毒作用影響因素第1頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五第五章毒作用影響因素毒作用的決定性因素和影響因素毒作用是毒物與生物(人或動物)機體相互作用的結果。毒性是外源化學物內在的、本質的屬性。外源化學物或其代謝產物必須以具有生物學活性的形式到達靶器官、靶細胞，達到有效的劑量、濃度，持續足夠時間，并與靶分子相互作用，或改變其微環境，才能夠造成毒作用。因此，劑量是毒作用的決定性因素。2023/4/112第2頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五毒作用影響因素

(FactorsInfluencingToxicity)毒作用出現的性質和強度除了劑量這個決定性的因素外，還受四個方面因素的影響：化學物因素機體因素環境因素（毒物與機體所處的環境條件）化學物的聯合作用2023/4/113第3頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五毒作用影響因素

(FactorsInfluencingToxicity)了解影響毒作用因素的意義加深對外源化學物所致毒作用機制的認識在評價化學物毒性時，可設法加以控制以避免其干擾，使實驗結果更準確，重現性更好人類接觸化學物時，這些因素并不能控制，因此，以動物實驗結果外推人時，特別在制訂預防措施時，都應予以注意通過控制毒作用的影響因素，可減輕或消除化學毒物對機體的危害作用2023/4/114第4頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五毒作用影響因素

(FactorsInfluencingToxicity)化學物因素機體因素環境因素物種間遺傳學差異個體遺傳學差異機體的其它因素化學結構，理化性質不純物穩定性機體和毒物所處的環境機體和毒物作用條件化學物的聯合作用毒作用2023/4/115第5頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五毒作用影響因素

(FactorsInfluencingToxicity)第一節化學物因素第二節機體因素第三節暴露因素第四節環境因素第五節化學物的聯合作用2023/4/116第6頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五化學物因素化合物的化學結構化合物的理化性質化合物的化學活性化合物的生物活性2023/4/117第7頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五化學結構（一）化學結構與毒作用性質：化學結構與毒作用性質的關系很復雜，分析毒作用性質，應注意分子的整體性，基團特殊性以及它們的關系外源化學物的化學結構是決定毒作用的重要物質基礎，因為他決定了毒物的理化性質和化學活性，因而決定了毒物在體內可能參與和干擾的過程，因此決定毒作用的性質和大小2023/4/118第8頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五化學結構（二）化學結構與毒性的關系通過比較，預測新化學物同系物生物活性推測化學物的毒作用機理按照人類要求生產高效低毒的化學物結構-活性關系研究，現已成為毒理學的一個重要分支近年來，對化學結構與毒作用研究日益深入，特點是應用多參數綜合考慮各種理化參數，以回歸分析方法，找出化學物結構和生物效應之間的定量關系，稱為定量構效關系法(quantitativestructureactivityrelationship,QSAR)，即用數學模型來定量描述化學物結構與活性關系的方法2023/4/119第9頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五化學結構經過大量研究，目前已找到一些有限的化學結構與毒性大小之間的規律取代基的影響異構體和立體構型同系物的碳原子數和結構的影響分子飽和度與營養物和內源性物質的相似性2023/4/1110第10頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五取代基的影響HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血機能麻醉作用１.苯及苯的衍生物2023/4/1111第11頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五取代基的影響１.苯及苯的衍生物HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血機能具有形成高鐵血紅蛋白作用

2023/4/1112第12頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五取代基的影響2．鹵代烷烴類鹵素數：烷烴類的氫若為鹵族元素取代時其毒性增強，對肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如氯甲烷的肝毒性大小依次是

