失眠結果。三成高血壓和二成心臟病由不良睡眠引發。失眠者中患抑郁癥人數為正常人3倍，患焦慮癥和抑郁癥人98%失眠。失眠和其藥物治療第10頁就醫療實踐整體情況來看，睡眠疾病還沒有被大多數醫生所重視。以至于睡眠疾病成為一個經常被漏診而且治療不妥疾病。所以，開展睡眠疾病醫學教育以及睡眠科學知識普及是非常主要。失眠和其藥物治療第11頁

睡眠生理學人類睡眠生理于1929年因腦電波應用才漸漸揭開。正常生理性睡眠可分為非快動眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep，NREMS）和快動眼睡眠（rapid-eyemovementsleep，REMS）二個時相。而非快動眼睡眠又分四階段，其中第三、四階段又可合稱為慢波睡眠（slowwavesleep，SWS）。

失眠和其藥物治療第12頁NREMS第一階段是由清醒進入睡眠過渡期，之后漸漸進入第二、三階段，再進入深眠第四階段，深眠一段時間后再進入REMS，之后又進入NREMS（1-4階段），這么周而復始。NREMS深睡狀態，隨年紀增大而降低。尤其到了五十歲后NREMS深睡階段降低，到了七十歲，幾乎消失，但REMS則不變，故較難入睡，所以老年人睡眠障礙也增加了。失眠和其藥物治療第13頁夢境多發生在REMS時相中，而夜驚或夜游癥常發生在SWS時相內。鎮靜催眠藥可縮短REMS睡眠時相時間，停藥后則可造成該時相反跳性延長，產生多夢、焦慮等副作用。失眠和其藥物治療第14頁睡眠疾病美國是睡眠疾病研究起步較早國家。在美國注冊與睡眠相關疾病已達88種之多；不但包含失眠癥，而且還包含其它嚴重疾病，比如嗜睡癥，夢游癥（夜行癥），不寧腿綜合癥，阻塞性睡眠呼吸暫停等。失眠和其藥物治療第15頁睡眠醫學作為一門新興邊緣學科逐步發展起來。我國關于睡眠疾病研究與治療始于80年代初。北京協和醫院1982年收治了第一例阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征病人，開創了我國睡眠疾病研究先河。失眠和其藥物治療第16頁睡眠呼吸暫停綜合征一個較常見疾患，我國有萬這類患者。病因：打鼾（惡性打鼾）極易被誤診，患者本人耐受性很強。主要病理基礎是睡眠期間咽壁重復塌陷，引發上呼吸道阻塞。失眠和其藥物治療第17頁睡眠呼吸暫停綜合征造成通氣停頓（呼吸暫停）或者通氣顯著受阻（呼吸不足）；其時間不定，最常見只有10-40秒鐘；定義：7小時睡眠中呼吸暫停超出30次，每次暫停時間超出10秒。其后果包含抑郁，性功效障礙，高血壓，心血管疾病，記憶力損害，壽命縮短。失眠和其藥物治療第18頁睡眠呼吸暫停綜合征治療手術簡單器械：口腔矯治器連續正壓通氣治療：看似麻煩、能長久使用、療效較理想失眠和其藥物治療第19頁

睡眠基本標準貴在堅持；定時運動；拒絕有害睡眠物質；拒絕睡前飲酒；尋求藥品幫助。

失眠和其藥物治療第20頁走出三個誤區打鼾對健康無害；老年人“覺少”很正常；“打盹無益論”。失眠和其藥物治療第21頁失眠定義通常指患者對睡眠時間和/或質量不滿足并影響白天社會功效一個主觀體驗。臨床表現：睡眠潛伏期睡眠維持睡眠質量睡眠時間日間殘留效應失眠和其藥物治療第22頁世界衛生組織對失眠定義是：入睡困難、保持睡眠障礙或睡眠后沒有恢復感；最少每七天3次并連續最少1個月；睡眠障礙造成顯著不適或影響了日常生活；沒有神經系統疾病、其它身體疾病、使用精神藥品或其它藥品等原因造成失眠。失眠和其藥物治療第23頁中醫則稱之為“不寐”、“不得眠”、“不得臥”、“目不瞑”等；中醫認為失眠是機體內在氣血、陰陽、臟腑功效失調所致；“不寐癥雖病不一，然惟知邪正二字則盡矣，蓋寐本乎陰，神其主也，神安則寐，神不安則不寐，其所以不安者，一由邪氣之擾，一由營氣之不足耳”失眠和其藥物治療第24頁引發失眠原因環境原因生理原因心理社會原因軀體疾病精神疾病藥品：麻黃素、氨茶堿、抗抑郁藥、安眠藥失眠和其藥物治療第25頁失眠分類

