自身免疫性肝病

診斷與治療新進展蚌埠醫學院一附院感染病科趙守松自身免疫性肝炎原發性膽汁性肝硬化原發性硬化性膽管炎現在是1頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎肝小葉（中度或重度門靜脈周圍或間隔區淋巴細胞碎屑樣壞死）原發性膽汁性肝硬化肝內最小膽管原發性硬化性膽管炎大膽管(肝內和/或肝外)自身免疫性肝病現在是2頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎病情嚴重,需免疫抑制治療原發性膽汁性肝硬化病程進展緩慢,對UDCA反應良好原發性硬化性膽管炎病程多變,治療反應差自身免疫性肝病現在是3頁\一共有67頁\編輯于星期二RoyalFreeHospitalTrial:APKirk,SJain,SPocock,HCThomas,andSSherlock:Gut1980;21:78-83自身免疫性肝炎:

治療對提高生存率至關重要!現在是4頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎:個體化治療的平均預期壽命Kanzleretal.;Z.Gastroenterol.2001,39:339-348現在是5頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎在年輕女性中罕見現在是6頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎在年輕女性中罕見?現在是7頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎首發年齡分布年齡(歲)患者（人數）現在是8頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎首發年齡分布年齡(歲)患者（人數）25%男性現在是9頁\一共有67頁\編輯于星期二發生在所有國家和種族不同的HLA相關

(歐洲B8,DR3orDR4)患病率>1:1000075%女性所有年齡組(中位發病年齡45歲)自身免疫性肝炎:

流行病學現在是10頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎

何時需要考慮診斷？任何轉氨酶升高的患者暴發性肝衰竭急性肝炎復發性肝炎慢性肝炎無癥狀患者現在是11頁\一共有67頁\編輯于星期二國際自身免疫性肝炎小組修訂的診斷積分系統

AlvarezFetal;J.Hepatol.1999;31:929-938供科學研究使用臨床驗證數據有限過于復雜偏倚(如女性)假陽性和假陰性現在是12頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎診斷:

新標準血清總IgG升高自身抗體慢性肝炎組織學表現排除病毒性肝炎

HennnesEMetal.,Hepatology2008;48;169-76現在是13頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎診斷:

新標準血清總IgG升高IgG>16g/l 1分IgG>18.5g/l 2分自身抗體ANA,SMAorLKM>1:40 1分>1:80,orSLA/LPpositive 2分慢性肝炎組織學表現符合AIH 1分典型AIH表現 2分排除病毒性肝炎

2分

現在是14頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎診斷:

新標準血清總IgG升高IgG>16g/l 1分IgG>18.5g/l 2分自身抗體ANA,SMAorLKM>1:40 1分>1:80,orSLA/LPpositive 2分慢性肝炎組織學表現符合AIH 1分典型AIH表現 2分排除病毒性肝炎

2分>5=AIH可能;>6=確診AIH

現在是15頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎診斷新標準876543210AIH PBC NASH HBV HCVHennesEMetal.,Hepatology2008;48;169-76現在是16頁\一共有67頁\編輯于星期二AIH自身抗體ANA:

抗核抗體

50-60%SMA:

平滑肌抗體

50-60%LKM:

肝腎微粒體抗體

<5%SLA/LP:

可溶性肝抗原/肝-胰腺

20-30%其他(ANCA,LC1,SS-A,gp210,Sp100...)現在是17頁\一共有67頁\編輯于星期二免疫熒光:ANA現在是18頁\一共有67頁\編輯于星期二免疫熒光:LKM現在是19頁\一共有67頁\編輯于星期二F-肌動蛋白ELISA的可能診斷價值Frenzeletal.AmJGastroenterol2006敏感性特異性PPV陽性預測值NPV陰性預測值SMA(≥1:40)34%92%63%78%f-Actin(≥30U)63%88%69%86%f-Actin(≥60U)43%98%88%83%現在是20頁\一共有67頁\編輯于星期二疾病-特異性自身抗體抗dsDNA抗體

20-30% (SLE也可見)F-Actin

可為假陽性SLA/LP 20-30%現在是21頁\一共有67頁\編輯于星期二慢性肝炎的自身抗體Lohseetal.;Z.Gastroenterol.1995;33:1004現在是22頁\一共有67頁\編輯于星期二SLA/LP:在2500例患者中的特異性研究

(1500例肝臟疾病患者)38/2500陽性樣本(ELISA+Westernblot)32例來自自身免疫性肝炎患者5例來自PBC繼發自身免疫性肝炎患者(重疊綜合癥)1例來自合并HCV感染的自身免疫性肝炎患者12個樣本ELISA陽性而WB陰性無假陽性ELISA+WB確認后，對AIH和重疊綜合癥的診斷特異性（接近）100%現在是23頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎現在是24頁\一共有67頁\編輯于星期二現在是25頁\一共有67頁\編輯于星期二TGFb