CCl4﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl原因是鹵素取代后，可使分子極性增加，容易與酶系統結合而使其毒性增加2023/4/1113第13頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五異構體和立體構型基團的位置：如帶兩個基團苯環的毒性，大多數情況下是：對位﹥鄰位﹥間位，如對-氨基酚﹥鄰-氨基酚﹥間-氨基酚對稱﹥非對稱手征性（chirality)：化學物同素異構體存在手征性，即對映體(enantiomer)構型的右旋(R)和左旋(S)，對于生物轉化和生物轉運都有一定影響，從而影響毒性，如S（一）反應停的致畸性比R（+）反應停強烈2023/4/1114第14頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五同系物的碳原子數和結構的影響同系物的碳原子數：烷、醇、酮等碳氫化合物按同系物相比，碳原子數愈多，則毒性愈大（甲醇與甲醛除外）如隨著碳原子數增多，麻醉作用增強。但達到9個碳原子之后，卻又隨著碳原子數增多，麻醉作用反而減弱2023/4/1115第15頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五分子飽和度毒性：碳原子數相同時成環化合物毒性大于不成環化合物；不飽和鍵增加，毒性增加乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能與不飽和鍵易代謝為環氧化物有關2023/4/1116第16頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五與營養物和內源性物質的相似性外源化學物結構與主動轉運載體的底物如營養物和內源性物質類似，即可通過這些特異的載體系統吸收例如，尿嘧啶類似物抗癌藥物氟尿嘧啶被嘧啶轉運系統攜帶；鉛在腸管經鈣轉運系統主動吸收。2023/4/1117第17頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五理化性質外源化學物的理化性質脂水分配系數（溶解度）大小（分子量、分散度）比重揮發性和穩定性氣態物質的血/氣分配系數電離度和荷電性不純物或雜質2023/4/1118第18頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五脂/水分配系數脂/水分配系數(lipid/waterpartitioncoefficient)：是指達到動態平衡時化學物在脂(正辛醇)相和水相的溶解分配率，即化學物在脂相與水相達到平衡時的常數

脂/水分配系數大，表明易溶于脂，是親脂性的。脂/水分配系數小，表明易溶于水，是親水性的。生物轉運貯存庫靶器官（毒作用部位和速率）如：神經2023/4/1119第19頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五大小分子量大小較小分子量（<200）的親水性分子如乙醇或尿素能經膜孔（直徑為0.4nm）以濾過方式越過膜。然而離子化化合物、甚至小離子，例如鈉，則不能通過膜孔，因在水性環境中鈉離子事實上成為水合物而大于正常膜孔。2023/4/1120第20頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五大小顆粒大小——分散度分散度：是指物質被分散的程度。化學物微粒的大小與分散度成反比。粒子越小分散度越大，其比表面積越大，表面活性越大。2023/4/1121第21頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五大小分散度的意義影響進入呼吸道的深度：分散度與顆粒在呼吸道的阻留有關。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻留5μm以下的顆粒可到達呼吸道深部小于0.5μm的顆粒易經呼吸道再排出小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁影響溶解度：一般來說顆粒越大，越難溶解影響化學物活性：顆粒越小即分散度越大，表面積越大，生物活性也越強，如金屬煙、金屬粉塵2023/4/1122第22頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五比重比重在處理氣態和蒸汽態外源化學物中毒事件中有重要意義。在密閉的、長期空氣不流通的空間，如沼氣池、豎井、地窖、地溝和廢礦井中，有毒氣體可能因比重不同而分層，不乏貿然下去導致中毒事故的報道。化學性火災的有毒煙霧。2023/4/1123第23頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五揮發性在常溫下揮發性大的液態化學物易形成較大的蒸汽壓，易于經呼吸道吸入。揮發性與接觸吸收途徑密切相關，若揮發性大則：經呼吸道，可增加暴露劑量經消化道，可減少暴露劑量經皮膚，可減少暴露劑量有些有機溶劑的LD50值相似，即絕對毒性相當，但由于其各自的揮發度不同，所以實際毒性相差較大如苯與苯乙烯的LC50值均為45mg/L，即其絕對毒性相同但苯容易揮發，而苯乙烯的揮發度僅及苯的1/11，所以苯乙烯在空氣中較難形成高濃度，實際上比苯的危害性則低得多2023/4/1124第24頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五穩定性毒物在使用情況下不穩定可能影響毒性。