按病程分類：一過性或急性失眠；短期或亞急性失眠；長久或慢性失眠（病程大于6個月）。按嚴重程度分類：輕度；中度；重度。暫時性失眠；慢性失眠（癥狀最少連續3周以上，每七天最少有3個晚上）。

失眠和其藥物治療第26頁形成慢性失眠心理原因

共同心理特點：對失眠過分擔心甚至恐懼；特殊心理特征：碰到心理沖突時，總是憋在心里而不愿表示出來，這種心理輕易造成精神上壓力與生理上警醒水平升高，這也是形成慢性失眠溫床。

失眠和其藥物治療第27頁失眠診療

普通情況問診；睡眠專題問診當前經典方法是采取多導睡眠圖（PSG）。多導睡眠圖綜合了腦電圖、心電圖、眼動圖、肌電圖和呼吸描記器等各種生理檢測儀，能夠更多搜集睡眠中各種生理改變，對于失眠程度判斷及失眠癥判別診療有很大幫助。失眠和其藥物治療第28頁當前有研究表明失眠患者對睡眠主觀評價和PSG對應指標差異較大；有些人認為失眠病人在睡眠時仍保持一定水平信息和/或記憶加工過程，從而使得睡眠與覺醒區分顯得含糊不清而出現主客觀評價不相符。失眠和其藥物治療第29頁失眠危害

造成身體免疫力下降，對各種疾病抵抗力減弱；引發記憶力減退、頭痛；影響工作、學習和生活；可造成植物神經紊亂；可引發老年癡呆癥；使人過早衰老，縮短壽命；兒童睡眠不足會影響身體生長發育。

失眠和其藥物治療第30頁失眠治療策略失眠癥可能來自各種不一樣、甚至是共存不一樣病因。對慢性失眠癥來說，能致睡眠障礙主要影響因子還可隨時間推移而有所改變；科學睡眠障礙治療策略應著眼于尋求并處理任一引致失眠癥病理和心理因子。失眠和其藥物治療第31頁失眠非藥品治療

心理治療支持性心理治療心理疏導治療認知治療行為治療自我調整治療失眠和其藥物治療第32頁下面觀念有利于改進睡眠

一定體力活動，疲勞了自然輕易入睡；不要品茗，不飲用其它易引發興奮飲料；每個人入睡時間長短不一樣，無須顧慮；所需睡眠時間因人而異，只要沒有嚴重睡眠不足感，就無需為睡眠時間較短而擔心；接連幾個晚上睡眠較差也不要焦慮，能夠聽其自然、疲勞了總會睡好；任何人睡眠都展現周期性改變，并非每晚都睡得一樣好。

失眠和其藥物治療第33頁失眠藥品治療理想鎮靜催眠藥品應該具備以下條件：快速誘導入睡；對睡眠結構沒有影響；第二天無藥品殘留作用；不影響記憶功效；對呼吸沒有抑制作用；長久使用無藥品依賴性；與酒精和其它藥品無相互作用。失眠和其藥物治療第34頁失眠藥品治療60年代以前，臨床上主要應用巴比妥類和非巴比妥類（如水合氯醛）作為治療失眠癥藥品；從60年代起，BZD類因為副作用小，療效顯著，逐步替換了巴比妥類和非巴比妥類藥品，成為治療失眠一線藥品；因為BZD類藥品耐受性、依賴性和成癮性，使人們開始對新非BZD類藥品進行研究。失眠和其藥物治療第35頁失眠藥品治療

巴比妥類

（barbiturates）

本類藥品是巴比妥酸衍生物，主要作用機制為阻斷腦干網狀結構上行激活系統。這類藥品作用基本相同，但因為其化學結構一些差異，以致各藥品脂溶性及體內消除方式不一樣，因而作用出現快慢，連續久暫也各不相同。

