第三章抗生素的概述第1頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一討論：

人體來源藥物的前景和問題，如何解決？人體組織器管制藥的法律問題和倫理問題其它原料的進(jìn)一步開發(fā)現(xiàn)代生物技術(shù)的進(jìn)一步應(yīng)用時間：下次課，20-30分鐘進(jìn)行討論，同學(xué)們回去自行查找與上述問題相關(guān)的資料，觀點突出，內(nèi)容出新，關(guān)注前沿。第2頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一第三章抗生素（antibiotics）第3頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)抗生素概述及其合理使用第4頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一抗生素是生物在其生命活動過程中產(chǎn)生的、在低微濃度下能選擇性的抑制他種生物機(jī)能的化學(xué)物質(zhì)。低微濃度相對分子質(zhì)量低次級代謝產(chǎn)物生物合成抗生素定義一、抗生素概述第5頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一耐藥性差異毒力

最小抑菌濃度（MIC）防突變濃度（MPC）抗菌譜antibacterialspectrum胞內(nèi)濃度組織濃度藥物后效作用醫(yī)療用抗主素藥效評估的條件難使病原菌產(chǎn)生耐藥性具有較大的差異毒力低低廣高高久第6頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一抗生素的發(fā)現(xiàn)1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時代第7頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一1944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基糖苷類有10余個品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新發(fā)展；60～70年代以來，

β-內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應(yīng)用，抗菌藥物“大爆發(fā)”。目前投入市場超過200種?？咕幬铩按蟊l(fā)”第8頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一美國報道

盡管強(qiáng)有效的抗菌藥物使用于臨床，1980~1992年感染性疾病總的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%敗血癥的死亡率增加83%第9頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一信號和警示△“抗生素時代”（1941-1975）已經(jīng)結(jié)束！我們將回到“抗生素前時代”！△多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了“后抗生素時代”！（Post-antibioticera）第10頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一二、抗生素的合理使用第11頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一

案例1:

2006年3月，北京一知名醫(yī)院收治了一名普通的咳嗽患者，盡管醫(yī)生給他用了多種類型的抗生素，仍然沒能挽回他年輕的生命。細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，病人體內(nèi)感染的病菌對各種抗生素均耐藥。醫(yī)生分析，這是由于長期不合理使用抗生素造成的后果——因為他有一個特別的生活習(xí)慣。患者每天在單位食堂吃飯，顧慮單位食堂不干凈，可能會有一些細(xì)菌在里面，所以每次吃完飯都要吃兩?？股兀焯斐?，日積月累，最后就出了問題。第12頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一案例2某社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站接待一患咽炎患者，患者僅有咽痛，不發(fā)燒，肺部也無陽性體征。既往有慢性咽炎史。醫(yī)生開出頭孢曲松2克，2/日靜脈點滴，連續(xù)使用7天。一位女性患者因頸椎病來社區(qū)站就診，醫(yī)生給予頭孢拉啶3克，2/日靜脈點滴，連續(xù)使用10天。醫(yī)生告知疼痛就是發(fā)炎，給予頭孢拉啶的目的是為了消炎。第13頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一（一）濫用抗生素的原因1、醫(yī)生自身因素

2、醫(yī)藥知識因素3、患者自身因素

4、食品因素

第14頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一（二）優(yōu)化抗生素治療策略盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、抗菌藥物特點制訂強(qiáng)調(diào)綜合治療，提高機(jī)體抵抗力強(qiáng)調(diào)個體化給藥第15頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一抗菌藥物的合理應(yīng)用適應(yīng)癥明確合適的抗菌藥物抗菌藥物的使用得當(dāng)：早期、適當(dāng)劑量、適當(dāng)療程、給藥方法正確等用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測療效及副作用等反應(yīng)根據(jù)療效、副作用及病情等作適當(dāng)調(diào)整綜合治療第16頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一1抗生素定義2醫(yī)用抗生素藥效評估的條件3抗生素的合理使用濫用原因優(yōu)化抗生素治療策略第17頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)抗生素的分類第18頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一一、根據(jù)抗生素的生物來源分類