如有機磷酸酯殺蟲劑庫馬福司在儲存中形成的分解產物對牛的毒性增加。所以在進行毒理學實驗研究之前，應獲得使用情況下的穩定性資料。2023/4/1125第25頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五氣態物質的血/氣分配系數血／氣分配系數(blood-gaspartitioncoefficient）：是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的分壓達到飽和時，氣體在血液中的濃度與在肺泡中的濃度之比值。血/氣分配系數越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。2023/4/1126第26頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五電離度與荷電性電離度：是指化學物呈現1/2為電離型、1/2為非電離型時的pH值，即為該外源化學物的pKa值電離度主要影響生物轉運：化學物主要以簡單擴散的方式跨生物膜轉運，只有非離子化形式可以簡單擴散通過脂質雙分子層。Pka值不同的化學物在pH不同的局部環境中電離度不同，影響其跨膜轉運。如在酸性條件下弱酸主要是非離子化的而弱堿主要是離子化的。空氣中的化學物微粒的荷電性影響其在空氣中的沉降和呼吸道的阻溜率。2023/4/1127第27頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五不純物評價化學物的毒性應盡可能采用其純品。但實際工作中，常常需要評價工業品和商品的毒性。工業品往往混有溶劑，未參加反應的原料、雜質、合成副產品等。商品中往往還含有賦形劑或添加劑。這些不純物可能影響受檢化學物的毒性，甚至比受檢化合物的毒性高，可影響對受檢化合物毒性的正確評價。2023/4/1128第28頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五第二節機體因素

(individualfactors)機體內環境的許多因素都可能影響化學物的毒作用，主要包括物種間遺傳學差異解剖、生理的差異代謝的差異（代謝途徑不同：量的差異；代謝酶不同：質的差異）個體遺傳學差異代謝酶的多態性修復能力的個體差異受體的個體差異機體其他因素2023/4/1129第29頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五物種間遺傳學的差異不同物種(species)、品系(strain)的動物由于其遺傳因素決定了對外源化學物代謝轉化方式和轉化速率存在差異轉化方式不同可能因某些物種動物體內代謝反應類型存在缺陷，從而產生不同的代謝產物，表現出不同的毒作用。2023/4/1130第30頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五物種間遺傳學的差異解剖、生理差異不同物種、種屬、品系的動物的解剖，生理，遺傳學和代謝過程均有差異。例如肝臟分葉，體細胞染色體的數目，動情周期，脈率等解剖和生理差異此外，以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為1，則小鼠為20——所以化學物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學物對人體的作用時間比小鼠長。這可以部分解釋人比小鼠對毒物更敏感。在不同的生物甚至不同的組織器官中生物膜是不同的2023/4/1131第31頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五物種間遺傳學的差異代謝的差異代謝轉化的差異，包括量的差異和質的差異，是影響化學物毒性的主要因素。量的差異意味著占優勢的代謝途徑不同，可導致毒性反應的不同。如小鼠每g肝臟的細胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。苯胺在豬、狗體內轉化為毒性較強的鄰氨基苯酚，而在兔體內則生成毒性較低的對氨基苯酚；β-萘胺在人體內經N-羥化可誘發膀胱癌，而豚鼠肝臟內不能將其N-羥化，因而不誘發腫瘤。乙二醇氧化代謝生成草酸和CO2的代謝速率在不同的動物中不同，貓>大鼠>兔，其毒性反應也依此遞減。代謝酶還存在質的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結合的同工酶，因而貓對苯酚的毒性反應比其他能通過葡糖醛酸結合解毒的動物敏感。2023/4/1132第32頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五個體遺傳學差異代謝酶的多態性代謝酶的多態性是指，一個基因座位的最常見的等位基因頻率不超過0.99，這個基因即具有多態性。它表明在群體中>1%的部份存在各自不同的等位基因形式，它們的基因產物或多或少有顯著不同的特性。個體間化學物代謝差異的主要原因是參與的酶的多態性。2023/4/1133第33頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五個體遺傳學差異Ⅰ相酶1．氧化代謝酶(細胞色素P-450)2．酯酶3.環氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)Ⅱ相酶1．