失眠和其藥物治療第36頁依據用藥后睡眠時間維持久暫可分為長期有效類（巴比妥、苯巴比妥，6-8h）、中效類（異戊巴比妥、戊巴比妥，4-6h）、短效類（司可巴比妥，2-3h）及超短效類（硫噴妥鈉，1/4h）。失眠和其藥物治療第37頁Benzodiazepines（BZD）類BZD自二十世紀60年代開始使用，因安全性高很快取代了Barbiturate。它主要機理是在神經元細胞與GABA（γ-aminobutyricacid）receptor結合，增加Chloridechannel通透性。因而強化了神經系統抑制作用，也所以產生了鎮靜、安眠，肌肉松弛，抗痙等作用。

失眠和其藥物治療第38頁按照各藥作用連續時間長短，BZD類可分為長、中、短效幾個類型。

短效藥品代表是三唑侖(triazolam，三唑安定，商品名海樂神)，其半衰期為3.5h；中效藥品有舒樂安定（艾司唑侖）、羥基安定、氯羥安定、阿普唑侖；長期有效藥品有地西泮（diazepam，安定）、氟西泮（flurazepam，氟安定）、硝西泮（nitrazepam，硝基安定）。失眠和其藥物治療第39頁普通半衰期短比半衰期長顯效快，抑制呼吸弱，白日沒有或只有輕微殘留作用。短效BZD類輕易成癮，撤藥時輕易發生反跳性失眠，這種反跳與用藥劑量無關，甚至使用1-2次即可發生。對此可逐步降低藥量，直至停藥，或用長半衰期BZD類替換，或替換后再逐步減量，并給予心理治療。失眠和其藥物治療第40頁失眠只使用Benzodiazepines

不能處理問題我們要強調是，假如長久使用有以下缺點：依賴性（Dependence）及耐受性（Tolerance）：

BZD使用兩星期以上就會產生Dependence及Tolerance，而此時需不停地增加劑量，當長時間地使用大量安眠藥，造成GABAreceptor全被占滿了，再多安眠藥也無法再強化GABAsystem，病人即使服用10、20顆安眠藥也無法取得充分睡眠，而只會讓次日宿醉（Hangover，延續效應）副作用（sideeffect）更大。

失眠和其藥物治療第41頁Inadequatesleep：長久使用安眠藥常聽病人埋怨無法真正熟睡，第二天常有昏昏沉沉、頭腦不清感覺。

健忘、情緒低落：基本上BZD是抑制腦部視丘活動而導入睡眠，但同時也抑制腦部其它活動而產生了健忘，注意力不集中、乏力、情緒低落問題。即使最近發展含有Selective特征唑吡坦（zolpidem）也無法防止上述三個缺點。失眠和其藥物治療第42頁新型非BZD類藥品近年來，新型非BZD類鎮靜催眠藥發展較快。顯著藥理學特異性和短消除半衰期賦予了新型非BZD類藥品主要益處。已用于臨床新藥有唑吡坦（zolpidem）、佐匹克隆（zopiclone）及扎來普?。▃aleplone）。失眠和其藥物治療第43頁唑吡坦（zolpidem）第一個新一代非BZD類藥品，1988年首次在法國上市，商品名Stilnox(舒睡晨爽)。