微生物是產(chǎn)生抗生素的主要來源，其中以放線菌產(chǎn)生的為最多，真菌次之，細(xì)菌又次之。來源于高等植物和動物的不多。

(一)放線菌產(chǎn)生的抗生素(二)真菌產(chǎn)生的抗生素(三)細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素(四)植物及動物產(chǎn)生的抗生素第19頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一二、根據(jù)抗生素的作用對象分類(一)抗感染抗生素(二)抗腫瘤的抗生素(三)抗降血脂抗生素第20頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一絲裂霉素

由鏈霉菌提取，化學(xué)結(jié)構(gòu)具有苯醌、乙酰亞胺基及氨甲酰三個活性基團(tuán)，作用與烷化劑相似，與DNA鏈形成交聯(lián)，抑制DNA復(fù)制，對RNA也有抑制作用。屬細(xì)胞周期非特異性藥物。靜注后迅速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，肌肉、心、肺、腎中濃度較高。主要在肝代謝，由尿排出，24小時尿排出約35%。主要用于各種實體腫瘤如胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和癌性胸、腹水等。

第21頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一三根據(jù)抗生素作用性質(zhì)分類I類繁殖期殺菌藥，如青霉素，頭孢菌素類；II類靜止期殺菌藥，如鏈霉素，多黏菌素；III類速效抑菌藥如大環(huán)內(nèi)酯類，氯霉素，林可霉素；IV類慢效抑菌藥如磺胺類。

第22頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一四、根據(jù)應(yīng)用范圍分類醫(yī)用抗生素:農(nóng)用抗生素獸用抗生素工農(nóng)業(yè)產(chǎn)品防霉防腐用抗生素實驗試劑專用抗生素食品保藏用抗生素第23頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一乳酸鏈球菌素又稱尼生素（Nisin），是一種多肽抗生素。食品保藏用抗生素。食品功能與用途食品功能與用途瑞士型奶酪防止梭狀芽孢桿菌的生長酸(泡)菜提供有利于發(fā)酵的競爭物牛奶延長產(chǎn)品的貨架期啤酒抑制由乳酸菌引起的腐敗番茄汁滿足低熱加工的要求果汁酒控制由乳酸菌引起的腐敗罐裝食品控制由嗜熱腐敗菌引起的平蓋酸敗第24頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一五、根據(jù)抗生素的作用機(jī)制分類(一)抑制細(xì)胞壁合成的抗生素

如青霉素、瑞斯托菌素(Ristocetin)等；(二)影響細(xì)胞膜功能的抗生素

如多烯類抗生素-制霉菌素；(三)抑制核酸合成的抗生素

如影響DNA結(jié)構(gòu)相功能的博來霉素、絲裂霉素C及柔毛霉素等；(四)抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素

如四環(huán)素及氯霉素等；(五)作用于能量代謝系統(tǒng)。如抑制電子轉(zhuǎn)移的抗霉素(Antimycin)、抑制氧化磷酸化作用的短桿菌肽S(Gramicidin

S)和寡霉素(Oligomycin)等。第25頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一六、根據(jù)抗生素的獲得途徑分類

天然抗生素，四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類。半合成抗生素生物轉(zhuǎn)化和酶工程抗生素基因工程抗生素第26頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一七、根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類根據(jù)生物合成途徑．可將臨床上使用的一些抗生素分為下列幾個類群。(一)氨基酸、肽類衍生物1．簡單的氨基酸衍生物：如環(huán)絲氮酸、重氮絲氨酸；2．寡肽抗生素：如青霉素、頭抱菌素等；3．多肽類抗生素：如多粘菌素、桿菌肽等；個多肽大環(huán)內(nèi)酷抗生素：如放線菌素等；4．含嘌呤和嘧啶基團(tuán)的抗生素；如曲古霉素,嘌呤霉素等;(二)糖類衍生物1．糖苷類抗生素：如鏈霉素、新雷素、卡那霉索和巴龍霉素等；2．與大環(huán)內(nèi)酯連接的糖苷抗生素：如紅霉親、碳霉素等。．(三)以乙酸、丙酸為單位的衍生物1．乙酸衍生物：如四環(huán)類抗生索、灰黃霉素等；2．丙酸衍生物：如紅霉素等；3．多烯和多炔類抗生索；如制霉菌素、曲古霉索等。第27頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一現(xiàn)在根據(jù)習(xí)慣的分類方法，將抗生素分為下列四類。