谷胱苷肽轉移酶(GST)2．其它Ⅱ相酶：硫轉移酶(ST)、甲基轉移酶(MT)、乙酰基轉移酶(NAT)2023/4/1134第34頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五個體遺傳學差異修復能力的個體差異機體所有的組織、細胞和大分子對化學毒物所致損害都有其相應的修復機制。這些修復過程有各種酶參與，修復酶也可能有多態性，造成修復功能的個體差異。2023/4/1135第35頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五個體遺傳學差異受體與毒作用的敏感性生物膜上的受體蛋白，可以敏感地、高度特異性地識別并與不同的化學物結合，傳導信息，引起正常或異常的機體變化，影響內源、化學物的生物活性，它本身也可成為毒作用的靶分子。受體在細胞表面上的分布及其數量在不同個體、不同器官組織、細胞中是不同的。在不同的生理和病理狀態下也可有差異，受體可以出現變異型，其生物活性會產生變化，因而影響對于相應的化學物的反應。環境內分泌干擾物可以特異地作用于相關受體分布的組織和器官，如甲狀腺、男女生殖系統，造成內分泌紊亂，是目前毒理學研究的熱點之一。2023/4/1136第36頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五機體其他因素健康狀況當一種疾病對于機體所產生的損害和某種化學物作用的部位或方式相同時，接觸這種化學物往往會加劇或加速毒作用的出現。如肝、腎受損。一些遺傳缺陷或遺傳病與毒作用敏感性有關系。免疫狀態過低或過高都可能帶來不良的后果。過敏性反應可出現于接觸多種藥物和金屬化學物時，主要見于少數敏感者。最好能在接觸這類致敏物前發現這類敏感者，以便及時采取適當的措施。不利的環境條件或在動物中引起應激的刺激可影響藥物代謝和分布。如感冒應激，過度的噪音引起的應激，可增加芳香族的羥基化作用。2023/4/1137第37頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五機體其他因素年齡年齡功能與效應毒作用機體防御能力酶活性幼年成年老年2023/4/1138第38頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五機體其他因素性別品系相同的動物對某些外源化學物在毒性反應上表現出性別差異。一般情況下成年雌性動物比雄性動物對化學物毒性敏感，但也有例外。如馬拉硫磷和甲基對硫磷對雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠性別差異可能主要與性激素和代謝轉化功能不同有關2023/4/1139第39頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五機體其他因素營養營養成分失調不僅影響健康，而且也將影響機體對外源化學物的生物代謝和毒性效應，如：蛋白質缺乏。限量飲食(dietaryrestriction，DR)：是指給予動物應有飼料量的60％，但補充足夠量的維生素和礦物質。DR具有延長壽命和抑癌作用2023/4/1140第40頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五第三節暴露因素接觸途徑接觸期限接觸速率接觸頻率接觸媒介2023/4/1141第41頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五接觸途徑外源化學物的接觸途徑不同其吸收速度、吸收率可以不同。靜脈注射直接完全進入血流，通常引起最大和最迅速的效應。經口給藥時，外源化學物在胃腸道吸收后經門靜脈系統到達肝臟被代謝（稱為首過效應，firstpasseffect）。在肝中的代謝結果（活化或解毒）將影響其與經由全身性循環給予所預期的毒性的比較毒性（增加或減少毒效應）。不同接觸途徑的吸收速度和毒性大小的一般順序是靜脈注射≈吸入>腹膜內注射≥肌肉注射>皮下注射>皮內注射>口服>經皮膚給藥。2023/4/1142第42頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五接觸期限毒理學家通常將接觸外源化學物的持續時間分為急性，亞急性，亞慢性和慢性染毒。急性染毒通常指一次給藥，對一些微毒或實際無毒的化學物可在24h內重復染毒。后三類均為重復染毒。許多外源化學物，急性大劑量染毒與較長時間低劑量染毒的毒性表現不同。如，苯一般急性大劑量染毒可引起速發毒性也能引起遲發毒性，可能產生也可能不產生與重復染毒類似的毒性。重復染毒在每次給藥之后除了低水平的或慢性的效應之外也可能引起一些急性效應。2023/4/1143第43頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五接觸頻率接觸頻率與外源化學物進入機體的劑量和其消除有密切關系間隔（進入速率與時間）半減期（消除速率與時間）蓄積（物質蓄積和功能蓄積）2023/4/1144第44頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五接觸媒介溶劑或助劑毒性效應可被化學物在溶劑或助劑中的濃度（化學物的稀釋度），溶劑或助劑的總體積，溶劑或助劑和生物體和/或化學物之間的相互作用影響。