出現于活動期AIH患者的肝內Bayeretal.J.Hepatol.1998;28:803現在是26頁\一共有67頁\編輯于星期二AIH的治療:標準療法AIH通常對免疫抑制治療反應良好可選用激素誘導緩解可選用硫唑嘌呤維持緩解現在是27頁\一共有67頁\編輯于星期二誘導緩解

(我們的標準)

1mg/kg潑尼松龍/天每周逐漸減少10mg到25-10mg/天后緩慢減量維持量10mg/d直到完全緩解硫唑嘌呤1–1.5mg/kg現在是28頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎治療:

誘導療法

美國

方法第一周：30mg潑尼松龍/天第二周：20mg潑尼松龍/天第三、四周：15mg潑尼松龍/天10mg潑尼松龍/天直到緩解聯合硫唑嘌呤50mg/天現在是29頁\一共有67頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎治療:

誘導療法

美國

方法2第一周：60mg潑尼松龍/天第二周：40mg潑尼松龍/天第三、四周：30mg潑尼松龍/天20mg潑尼松龍/天直到緩解現在是30頁\一共有67頁\編輯于星期二免疫抑制治療反應

(6月后;n=103)Kanzleretal.;Z.Gastroenterol.2001,39:339-348現在是31頁\一共有67頁\編輯于星期二誘導緩解

布地奈德?

歐洲大型多中心試驗固定劑量(3x3mg)布地奈德vs劑量逐漸減少潑尼松龍治療終點：緩解和無激素副作用現在是32頁\一共有67頁\編輯于星期二%最后一次觀察的療效(生化緩解的患者數)LOCF–末次觀測值結轉法

p=0.00128*p=0.00078**shiftedasymptoticχ2-testforcomparingtworates(onesided)60.038.860.535.4MannsMPetal.,AASLD2008,PresidentialPlenary,Hepatol2008;48(4,Suppl.:376A-377A)現在是33頁\一共有67頁\編輯于星期二免疫球蛋白G變化(ITT;n=173)47.146.1(Means±SD)MannsMPetal.,AASLD2008,PresidentialPlenary,Hepatol2008;48(4,Suppl.:376A-377A)現在是34頁\一共有67頁\編輯于星期二誘導緩解

布地奈德?

布地奈德在AIH中有效激素副作用較少誘導緩解稍慢長期療效未知禁忌癥：肝硬化!現在是35頁\一共有67頁\編輯于星期二無應答或應答不完全檢查診斷檢查依從性100mg潑尼松龍/天i.v.轉診至?？浦行默F在是36頁\一共有67頁\編輯于星期二維持緩解硫唑嘌呤1–1.5mg/kg+/-5mg(-10mg)/天

潑尼松龍目標:轉氨酶和IgG正常(組織學肝炎活動指數=0-3)至少維持3-4年現在是37頁\一共有67頁\編輯于星期二維持緩解:

King′sCollege國王學院方法:

2mg/kg硫唑嘌呤Johnsonetal.;N.Engl.J.Med.1995;333:958現在是38頁\一共有67頁\編輯于星期二維持緩解過程中復發

(平均隨訪期=95月)(n=103)因此，需常規檢測AST、ALT和IgG(3個月)為預防復發，應早期治療transientincreaseofsteroids現在是39頁\一共有67頁\編輯于星期二維持療法:

硫唑嘌呤不耐受可試用麥考酚酸酯MMF(2/3患者有效)考慮單用激素治療(如果骨密度良好，潑尼松龍劑量5-10mg/d)其他免疫抑制劑?HennesEMetal.Am.J.Gastro2008現在是40頁\一共有67頁\編輯于星期二患病率>>1:10000女性:男性 9:1年齡 40-60歲癥狀隱匿疲乏大約占肝炎的20%(自身免疫性肝病第二位)(重疊綜合征PBC/AIH)原發性膽汁性肝硬化(PBC)現在是41頁\一共有67頁\編輯于星期二肝細胞膽管慢性、非化膿性膽管炎原發性膽汁性肝硬化(PBC)現在是42頁\一共有67頁\編輯于星期二原發性膽汁性肝硬化:

診斷臨床表現:無癥狀或疲乏;10%出現干燥綜合征

疾病進展:皮膚瘙癢,黃疸實驗室表現:堿性磷酸酶升高,γ球蛋白,IgM抗線粒體抗體(AMA)AMA-M2

(丙酮酸脫氫酶復合體E2亞單位)ANA亞型

核點型(sp100)or核周型(gp210)組織學:

非化膿性膽管炎現在是43頁\一共有67頁\編輯于星期二?核點型“HEp-2-細胞?核周型“肝組織ANA:AMA:HEp-2-細胞大鼠腎臟靶抗原sp100靶抗原gp210肝組織原發性膽汁性肝硬化:

診斷現在是44頁\一共有67頁\編輯于星期二熊去氧膽酸(UDCA)12-15mg/kg/d早期階段療效較好延緩病情進展免疫抑制治療：病情較重者和UDCA無效者治療方案與AIH相似(劑量較低)預防骨質疏松(特別是伴有黃疸者)原發性膽汁性肝硬化:

治療現在是45頁\一共有67頁\編輯于星期二皮膚瘙癢潤膚乳1-2次/天利福平干燥綜合征保持室內空氣濕潤滴眼液疲乏保持作息規律原發性膽汁性肝硬化:

治療2現在是46頁\一共有67頁\編輯于星期二Corpechotetal.,Gastroenterology2005;128:3000.980.960.910.860.790.770.910.850.9310080604005101520健康對照生存率

(年齡、性別和觀察時間匹配)UDCA治療患者生存率(未進行肝移植)未使用UDCA患者預期生存率(Mayo-Score)時間[年]UDCA對早期PBC生存率的改善(1-2期)

存活率[%]n=162現在是47頁\一共有67頁\編輯于星期二0.780.910.830.770.480.680.760.570.8210080604005101520健康對照生存率

(年齡、性別和觀察時間匹配)UDCA治療患者生存率

未使用UDCA患者預期生存率(Mayo-Score)時間[年]生存率[%]n=115Corpechotetal.,Gastroenterology2005;128:300UDCA對進展期PBC生存率的改善(3-4期)

現在是48頁\一共有67頁\編輯于星期二PBC的治療UDCA“良好的生化學應答”標準“巴塞羅那”標準:治療1年時AKP較治療前水平下降超過40%或恢復正?！鞍屠琛睒藴?治療1年后血清膽紅素水平≤1mg/dl(17μmol/L)，AKP≤3倍ULN且AST≤2倍ULN現在是49頁\一共有67頁\編輯于星期二Survivalwithouttransplantation,accordingtothe1-yearbiochemicalresponsetoUDCA.Barcelonacriteria.

respondersnonrespondersHepatology

48(2008),pp.871–877現在是50頁\一共有67頁\編輯于星期二重疊綜合征:

PBC-AIH

存在基因易感性PBCAIHOVERLAPHLA-B8,DR3orDR4現在是51頁\一共有67頁\編輯于星期二重疊綜合征AIH/PBC相關患病率(占所有PBC患者的10-20%)從單純PBC逐漸進展而來治療方案的制定依據其炎癥（AIH）成分:強的松龍+硫唑嘌呤+UDCA現在是52頁\一共有67頁\編輯于星期二原發性硬化性膽管炎患病率1:10.000-20.000存在地區差異女性:男性 1:2年齡30-50歲>50%合并有炎癥性腸病兒童患者多具有AIH的特點自身免疫性硬化性膽管炎現在是53頁\一共有67頁\編輯于星期二原發性硬化性膽管炎:

診斷膽管損害(MRCP/ERCP):肝內和/或肝外膽管狹窄排除其他原因引起的繼發性硬化性膽管炎手術后感染組織學:硬化性膽管炎早期組織學表現假陰性(病灶性!)現在是54頁\一共有67頁\編輯于星期二PSC–診斷組織學ERCMRC現在是55頁\一共有67頁\編輯于星期二CanJGastroenterol2008;22(8):689-698.現在是56頁\一共有67頁\編輯于星期二

PSCERCPMultifocalstrictureswithinterveningsacculardilation(“beads-on-a-string”appearance)ofbothintrahepaticandextrahepaticbileducts現在是57頁\一共有67頁\編輯于星期二PSC:治療指南PSC治療使用高劑量的UDCA(B).(DGVS德國消化學會)臨床資料有限無法推薦UDCA常用劑量.(EASL歐洲肝臟研究學會)對于成人PSC患者，不推薦使用UDCA治療(1A).(AASLD美國肝病研究學會)ZGastroenterol2008;46:1094;JHepatol2009;51:237;Hepatology2010;51:660現在是58頁\一共有67頁\編輯于星期二原發性硬化性膽管炎:

治療UDCA(熊去氧膽酸)12-15mg/kg/d實驗室指標改善對預后的改善尚不明確;早期應用效果好??減少癌變風險(??)免疫抑制治療

強的松龍+硫唑嘌呤??擴張主要的狹窄現在是59頁\一共有67頁\編輯于星期二UDCA改善PSC肝功能105例患者進行雙盲安慰劑對照試驗，應用UDCA13-15mg/kg×2年。結果：血清肝功能改善，但癥狀和肝臟組織學分期未見改善NEnglJMed1997;336:691-5現在是60頁\一共有67頁\編輯于星期二PSC推薦治療意見資料顯示UDCA（15-20mg/kg/d）可以改善血清肝功能和預后生化指標（I/B1），但是對生存率受益并未證明(Ⅱ)。