(一)β

—內(nèi)酰胺類抗生素

(二)氨基糖苷類抗生素(三)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(四)四環(huán)類抗生素八、根據(jù)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類第28頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一一、根據(jù)抗生素的生物來源分類二、根據(jù)抗生素的作用對象分類三根據(jù)抗生素作用性質(zhì)分類四、根據(jù)應(yīng)用范圍分類五、根據(jù)抗生素的作用機(jī)制分類六、根據(jù)抗生素的獲得途徑分類

七、根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類八、根據(jù)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類第29頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)抗生素工業(yè)生產(chǎn)及工藝一、抗生素工業(yè)的性質(zhì)1、理論產(chǎn)量很難從物料衡算中計算出來2、抗生素的產(chǎn)量存在生物學(xué)變量3、后期提取精制工藝復(fù)雜第30頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一二、抗生素的生產(chǎn)工藝過程菌種孢子制備發(fā)酵種子制備發(fā)酵液的預(yù)處理提取和精制成品包裝產(chǎn)品檢驗使微生物大量分泌抗生素菌絲，金屬離子，蛋白質(zhì)等萃取法、離子交換法和沉淀法。樹脂脫色，結(jié)品和重結(jié)晶，共沸蒸餾，鹽析法，層析法

遵循藥典第31頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)抗生素質(zhì)量控制

一、性狀是抗生素表觀質(zhì)量的一個重要指征。但往往與藥品內(nèi)在質(zhì)量很有關(guān)系。二、鑒別試驗鑒別與性狀一起,用以確定藥物的真?zhèn)巍?1)功能團(tuán)反應(yīng)。(2)加酸堿或其它試劑的顯色反應(yīng)(3)與對照品同時進(jìn)行薄層層析(4)根據(jù)不同環(huán)境下溶解度的差異(5)利用紫外吸收光譜(6)紅外光譜圖(7)利用特異性酶的滅活反應(yīng)(8)利用(抗生素鹽類反應(yīng)一般選擇2~5個試驗,有時根據(jù)具體情況也可選用紫外吸收峰或紅外譜及有關(guān)酸根或金屬鹽一般反應(yīng)作為鑒別試驗。第32頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一三、一般項目的檢查1、酸堿度一方面要適合臨床使用的要求，一方面要使該抗生素處于最穩(wěn)定狀態(tài)。2、熔點（書中51,74,86）3、比旋度：檢查抗生素純度的一個重要指標(biāo)

4、溶液的澄清度與顏色：是產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)劣的綜合性指標(biāo)

5、干燥失水或水分：此項檢查對控制藥品質(zhì)量及其穩(wěn)定性有很大關(guān)系,第33頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一6、熾灼殘渣：系檢查無機(jī)雜質(zhì)含量7、重金屬:系指弱酸性(pH約為3)溶液中,能與硫化氫試液作用顯色的金屬雜質(zhì)。7、異常毒性抗生素的異常毒性是用指定的容積配成規(guī)定劑量的藥液經(jīng)口服、靜脈注射或者腹腔注射于實驗動物，通常在48h內(nèi)測定非藥物本身引起的異常毒性反應(yīng)，以死亡或者存活作為觀察終點。8、熱原將一定量的藥液靜脈注射入家兔體內(nèi)，依據(jù)體溫升高的程度來判斷該藥品種所含熱原是否符合規(guī)定。9、降壓物質(zhì)10、無菌試驗11、雜質(zhì)：非毒性雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)12、其他檢查第34頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一四、含量測定1、生物檢定法至今仍一直被視為測定抗生素效價的經(jīng)典方法并被各國藥典所采用。它利用抗生素對微生物體所引起的藥理作用進(jìn)行檢測。2、理化測定法第35頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一五、抗生素質(zhì)量的綜合分析抗生素的綜合分析是促進(jìn)抗生素質(zhì)量提高的一個重要手段。第36頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一第五節(jié)抗生素生物效價測定方法第37頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一按設(shè)計原理不同分為