與BZD類藥品作用機制不一樣，唑吡坦是選擇性作用于BZD1（ω1）受體亞型，在催眠劑量時，相對沒有肌肉松弛和抗驚厥作用；失眠和其藥物治療第44頁半衰期短（2.5h），在體內不產生活性代謝產物，治療劑量下不產生蓄積和殘余作用，長久作用不產生耐受性；可保持正常睡眠結構，可增加睡眠周期中NREMS，與BZD類藥品不一樣是對REMS或SWS影響很小，不破壞睡眠周期，類似生理狀態；失眠和其藥物治療第45頁就作用時間來說，睡時用藥更可能促進整個夜晚睡眠改進；在治療劑量內不會產生失眠反彈（？）和戒斷綜合征；安全性非常好且無用藥禁忌，盡管制造商不推薦用于妊娠婦女。失眠和其藥物治療第46頁扎來普隆（zaleplone）1999年上市（美國、丹麥、瑞典）；幫助入睡療效類似于唑吡坦，能顯著改進前午夜睡眠質量，第二天無宿醉作用；起效十分快速，口服后1h左右到達峰濃度，在上床睡覺之時服藥效果最正確；具超短半衰期（1h），用藥4h后幾乎已無任何殘余效應，故對難于入睡或夜間醒后難于再次入睡失眠癥最為適宜。失眠和其藥物治療第47頁藥理學特點ω1受體選擇性強，對ω2受體親和力較弱，對記憶和情緒影響相對較弱；藥動學性質好，半衰期0.9-1.1h，三種主要代謝產物均沒有藥理活性；安全性好，后遺作用較小，長久或短期使用本品時，極少產生耐受性和依賴性，幾乎不引發反彈性睡眠障礙。失眠和其藥物治療第48頁扎來普隆獨特作用機制和藥品動力學特點，使其真正是在“必要基礎上”給藥，既可在睡前服用，也可在夜間難眠時服用以確保最少4小時睡眠休息。最新失眠治療趨勢，故勵患者“只要有需要就能夠用藥”，無須擔心藥品依賴問題。失眠和其藥物治療第49頁佐匹克?。▃opiclone）療效與BZD類似，能夠縮短入眠時間，降低覺醒次數及時間；增加NREMS，但較BZD延續效應少，能更加好改進白日狀態。安全性問題（在美國未得到上市同意，僅在歐洲上市）。失眠和其藥物治療第50頁抗抑郁癥藥（antidepressantagent）失眠是嚴重抑郁發作最常見癥狀之一；失眠通常也是預報抑郁復發第一癥狀；對嚴重抑郁伴發失眠患者其中之一治療策略就是選擇鎮靜性抗抑郁藥；這類藥品數量非常有限，且可能致使患者發生非意愿白天鎮靜效應。失眠和其藥物治療第51頁有些三環抗抑郁癥藥（TCA），有強烈Sedation作用，可當助眠劑，如阿米替林（amitriptyline），丙咪嗪（imipramine）等，而Insomnia病人常伴有憂郁、焦慮癥狀，而TCA可同時解除這些癥狀，可謂一箭雙雕，而另一抗抑郁癥藥曲唑酮（trazodone）亦有類似效果，原因可能是相關睡眠與清醒周期Neurotransmitter是多樣而復雜如Acetylcholine，Brainamine，Serotonin，GABA等，都有包括且相互影響。失眠和其藥物治療第52頁含有顯著副反應，且也存在與其它藥品發生各種藥動學和藥效學相互作用可能；TCA治療失眠癥最常見非意愿作用亦是白天殘余鎮靜效應，源自這類藥品相對較長消除半衰期。失眠和其藥物治療第53頁選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥更應給予注意，將它們用來治療非抑郁患者失眠癥無任何可靠依據；曲唑酮兼具輕至中度鎮靜作用，理論上可能對一些失眠癥患者有效，是現最慣用作失眠癥治療一個抗抑郁藥處方，但相關擔憂卻較顯著。失眠和其藥物治療第54頁催眠藥使用時應該注意問題：不是萬不得已不要輕易使用安眠藥；按量服藥；對癥選藥；交替服藥；防止長久用藥；不能突然停藥；服用安眠藥期間，不宜飲酒或同時服用中樞抑制藥。失眠和其藥物治療第55頁催眠藥在不一樣患者中合理應用老年患者應詳細問詢病史并嚴格體檢，慎用BZD類藥品；治療劑量應盡可能調整為最小有效劑量；提議使用最小治療劑量短期治療（3-5天），而且不主張逐步加量；非BZD類藥品去除快，故不良反應相對較少，更適合老年患者。