處理受試物時，要求所選溶劑或助劑無毒、無特殊刺激性和氣味；與受試物不發生反應；不影響受試物的毒性；受試物在溶劑或助劑中穩定。2023/4/1145第45頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五第四節環境因素氣象條件季節和晝夜節律動物籠養方式2023/4/1146第46頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五氣象條件主要有氣溫、氣濕、氣壓和光照等（一）溫度在正常生理情況下，高氣溫使機體皮膚毛細血管擴張、血循環加快、呼吸加速，從而使經皮膚或經呼吸道吸收的化學物，吸收速度加快。高溫時多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質增多，胃液分泌減少、胃酸降低，影響化學物經胃腸吸收。同時排汗增多，尿量減少，易于造成經腎臟隨尿排出的化學物或其代謝產物在體內存留時間延長。2023/4/1147第47頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五氣象條件（二）氣濕：高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環境，可使經皮膚接觸吸收的化學物吸收速度加快。因為高氣濕環境汗液蒸發困難，皮膚角質層的水合作用加強，脂水分配系數較低的化學物也易吸收。此外化學物也易于粘著皮膚表面，延長接觸時間。2023/4/1148第48頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五氣象條件（三）氣壓高氣壓與低氣壓環境條件不同，可以引起外源化學物的毒性改變。例如在低氣壓(如高原)條件，士的寧的毒性降低，但氨基丙苯毒性增強。2023/4/1149第49頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五季節或晝夜節律生物體的許多功能活動常有周期性的波動，這種波動且受某種調節因素所控制。一般動物（包括人）24小時內或更長周期（季節）的生理狀況不完全相同，存在生物節律。外源化學物的毒性可因每日給藥的時間或給藥的季節不同而有差異。在衛生毒理實際工作中，尤其是進行慢性和亞慢性染毒時，每日的染毒時間應固定一致，以防止出現時間毒性的影響。2023/4/1150第50頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五季節或晝夜節律表不同種屬的晝夜、季節節律種屬試劑給藥時間毒作用表現小鼠苯巴比妥2:00Am睡眠時間最短2:00Pm睡眠時間最長人水楊酸8:00Am排出速度慢，體內停留時間長8:00Pm排出速度快，體內停留時間短大鼠苯巴比妥鈉春季睡眠時間最長秋季睡眠時間最短2023/4/1151第51頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五動物籠養形式動物籠的形式、每籠裝的動物數、墊料和其它因素也能影響某些化學物質的毒性。如：大鼠單獨飼養，易出現煩躁不安，易激惹等現象。一些激素水平會改變。2023/4/1152第52頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五第五節化學物的聯合作用外源化學物在機體內往往呈現十分復雜的聯合作用。聯合作用(combinedeffect)：是指同時或先后接觸兩種或兩種以上的外源化學物對機體產生的毒作用。各個外源化學物或彼此影響代謝動力學過程，或引起毒性效應變化，最終可以影響各自的毒性或綜合毒性。2023/4/1153第53頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五聯合作用聯合作用可分為：非交互作用相加作用獨立作用交互作用協同作用加強作用拮抗作用2023/4/1154第54頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五聯合作用—非交互作用1.相加作用（additiveeffect)：是指各種化學物以相同的方式，相同的機制，作用與相同的靶，則其對機體產生的總效應等于各個化學物單獨效應的總和。如大部分刺激性氣體的刺激作用一般呈相加作用。具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用。相加作用中每個毒物都按照它們的相對毒性和劑量比例對總毒性做貢獻，原則上不存在閾值。2023/4/1155第55頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五相加作用化學物A效應B化學物B效應A靶器官2023/4/1156第56頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五聯合作用—非交互作用2.獨立作用（independenteffect)：是指兩種或兩種以上的化學物作用于機體，由于其各自作用的受體、部位、靶細胞或靶器官等不同，所引發的生物效應也不相互干擾，從而其作用表現為化學物的各自的毒性效應。2023/4/1157第57頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五獨立作用化學物A效應B化學物B效應A靶B靶A2023/4/1158第58頁，共66頁，2023年，2月20