管碟法一劑量法（標(biāo)準(zhǔn)曲線法：常用于原料生產(chǎn)的過程監(jiān)控、中間體或半成品檢驗二劑量法（2·2法）：抗生素質(zhì)量檢驗的常規(guī)方法三劑量法（3·3法）：主要用于標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定多采用二劑量法，對于有爭議結(jié)果，必須使用三劑量法測定的結(jié)果仲裁。中國藥典（2005年版）收載了二劑量法和三劑量法。第38頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一將抗生素標(biāo)準(zhǔn)品和供試品各稀釋成一定濃度比例（2:1或4:1）的兩種溶液，在同一平板上比較其抗藥活性。取含菌層的雙層平板培養(yǎng)基，每個平板表面放置4個小鋼管，管內(nèi)分別放入檢品高、低劑量和標(biāo)準(zhǔn)品高、低劑量溶液。先測量出四點的抑菌圈直徑，按公式計算出檢品的效價。二劑量法第39頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一管碟法測定抗生素效價原理和方法一原理

在一定的抗生素濃度范圍內(nèi)，對數(shù)劑量(濃度)與抑菌圈的表面積或直徑成正比，可以得出一條曲線。

抗生素濃度換算成對數(shù)，則抑菌圈直徑與抗生素濃度對數(shù)成直線關(guān)系第40頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一（一）管碟法測定管碟法：是利用抗生素在含敏感試驗菌的瓊脂培養(yǎng)基中的球面擴(kuò)散滲透作用，從而形成一定的抑菌圈。通過瓊脂培養(yǎng)基，可觀察并測量出抑菌圈的大小。第41頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一（二）管碟法的材料

1材料

2培養(yǎng)基

3菌種

4標(biāo)準(zhǔn)品第42頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一（三）實驗過程

取內(nèi)徑90mm、高16—17mm的平底雙碟；注入加熱融化的培養(yǎng)基20ml，使在碟底內(nèi)均勻攤布，放置水平臺上使凝固，作為底層。另取培養(yǎng)基適量加熱融化后，放冷至48－50℃（芽孢可至60℃），加入規(guī)定的試驗菌懸液適量（能得清晰的抑菌圈為度。）二劑量法標(biāo)準(zhǔn)品溶液的高濃度所致的抑菌圈直徑在18－24mm。

第43頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一（四）抑菌圈的形成在平板底部四邊，分別對角注明“SH”、“SL”和“TH”、“TL”標(biāo)記第44頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一當(dāng)抗生素分子擴(kuò)散到一定時間，在小鋼管周圍形成一個能有效的抑制試驗菌生長的范圍，也就是通常所說的抑菌圈。抗生素溶液的濃度不同，抑菌圈的大小亦不同(圖)第45頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一第46頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一計算檢品的效價求出W和VW=（SH+TH）-（SL+TL）V=（TH+TL）-（SH+SL）TH供試品高劑量的抑菌圈TL供試品低劑量的抑菌圈SH標(biāo)準(zhǔn)品高劑量的抑菌圈SL標(biāo)準(zhǔn)品低劑量的抑菌圈

第47頁，共54頁，2023年，2月20日，星期一計算出檢品的效價求出logθ=（V/W）×logKK=M/mM——標(biāo)準(zhǔn)品高單位總量m——標(biāo)準(zhǔn)品低單位總量θ供試品和標(biāo)準(zhǔn)品的效價比Pr=Ar×θPr供試品效價Ar標(biāo)準(zhǔn)品效價

第48頁，共