失眠和其藥物治療第56頁妊娠及哺乳期

提議這類患者慎用。唑吡坦僅在低危情況下使用。兒童個別病例可考慮短期使用，但須嚴格監測。如確實需要藥品治療，應該咨詢睡眠障礙教授。失眠和其藥物治療第57頁更年期

對于圍更年期和更年期后失眠婦女，應首先排除此年紀組中影響睡眠常見病，如抑郁、焦慮和睡眠呼吸暫停綜合征等。若存在上述疾病應首先治療原發病。失眠和其藥物治療第58頁

伴有呼吸系統疾病患者

對于病情穩定慢性呼吸系統疾病或輕到中度睡眠呼吸暫停綜合征患者需采取個體化治療；失代償慢性阻塞性肺?。–OPD）、高碳酸血癥以及失代償限制性肺病患者禁用BZD類藥品；失眠和其藥物治療第59頁使用唑吡坦治療病情穩定輕到中度COPD失眠患者還未發覺有呼吸功效不良反應報道；唑吡坦和佐匹克隆治療睡眠呼吸暫停綜合征失眠患者不會引發顯著損害。扎來普隆治療伴有呼吸系統疾病失眠患者療效還未必定。失眠和其藥物治療第60頁精神分裂癥

應側重抗精神病藥品治療。癡呆及急性意識障礙綜合征應將有鎮靜作用抗抑郁藥品、光照治療和培養健康睡眠衛生習慣（如依據患者年紀調整、就寢時間等）綜合起來。BZD類藥品可造成認知障礙，服用后會產生異常行為，故這類患者禁用。失眠和其藥物治療第61頁伴有精神疾病患者

抑郁障礙：優先選擇抗抑郁治療，可加用非BZD類藥品作為輔助；焦慮障礙：日間加用抗焦慮藥品治療十分有效。失眠和其藥物治療第62頁安眠藥為何越用效果越差？安眠藥成了肝藥酶誘導劑，連續用藥后產生耐受性；超出正常治療劑量或長久使用正常治療量都可形成藥品依賴；一旦停藥后就會出現戒斷綜合癥；不得不連續用藥，因為其耐受性使得所需劑量越來越大，副作用就會表現出來。失眠和其藥物治療第63頁產生藥品依賴（Dependence）怎么辦？無須過份恐懼和擔心，安眠藥畢竟不是毒品，停藥后戒斷效應也遠沒有毒品那么嚴重；只需逐步降低服藥劑量就足以減輕戒斷癥狀，從而擺脫濫用成癮帶來煩惱；服用速效、短效類安定藥成癮者，能夠先換成長期有效類藥品，開始給足量，以后遞減，在三周或稍長時間內脫癮。失眠和其藥物治療第64頁催眠藥品研究開發95%以上患者程度不一樣地縮短了慢波睡眠和快動眼睡眠；開發選擇性增加SWS，同時能夠確保REM睡眠正常百分比藥品；伴隨BZD受體激動劑和拮抗劑以及對BZD受體不一樣亞型含有選擇性作用藥品不停涌現，BZD藥品不良反應將得到一定程度克服；但耐受和依賴逆轉是很棘手難題；失眠和其藥物治療第65頁直接影響睡眠激素是褪黑激素，正常情況下它主要調整睡眠時相，在失眠狀態下外源性給予褪黑激素可起催眠作用；新型催眠藥品研制應沿著不改變夜間睡眠結構、不影響日間正常學習工作方向發展?，F在天然藥品也是人們研究熱點之一。失眠和其藥物治療第66頁天然催眠物質藥品復方氨基酸助眠劑復方維生素B12助眠劑人參提取物歐纈草制劑褪黑素失眠和其藥物治療第67頁褪黑素也稱松果體素、美樂托寧（melatolin，MT），是由松果體分泌含有色氨酸成份激素；對睡眠調整作用顯得尤為突出，含有鎮靜催眠，調整睡眠-覺醒周期，改進時差反應等綜合作用；失眠和其藥物治療第68頁研究表明，它能縮短入睡潛伏期，增加睡眠總時間，對老年性失眠患者有較大幫助；相關褪黑素有作睡眠誘導劑證據亦嚴重缺乏，且絕大多數已完成研究都證實其不能客觀或主觀地改進睡眠，僅少數試驗提醒可能對一些患者調整內在二十四小時生理節律有益。失眠和其藥物治療第69頁催眠藥市場走勢世界衛生組織曾在14個國家進行調查，約27%人有睡眠問題。中國中華醫學會精神病學會中國中華醫學會精神病學會在上海、北京、廣州、南京、杭州、山東等地進行了一次有1萬多人參加睡眠問題調查。被調查者中，因易醒、醒得過早、睡眠時間不足、睡眠質量不好等而存在睡眠問題達42.5%。失眠和其藥